HVAC系統(tǒng)及標(biāo)準(zhǔn)

1、功能示意功能示意/理解要求理解要求基本要求字?jǐn)?shù)：基本要求字?jǐn)?shù)：3.2萬萬14章，章，316條，其中第條，其中第14章術(shù)語：章術(shù)語：44條條歐盟基本要求歐盟基本要求-2008：2萬字萬字(不含原料藥不含原料藥)WHO 通則通則-2007：2.5萬字萬字WHO 1992：3.6萬字萬字(包括通則、無菌藥品和原料藥包括通則、無菌藥品和原料藥)我國我國GMP-98修訂：基本要求修訂：基本要求0.8萬字萬字修訂使我國的修訂使我國的GMP標(biāo)準(zhǔn)，從半封閉的狀態(tài)，邁向世界標(biāo)準(zhǔn)，從半封閉的狀態(tài)，邁向世界，具有里程碑的意義，具有里程碑的意義 GMP基本要求基本要求無菌藥品無菌藥品新版規(guī)范基本等效于新版規(guī)范基本等效

2、于WHO GMP“基本要求基本要求”系統(tǒng)強(qiáng)化了系統(tǒng)強(qiáng)化了GMP管理軟件管理軟件其它附錄其它附錄通通 則則中文字?jǐn)?shù)中文字?jǐn)?shù)無菌藥品無菌藥品小計(jì)小計(jì)WHO GMP2.6 萬萬 1.3 萬萬3.9萬萬EU GMP1.77萬萬 1.3 萬萬3.1萬萬FDA CGMP1.99萬萬 7 萬萬9 萬萬 中國中國GMP0.74萬萬 0.15萬萬1 萬萬 無菌藥品附錄無菌藥品附錄 篇幅：約篇幅：約1 萬多字，與萬多字，與WHO、歐盟相近、歐盟相近 使我國潔凈級別的劃分與國際標(biāo)準(zhǔn)一致使我國潔凈級別的劃分與國際標(biāo)準(zhǔn)一致 增設(shè)了增設(shè)了“吹吹-灌灌-封及隔離操作技術(shù)封及隔離操作技術(shù)”二章二章 培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)取國際統(tǒng)一的

3、標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)取國際統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn) 凍干半壓塞：凍干半壓塞：B+A；軋蓋：；軋蓋：C+A，靜態(tài)，靜態(tài)A級送風(fēng)級送風(fēng) 強(qiáng)化了無菌生產(chǎn)的全過程監(jiān)控強(qiáng)化了無菌生產(chǎn)的全過程監(jiān)控 為實(shí)施國際化標(biāo)準(zhǔn)，保證安全用藥創(chuàng)造條件為實(shí)施國際化標(biāo)準(zhǔn)，保證安全用藥創(chuàng)造條件文獻(xiàn)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)說明標(biāo)準(zhǔn)說明級別級別ISPE無菌指南無菌指南環(huán)境級別環(huán)境級別578CNC+局部監(jiān)測局部監(jiān)測*CNC歐盟附錄歐盟附錄-1 2009-03PIC/S 2007級別規(guī)定級別規(guī)定ABCD不規(guī)定不規(guī)定靜態(tài)靜態(tài)微粒最大微粒最大允許數(shù)允許數(shù)/m30.5m35203520352,0003,520,0005m20(ISO4.8)292,90029,000動(dòng)態(tài)

4、動(dòng)態(tài)微粒最大微粒最大允許數(shù)允許數(shù)/m30.5m352035203520,000Not defined5m20(ISO4.8)2,90029,000Not defined微生物最多允許數(shù)微生物最多允許數(shù)/m3110100200CGMP-2004動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)微粒最大微粒最大允許數(shù)允許數(shù)/m30.5mISO 5100級級ISO 71萬級萬級ISO 8十萬級十萬級不規(guī)定不規(guī)定* ISPE微生物最多允許數(shù)微生物最多允許數(shù)/m3110100不規(guī)定不規(guī)定1、歐美空氣潔凈度稍有差異。、歐美空氣潔凈度稍有差異。2、美國：微粒只有、美國：微粒只有“動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)”，但考慮到良好設(shè)計(jì)規(guī)范，定期測定靜態(tài)粒子水平，以考核系統(tǒng)總體

