2型糖尿病發(fā)病機(jī)制與治療的新進(jìn)展 (2)

1、精選ppt2型糖尿病發(fā)病機(jī)制與治療的型糖尿病發(fā)病機(jī)制與治療的新進(jìn)展新進(jìn)展精選ppt病理生理學(xué)機(jī)制演變病理生理學(xué)機(jī)制演變從從“三重奏三重奏”到到“惡兆八重奏惡兆八重奏”精選pptT2DMT2DM的病理生理機(jī)制最初為的病理生理機(jī)制最初為 肝糖生成增加肝糖生成增加 肌肉葡萄糖攝取減少引發(fā)的胰島素抵抗肌肉葡萄糖攝取減少引發(fā)的胰島素抵抗 胰島胰島細(xì)胞功能受損細(xì)胞功能受損DeFronzo教授認(rèn)為除了這三個(gè)方面外,還有更多的組織器官參與了糖尿病的病理生理過程三重奏三重奏精選ppt不協(xié)調(diào)的四重奏脂代謝紊亂 脂肪組織也存在胰島素抵抗，使脂肪細(xì)胞的脂解作用增強(qiáng)，游離脂肪酸（游離脂肪酸（ FFA）釋放入血釋放入血增

2、多，成為T2DM的第4種病理生理機(jī)制FFA增加在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中居于核心地位,它能夠引起 細(xì)胞胰島素分泌缺陷細(xì)胞胰島素分泌缺陷 增加肝糖輸出增加肝糖輸出 減少肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取減少肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取精選ppt精粹的五重奏腸促胰素（GLP-1）作用減弱腸促胰島素效應(yīng)減弱腸促胰島素效應(yīng)減弱 IGT及T2DM患者餐后 GLP-1分泌減少 糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)水平升高使得新藥GLP-1類似物應(yīng)運(yùn)而生精選ppt尖銳參差的六重奏尖銳參差的六重奏 割裂的七重奏割裂的七重奏胰島胰島細(xì)胞分泌胰高血糖素增多細(xì)胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基礎(chǔ)胰高血糖素水平增高,會(huì)導(dǎo)致基礎(chǔ)肝糖輸出增加

3、腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收增加腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收增加 腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收與鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)有關(guān),而2型糖尿病患者的SGLT2增加,葡萄糖重吸收增加精選ppt中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙下丘腦對(duì)血糖的調(diào)控紊亂下丘腦對(duì)血糖的調(diào)控紊亂 下丘腦調(diào)節(jié)能量攝入和飲食行為 與身材較瘦的人比較,肥胖者攝入葡萄糖后下丘腦室旁核和腹正中核的抑制顯著減弱,并且達(dá)到最大抑制的時(shí)間明顯延遲 精選pptT2DM治療現(xiàn)狀血糖控制不理想T2DM以胰島素抵抗及細(xì)胞功能缺陷為特征,其自然病程為糖耐量正常、糖耐量受損(IGT)和(或)空腹血糖受損(IFG)、糖尿病,最終導(dǎo)致多種并發(fā)癥。細(xì)胞功能在病程中逐漸衰退,但

4、初始衰退遠(yuǎn)早于預(yù)期。研究發(fā)現(xiàn),處于處于IGTIGT階段的患階段的患者者,細(xì)胞功能喪失已高達(dá)細(xì)胞功能喪失已高達(dá)80%80%。精選pptT2DM治療現(xiàn)狀血糖控制不理想蓋德(Gaede)等發(fā)現(xiàn),僅有15%15%的患者達(dá)到糖化血紅蛋白(HbA1c)6.5%的控制目標(biāo)UKPDSUKPDS研究研究隨訪6年后發(fā)現(xiàn),現(xiàn)有治療(包括胰島素、格列本脲、二甲雙胍等單藥治療)未能改變T2DM自然病程2006年發(fā)表的ADOPTADOPT研究顯示, 羅格列酮羅格列酮、二甲雙胍二甲雙胍和格列本脲格列本脲單藥治療5年累計(jì)失敗率分別為15%15%、21%21%和34%34%現(xiàn)行T2DM治療策略對(duì)血糖控制的總體效果不理想精選pp

