第八章 生物信息學(xué)與藥物設(shè)計(jì)

1、第八章第八章 生物信息學(xué)與藥物設(shè)計(jì)生物信息學(xué)與藥物設(shè)計(jì)第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 新藥的尋找是一件耗資巨大而效率很低的新藥的尋找是一件耗資巨大而效率很低的工作。新藥的發(fā)現(xiàn)還缺乏深入的理論指導(dǎo)，新工作。新藥的發(fā)現(xiàn)還缺乏深入的理論指導(dǎo)，新藥的創(chuàng)制至今仍主要依賴(lài)大量的隨機(jī)篩選。通藥的創(chuàng)制至今仍主要依賴(lài)大量的隨機(jī)篩選。通常有兩種尋找新藥的方式，常有兩種尋找新藥的方式，一種是傳統(tǒng)的一種是傳統(tǒng)的基于基于器官組織或基于細(xì)胞的藥物篩選方式器官組織或基于細(xì)胞的藥物篩選方式；另一種；另一種更為現(xiàn)代的是更為現(xiàn)代的是基于分子生物學(xué)的藥物篩選方式基于分子生物學(xué)的藥物篩選方式。 傳統(tǒng)的藥物篩選方式對(duì)化合物的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)傳統(tǒng)的藥物

2、篩選方式對(duì)化合物的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是是改善疾病癥狀改善疾病癥狀。實(shí)踐證明這種方式有效，通。實(shí)踐證明這種方式有效，通過(guò)這種方式已找到了許多具有體內(nèi)活性的化合過(guò)這種方式已找到了許多具有體內(nèi)活性的化合物，其缺點(diǎn)是物，其缺點(diǎn)是藥物作用機(jī)制不明確，篩選時(shí)間藥物作用機(jī)制不明確，篩選時(shí)間長(zhǎng)，花費(fèi)大，靈敏度低，所需化合物數(shù)量大長(zhǎng)，花費(fèi)大，靈敏度低，所需化合物數(shù)量大。 基于分子生物學(xué)的藥物篩選方式是基于分子生物學(xué)的藥物篩選方式是選定對(duì)選定對(duì)疾病防治起決定作用的靶標(biāo)生物分子疾病防治起決定作用的靶標(biāo)生物分子，利用分利用分子水平的高通量篩選方式，快速地確定能夠調(diào)子水平的高通量篩選方式，快速地確定能夠調(diào)節(jié)靶標(biāo)生物大分子的小分子

3、化合物節(jié)靶標(biāo)生物大分子的小分子化合物。生物信息學(xué)與新藥篩選生物信息學(xué)與新藥篩選人類(lèi)疾病相關(guān)動(dòng)物模型人類(lèi)疾病相關(guān)動(dòng)物模型藥物篩選藥物篩選發(fā)現(xiàn)有效化合物發(fā)現(xiàn)有效化合物候選藥物候選藥物藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究組織、器官水平研究組織、器官水平研究細(xì)胞、分子水平研究細(xì)胞、分子水平研究新藥開(kāi)發(fā)規(guī)范研究新藥開(kāi)發(fā)規(guī)范研究疾病基因疾病基因, ,蛋白蛋白: :藥物分子靶點(diǎn)藥物分子靶點(diǎn)藥物高通量篩選（藥物高通量篩選（HTS）活性化合物活性化合物藥物作用機(jī)制研究藥物作用機(jī)制研究疾病動(dòng)物模型研究，藥效學(xué)疾病動(dòng)物模型研究，藥效學(xué)組織、器官水平研究組織、器官水平研究 傳統(tǒng)過(guò)程傳統(tǒng)過(guò)程 反向過(guò)程反向過(guò)程 基于基于分子靶標(biāo)分子靶標(biāo)