5、完好性。，但考慮到良好設(shè)計(jì)規(guī)范，定期測定靜態(tài)粒子水平，以考核系統(tǒng)總體完好性。3、盡管在、盡管在ISPE指南中討論并在制藥行業(yè)中采用非級別控制（指南中討論并在制藥行業(yè)中采用非級別控制（Controlled Not Classified）的術(shù)語，美國沒有與歐盟相同）的術(shù)語，美國沒有與歐盟相同的的D級。如空氣比較干凈，不定級的控制區(qū)（級。如空氣比較干凈，不定級的控制區(qū)（CNC）不用高效過濾器在靜態(tài)可達(dá)到）不用高效過濾器在靜態(tài)可達(dá)到ISO 8的要求。有關(guān)空氣過濾器的詳?shù)囊?。有關(guān)空氣過濾器的詳細(xì)信息，見本指南第細(xì)信息，見本指南第3章。因此，需監(jiān)控而不定級別的控制區(qū)，相當(dāng)于歐盟的章。因此，需監(jiān)控而不定級

6、別的控制區(qū)，相當(dāng)于歐盟的D級。級。4、無級別要求廠房的空氣質(zhì)量，如口服劑、包裝、貯藏、密閉的生物藥品、大多數(shù)原料藥（無菌原料除外）以及原料、無級別要求廠房的空氣質(zhì)量，如口服劑、包裝、貯藏、密閉的生物藥品、大多數(shù)原料藥（無菌原料除外）以及原料藥中間體的生產(chǎn)廠房，在相關(guān)的藥中間體的生產(chǎn)廠房，在相關(guān)的ISPE中有詳細(xì)的闡述。中有詳細(xì)的闡述。 潔凈區(qū)級別劃分潔凈區(qū)級別劃分 靜態(tài)靜態(tài)-動(dòng)態(tài)的變更，送風(fēng)量加大動(dòng)態(tài)的變更，送風(fēng)量加大 A區(qū)風(fēng)速：國際上已統(tǒng)一為區(qū)風(fēng)速：國際上已統(tǒng)一為0.45米米/秒秒20% 無菌生產(chǎn)區(qū)：將無菌萬級修改為無菌生產(chǎn)區(qū)：將無菌萬級修改為A/B； 潔凈區(qū)功能的調(diào)整潔凈區(qū)功能的調(diào)整 凍干

7、半壓塞瓶傳輸凍干半壓塞瓶傳輸(B+A)；軋蓋；軋蓋(C+A，歐盟最低：，歐盟最低：D+A) 可能時(shí)，將更衣間進(jìn)、出分開，避免交叉可能時(shí)，將更衣間進(jìn)、出分開，避免交叉 無菌藥品生產(chǎn)的監(jiān)控要求無菌藥品生產(chǎn)的監(jiān)控要求 對對C、D級，按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理監(jiān)測級，按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理監(jiān)測 受影響大的劑型：凍干、生物制品、無菌粉針、受影響大的劑型：凍干、生物制品、無菌粉針、SVP區(qū)域區(qū)域98版風(fēng)速、換氣次數(shù)版風(fēng)速、換氣次數(shù)新版風(fēng)速、換氣次數(shù)新版風(fēng)速、換氣次數(shù)增至增至%AA風(fēng)速：風(fēng)速：0.25米米/秒秒A風(fēng)速：風(fēng)速：0.4520%米米/秒秒180%無菌無菌操作操作C+A：A風(fēng)速風(fēng)速0.25米米/秒，換氣秒，換氣次數(shù)約次

8、數(shù)約400次次/ hr；萬級：一般按萬級：一般按25次次/ hr，綜合，綜合后約后約100次次/ hr左右左右B+A級：級：A風(fēng)速風(fēng)速0.45米米/秒，換秒，換氣次數(shù)約為氣次數(shù)約為650次次/hr；背景背景B約約25次次/hr，有，有A級層流級層流同時(shí)運(yùn)行時(shí)，灌裝間綜合后同時(shí)運(yùn)行時(shí)，灌裝間綜合后150次次/ hr；B區(qū)設(shè)置也有超過區(qū)設(shè)置也有超過40次次/hr的的150%C+AC+A灌裝間：灌裝間： 100次次/hrC+A區(qū)灌裝間：區(qū)灌裝間：100次次/hr基本相當(dāng)基本相當(dāng)C一般配液區(qū)：一般配液區(qū)：25次次/hr一般一般C區(qū)：區(qū)：25次次/hr基本相當(dāng)基本相當(dāng)D原原30萬級：萬級：12次次/hr