5、t T2DM的自然病程及現(xiàn)行治療方案的自然病程及現(xiàn)行治療方案 精選pptT2DM血糖控制不理想的原因現(xiàn)行方案保守, 遵循“階梯式”原則, 血糖長(zhǎng)期控制不佳,當(dāng)患者不得不使用胰島素治療時(shí), 細(xì)胞功能已嚴(yán)重衰退未實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療處方降糖藥保守，缺乏可阻斷細(xì)胞功能衰竭的新藥胰島素作為治療的最終手段,忽視早期胰島素治療可使患者盡快達(dá)到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢復(fù)早時(shí)相胰島素分泌,保護(hù)胰島細(xì)胞功能,并延緩并發(fā)癥發(fā)生 精選pptT2DM的治療應(yīng)當(dāng)遵循的原則基于T2DM生理病理“八重奏”, DeFronzo教授認(rèn)為需用多種藥物聯(lián)合糾正T2DM的多種病理生理缺陷對(duì)T2DM的治療應(yīng)當(dāng)基于已知的病因

6、,而不只是簡(jiǎn)單的降低HbA1c必須在T2DM自然病程早期給予干預(yù),阻止細(xì)胞功能衰竭精選pptT2DMT2DM治療新模式治療新模式 精選ppt基于病理生理機(jī)制的治療模式基于病理生理機(jī)制的治療模式生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+ +二甲雙胍二甲雙胍+ +吡格列酮吡格列酮+GLP-1+GLP-1類似物類似物二甲雙胍和吡格列酮都有心血管保護(hù)作用，二甲雙胍和吡格列酮都有心血管保護(hù)作用，GLP-1GLP-1類類似物和吡格列酮可以保護(hù)似物和吡格列酮可以保護(hù)細(xì)胞功能，二甲雙胍和細(xì)胞功能，二甲雙胍和GLP-1GLP-1類似物則能夠抵消類似物則能夠抵消TZDTZD引起的體重增加引起的體重增加二甲雙胍和吡格列酮是胰島素增

7、敏劑，不擔(dān)心發(fā)生低二甲雙胍和吡格列酮是胰島素增敏劑，不擔(dān)心發(fā)生低血糖等不良反應(yīng)血糖等不良反應(yīng)3 3藥聯(lián)合能夠充分發(fā)揮益處，有望藥聯(lián)合能夠充分發(fā)揮益處，有望HbA1c6.0%HbA1c6.0%精選ppt促進(jìn)胰島素分泌促進(jìn)胰島素分泌磺脲類，磺脲類，格列奈類格列奈類雙胍類，胰島素雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類增加肌肉的增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝葡萄糖攝取和代謝雙胍類延緩碳水化合物的吸收延緩碳水化合物的吸收糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑雙胍類，胰島素雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出降糖增加脂肪的合成和葡萄糖的代謝降糖藥不同的基礎(chǔ)：作用機(jī)制不同精選pptG

8、LP-1GLP-1在人體中的效用在人體中的效用: : 腸促胰素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制腸促胰素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制 精選ppt心肌梗死心肌梗死全因死亡全因死亡Lancet 1998;352:854-865.二甲雙胍有大血管收益，而磺脲類/胰島素?zé)oUKPDS研究：精選ppt2 2型糖尿病防治新策略型糖尿病防治新策略精選pptSELECT高質(zhì)量降糖六大要點(diǎn)平穩(wěn) Smooth早期 Early長(zhǎng)期 Long-term有效 Effective聯(lián)合 Combination降低總危險(xiǎn) Total Risk Reduction精選ppt平穩(wěn)控制血糖Smooth降低高血糖避免低血糖減輕血糖波動(dòng)精選ppt低血糖是血糖達(dá)標(biāo)

9、的最大障礙低血糖是血糖達(dá)標(biāo)的最大障礙發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%） 54321003691215隨機(jī)化后時(shí)間（年）強(qiáng)化組常規(guī)組研究期間HbA1C 水平(%)1008060402005 6 7 8 9 1011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100 病人年強(qiáng)化組常規(guī)組UKPDS(2型糖尿病)DCCT (1型糖尿病)1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.精選ppt低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究F

10、isman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 1:135143.* *精選ppt低血糖患者心臟缺血事件明顯增加美國(guó)19例72小時(shí)血糖檢測(cè)研究Desouza C, et al. Diabetes Care 26:14851489, 2003.*P0.01 與高血糖和血糖正常期間事件數(shù)相比全部事件胸痛/心梗心電圖異常發(fā)生事件數(shù)N/A低血糖無快速波動(dòng)的正常血糖高血糖*精選ppt降糖藥物與低血糖抗高血糖藥：雙胍類：二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮-