4、的篩選方法，能篩選出對(duì)靶的篩選方法，能篩選出對(duì)靶標(biāo)生物大分子具有高活性的抑制劑或激活劑，標(biāo)生物大分子具有高活性的抑制劑或激活劑，得到的化合物具有明確的作用機(jī)制，但化合物得到的化合物具有明確的作用機(jī)制，但化合物的代謝性質(zhì)，生物利用度及作用的選擇性不明的代謝性質(zhì)，生物利用度及作用的選擇性不明確，對(duì)其是否成藥可能有影響。確，對(duì)其是否成藥可能有影響。 新藥研制主要存在兩個(gè)瓶頸：新藥研制主要存在兩個(gè)瓶頸：一是疾病一是疾病相關(guān)的靶標(biāo)生物大分子的確定及驗(yàn)證；二是具相關(guān)的靶標(biāo)生物大分子的確定及驗(yàn)證；二是具有生物活性的小分子藥物的設(shè)計(jì)與發(fā)展有生物活性的小分子藥物的設(shè)計(jì)與發(fā)展。 人類(lèi)基因組計(jì)劃和蛋白質(zhì)組計(jì)劃的開(kāi)展

5、，為人類(lèi)基因組計(jì)劃和蛋白質(zhì)組計(jì)劃的開(kāi)展，為生物醫(yī)藥研究提供了豐富的生物學(xué)信息。生物醫(yī)藥研究提供了豐富的生物學(xué)信息。從繁雜從繁雜的生物信息中的生物信息中尋找合適的藥物作用靶標(biāo)尋找合適的藥物作用靶標(biāo)是生物信是生物信息學(xué)的重要目標(biāo)之一息學(xué)的重要目標(biāo)之一。 由于生物信息學(xué)提供了大量的資源數(shù)據(jù)，各由于生物信息學(xué)提供了大量的資源數(shù)據(jù)，各種算法和數(shù)據(jù)軟件工具，使得它可為藥物研究提種算法和數(shù)據(jù)軟件工具，使得它可為藥物研究提供新的作用靶位，有助于計(jì)算機(jī)進(jìn)行藥物分子模供新的作用靶位，有助于計(jì)算機(jī)進(jìn)行藥物分子模擬，并使藥物的臨床前評(píng)價(jià)和臨床評(píng)價(jià)現(xiàn)狀得到擬，并使藥物的臨床前評(píng)價(jià)和臨床評(píng)價(jià)現(xiàn)狀得到較大改善。對(duì)中藥的研究

6、也有非常重要的意義。較大改善。對(duì)中藥的研究也有非常重要的意義。 生物信息學(xué)生物信息學(xué)在藥物研究中的應(yīng)用，體在藥物研究中的應(yīng)用，體現(xiàn)在現(xiàn)在分子生物學(xué)與計(jì)算化學(xué)分子生物學(xué)與計(jì)算化學(xué)兩方面。兩方面。 疾病分子機(jī)制的闡明、藥物作用靶的疾病分子機(jī)制的闡明、藥物作用靶的確定、生物活性篩選靶模型的建立都與分確定、生物活性篩選靶模型的建立都與分子生物學(xué)有關(guān)。分子生物學(xué)為酶、受體等子生物學(xué)有關(guān)。分子生物學(xué)為酶、受體等藥物作用靶蛋白結(jié)構(gòu)模型提供物質(zhì)基礎(chǔ)和藥物作用靶蛋白結(jié)構(gòu)模型提供物質(zhì)基礎(chǔ)和理論基礎(chǔ)。分子生物學(xué)已成為應(yīng)用于藥物理論基礎(chǔ)。分子生物學(xué)已成為應(yīng)用于藥物研究每一個(gè)環(huán)節(jié)的工具。研究每一個(gè)環(huán)節(jié)的工具。 通過(guò)基因