9、15次次/hr略有增大略有增大壓差壓差5pa，空氣損耗約，空氣損耗約0.8次次/ hr10pa，空氣損耗，空氣損耗1.4次次/ hr略有增大略有增大凍干半壓塞瓶的傳輸凍干半壓塞瓶的傳輸(B+A)；小瓶軋蓋小瓶軋蓋: C+A；歐盟允許；歐盟允許C+A，最低，最低D+A GMP-98 換氣次數(shù)：換氣次數(shù)： 自凈時(shí)間：自凈時(shí)間： 壓差：對外壓差：對外10；區(qū)間；區(qū)間5帕帕 潔凈度潔凈度/級別：級別： 微生物微生物 浮游菌：浮游菌： 沉降菌：沉降菌： 表面微生物：表面微生物： GMP新版新版 換氣次數(shù)：換氣次數(shù)： 自凈時(shí)間：自凈時(shí)間：10-15分鐘分鐘 壓差：壓差：10-15 Pa 潔凈度潔凈度/級別

10、：級別：A/B/C/D 微生物微生物 浮游菌浮游菌: 沉降菌沉降菌: 表面微生物表面微生物: v設(shè)高效過濾器的面積為設(shè)高效過濾器的面積為1米米2，從送風(fēng)，從送風(fēng)口到被保護(hù)面的距離為口到被保護(hù)面的距離為2.5米，按送風(fēng)米，按送風(fēng)速度速度0.45米米/秒計(jì)秒計(jì)v每小時(shí)送風(fēng)量相當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)：每小時(shí)送風(fēng)量相當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)： 0.45米米/秒秒3600秒秒1米米2=1620米米3 1620m3(1m22.5m)=648次次/時(shí)時(shí)vB級：一般級：一般40-60次次/小時(shí)（小時(shí)（ISPE），應(yīng)），應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際情況調(diào)節(jié)根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際情況調(diào)節(jié)vLVP層流故障，影響無菌保證！層流故障，影響無菌保證！ 1米米2.5米

11、米工作面工作面0.45米米/秒秒經(jīng)驗(yàn)公式經(jīng)驗(yàn)公式 Crrest = (Cr動(dòng)動(dòng)-Cs)-Nt +Cs式中：式中：Crrest=室內(nèi)最終濃度室內(nèi)最終濃度 Crop=室內(nèi)初始濃度室內(nèi)初始濃度 Cs=送風(fēng)濃度送風(fēng)濃度 N=換氣次數(shù)換氣次數(shù)/時(shí)；時(shí)； t=小時(shí)小時(shí)010101010101023104567Cr 粒子濃度粒子濃度9分分21分分40次次30次次20次次10次次102030405060時(shí)間時(shí)間(分分)100級級1萬級萬級10萬級萬級防蟲濾防蟲濾器器 新風(fēng)新風(fēng) 高濕排風(fēng)高濕排風(fēng) 除濕干燥風(fēng)除濕干燥風(fēng) 化學(xué)轉(zhuǎn)輪除濕機(jī)化學(xué)轉(zhuǎn)輪除濕機(jī) 初效初效 中效中效 多葉調(diào)節(jié)閥多葉調(diào)節(jié)閥送風(fēng)機(jī)送風(fēng)機(jī)新風(fēng)新風(fēng)送風(fēng)