11、糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋）降血糖藥：磺脲類可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素精選ppt早期控制血糖 Early消除胰島糖毒性減少微血管并發(fā)癥精選pptUKPDS 30UKPDS 30年研究新結(jié)果公布年研究新結(jié)果公布再次指引再次指引: :VOL359 NOSep早期嚴(yán)格血糖控制早期嚴(yán)格血糖控制 全面改善預(yù)后全面改善預(yù)后精選ppt早期血糖控制所帶來的延續(xù)效應(yīng)早期血糖控制所帶來的延續(xù)效應(yīng)( (Legacy EffectLegacy Effect ) )強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療 ( (磺脲類磺脲類/ /胰島素胰島素) )顯著減少大血管微血管事件顯著減少大血管微血管事件

12、綜合終點(diǎn)綜合終點(diǎn) 1997199720072007任何與糖尿病相關(guān)的終點(diǎn)任何與糖尿病相關(guān)的終點(diǎn)RRR:RRR:12%12%9%9% P:P: 0.029 0.029 0.0400.040 微血管疾病微血管疾病RRR:RRR: 25%25%24%24% P:P: 0.00990.00990.0010.001心梗心梗RRR:RRR:16%16%15%15% P:P: 0.0520.0520.0140.014全因死亡全因死亡RRR:RRR:6%6%13%13% P: P: 0.440.440.0070.007 1 Rury R. Holman et al, N Engl J Med. 2008 ;3

13、59(15):1618-20 精選ppt 對(duì)于對(duì)于新診斷的新診斷的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者，接受藥物進(jìn)行，接受藥物進(jìn)行強(qiáng)強(qiáng)化治療化治療的患者的患者, ,不但能夠降低不但能夠降低微血管微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn), ,而且而且也能降低長(zhǎng)期大血管事件及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。也能降低長(zhǎng)期大血管事件及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。 提示應(yīng)及早進(jìn)行降糖治療。提示應(yīng)及早進(jìn)行降糖治療。UKPDSUKPDS研究研究30年結(jié)果帶來的臨床啟示年結(jié)果帶來的臨床啟示精選ppt長(zhǎng)期控制血糖長(zhǎng)期控制血糖 Long-term改善代謝記憶效應(yīng)改善代謝記憶效應(yīng)糾正血管毒性作用糾正血管毒性作用精選pptVADTVADT研究：研究：心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

14、比隨病程延長(zhǎng)顯著增高心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比隨病程延長(zhǎng)顯著增高VADTVADT研究中強(qiáng)化組糖尿病病程與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比關(guān)系研究中強(qiáng)化組糖尿病病程與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比關(guān)系精選pptSteno-2 Steno-2 研究研究 : : 1313年結(jié)果年結(jié)果全因死亡率全因死亡率46%心血管死亡心血管死亡57%心血管事件心血管事件59%N Engl J Med 2008,358:580-91包含降壓，降脂，降糖的多因素干預(yù)治療策略包含降壓，降脂，降糖的多因素干預(yù)治療策略精選ppt有效 減少血管并發(fā)癥，降低醫(yī)療費(fèi)用，提高患者的依從性 聯(lián)合克服血糖控制的障礙，保護(hù)胰島細(xì)胞功能降低總危險(xiǎn) 規(guī)范治療，各項(xiàng)達(dá)標(biāo)精選ppt

15、中國(guó)中國(guó)2 2型糖尿病的控制目標(biāo)（中國(guó)指南）型糖尿病的控制目標(biāo)（中國(guó)指南）指指 標(biāo)標(biāo)目標(biāo)值目標(biāo)值血糖（血糖（mmol/L） 空腹空腹4.46.1 非空腹非空腹4.48.0HbA（%）6.5血壓（血壓（mmHg）130/80TC（mmol/L）1.0TG（mmol/L）1.7LDL-C（mmol/L）2.5尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值(mg/mmol) 男男 女女2.5（22mg/g）3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率6.5%BMI6.5%3個(gè)月后個(gè)月后HbA1c6.5%BMI24 中國(guó)中國(guó)2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南- -治療流程治療流程注：患者依從性差時(shí)推薦用一天一