12、管送風(fēng)管表冷器加熱器表冷器加熱器排風(fēng)排風(fēng)熏蒸排氣熏蒸排氣鋁板網(wǎng)風(fēng)口鋁板網(wǎng)風(fēng)口回風(fēng)回風(fēng)表冷器表冷器高高 效效過濾器過濾器高效過濾高效過濾中效過濾中效過濾低噪音風(fēng)機(jī)低噪音風(fēng)機(jī)循環(huán)回風(fēng)循環(huán)回風(fēng)簾簾膜膜A級區(qū)級區(qū)B區(qū)區(qū)=無菌控制無菌控制 C=萬級區(qū)萬級區(qū)回風(fēng)回風(fēng) 10萬級區(qū)萬級區(qū)HHCCCCA級區(qū)級區(qū)D區(qū)：清洗區(qū)區(qū)：清洗區(qū)J2：1.7萬米萬米3/時(shí)時(shí)新風(fēng)：新風(fēng)：20%J1：4萬米萬米3/時(shí)時(shí)新風(fēng)：新風(fēng)：20%J3：1.8萬米萬米3/時(shí)時(shí)新風(fēng)：新風(fēng)：30%J3-HVAC稱量、濃配稱量、濃配稀配稀配制袋制袋-灌裝灌裝-滅菌滅菌無菌傳輸無菌傳輸-分裝分裝HVAC二樓為二樓為J3，包括送，包括送排風(fēng)及循環(huán)排風(fēng)

13、及循環(huán)風(fēng)機(jī)風(fēng)機(jī)J1+J2 HVAC底樓：底樓：J1+J2新新風(fēng)風(fēng)中效中效排風(fēng)機(jī)排風(fēng)機(jī)中效中效壓壓縮縮1.75萬米萬米3/時(shí)時(shí)除塵機(jī)組除塵機(jī)組臭氧發(fā)生臭氧發(fā)生初效初效 表冷表冷-加熱加熱 加濕加濕,中效中效活性炭稱量活性炭稱量十萬級洗衣十萬級洗衣十萬級十萬級暫存潔具暫存潔具十萬級十萬級走廊走廊十萬級十萬級濃配濃配萬級萬級稀配稀配萬級萬級走廊走廊清洗間清洗間中控器中控器具存放具存放 風(fēng)速：風(fēng)速：0.4520% 溫度：溫度：232濕度：濕度：45-60%相對負(fù)壓相對負(fù)壓5pa；對外；對外30pa風(fēng)速：風(fēng)速：0.4520%濕度：濕度：4560%；30pa回回風(fēng)風(fēng)高效高效萬級洗清滅菌萬級洗清滅菌十萬級十

14、萬級更衣緩沖更衣緩沖暫存、潔具、暫存、潔具、 工器具工器具制袋灌裝制袋灌裝滅菌后傳輸滅菌后傳輸萬級萬級走廊走廊靜壓箱靜壓箱靜壓箱靜壓箱溫度：溫度：232濕度：濕度：4560%新新風(fēng)風(fēng)中效中效送送風(fēng)風(fēng)中效中效中效中效排風(fēng)機(jī)排風(fēng)機(jī)中效中效臭氧臭氧壓壓縮縮排風(fēng)機(jī)組排風(fēng)機(jī)組臭氧發(fā)生器臭氧發(fā)生器3.9萬米萬米3/時(shí)時(shí)2個(gè)自循環(huán)風(fēng)機(jī)組個(gè)自循環(huán)風(fēng)機(jī)組初效初效 表冷表冷-加熱加熱 加濕加濕,中效中效初效初效 表冷表冷-加熱加熱 加濕、中效加濕、中效臭氧臭氧排風(fēng)機(jī)組排風(fēng)機(jī)組排風(fēng)排風(fēng)排風(fēng)機(jī)組排風(fēng)機(jī)組百級循環(huán)百級循環(huán)百級循環(huán)百級循環(huán)回風(fēng)回風(fēng)送風(fēng)送風(fēng)回風(fēng)回風(fēng)送送風(fēng)風(fēng)送送風(fēng)風(fēng)回回風(fēng)風(fēng)回風(fēng)回風(fēng)高效高效高效高效高效高效新新風(fēng)風(fēng)臭氧臭氧送送風(fēng)風(fēng)送送風(fēng)風(fēng)中效高效中效高效中效中效送風(fēng)送風(fēng)中效中效洗衣洗清滅菌洗衣洗清滅菌更衣緩沖更衣緩沖10萬級萬級暫存、潔具暫存、潔具無菌分裝無菌分裝無菌傳輸無菌傳輸萬級萬級走廊走廊靜壓箱靜壓箱靜壓箱靜壓箱1.7萬萬m3/時(shí)時(shí)風(fēng)速：風(fēng)速：0.4520%濕度濕度40%相對負(fù)壓相對負(fù)壓5pa；對外；對外30pa溫度：溫度：232濕度：濕度：4065%風(fēng)速：風(fēng)速