7、組學(xué)、群體遺傳學(xué)和分子流行病通過(guò)基因組學(xué)、群體遺傳學(xué)和分子流行病學(xué)了解與生理和疾病過(guò)程相關(guān)基因及其表達(dá)，學(xué)了解與生理和疾病過(guò)程相關(guān)基因及其表達(dá)，通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)找出藥物靶點(diǎn)，研究藥物分通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)找出藥物靶點(diǎn)，研究藥物分子與靶點(diǎn)在空間構(gòu)象上相互作用；設(shè)計(jì)藥物子與靶點(diǎn)在空間構(gòu)象上相互作用；設(shè)計(jì)藥物的細(xì)胞和分子作用機(jī)制計(jì)算機(jī)模型，并在此的細(xì)胞和分子作用機(jī)制計(jì)算機(jī)模型，并在此模型上確定最佳治療干涉點(diǎn)，獲得理想的藥模型上確定最佳治療干涉點(diǎn)，獲得理想的藥理作用靶位。理作用靶位。 隨著蛋白質(zhì)隨著蛋白質(zhì)X射線(xiàn)晶體衍射技術(shù)和多維射線(xiàn)晶體衍射技術(shù)和多維磁共振技術(shù)的異軍突起，越來(lái)越多病理過(guò)磁共振技術(shù)的異軍突起，越

8、來(lái)越多病理過(guò)程中關(guān)鍵性靶蛋白的結(jié)構(gòu)被闡明，為計(jì)算程中關(guān)鍵性靶蛋白的結(jié)構(gòu)被闡明，為計(jì)算化學(xué)提供了豐富的信息材料和廣闊的應(yīng)用化學(xué)提供了豐富的信息材料和廣闊的應(yīng)用前景。前景。 特異蛋白特異蛋白X晶體衍射晶體衍射核磁共振核磁共振建模數(shù)建模數(shù)據(jù)庫(kù)據(jù)庫(kù)可視結(jié)構(gòu)顯示可視結(jié)構(gòu)顯示-三維結(jié)構(gòu)（坐標(biāo)、序列、三維結(jié)構(gòu)（坐標(biāo)、序列、化學(xué)圖象、原子、化學(xué)鍵、完整性）?；瘜W(xué)圖象、原子、化學(xué)鍵、完整性）。 定向設(shè)計(jì)合成先導(dǎo)化合物，用組合化學(xué)方定向設(shè)計(jì)合成先導(dǎo)化合物，用組合化學(xué)方法進(jìn)行定向合成，通過(guò)高通量篩選，得到活性法進(jìn)行定向合成，通過(guò)高通量篩選，得到活性化合物；通過(guò)再合成，再篩選，得到有效化合化合物；通過(guò)再合成，再篩選，

9、得到有效化合物；通過(guò)定位研究，得到目標(biāo)化合物。通過(guò)規(guī)物；通過(guò)定位研究，得到目標(biāo)化合物。通過(guò)規(guī)范和程序化研究，最終開(kāi)發(fā)出新藥。范和程序化研究，最終開(kāi)發(fā)出新藥。 如確定艾滋病毒蛋白酶是藥物靶標(biāo)，設(shè)計(jì)與如確定艾滋病毒蛋白酶是藥物靶標(biāo)，設(shè)計(jì)與HIVHIV病毒蛋白酶空間結(jié)構(gòu)結(jié)合的藥物。病毒蛋白酶空間結(jié)構(gòu)結(jié)合的藥物。第二節(jié)第二節(jié) 生物信息學(xué)在藥物設(shè)計(jì)中的優(yōu)勢(shì)生物信息學(xué)在藥物設(shè)計(jì)中的優(yōu)勢(shì)一、提供新的藥物作用靶點(diǎn)一、提供新的藥物作用靶點(diǎn) 藥物研究和開(kāi)發(fā)可粗略分早期和藥物研究和開(kāi)發(fā)可粗略分早期和后后期兩個(gè)階期兩個(gè)階段。早期主要提供藥物作用靶點(diǎn)和先導(dǎo)化合物，段。早期主要提供藥物作用靶點(diǎn)和先導(dǎo)化合物，后期主要處理藥

10、物的臨床評(píng)價(jià)和進(jìn)一步發(fā)展。后期主要處理藥物的臨床評(píng)價(jià)和進(jìn)一步發(fā)展。在藥物研究的早期階段，生物信息學(xué)從三個(gè)方面在藥物研究的早期階段，生物信息學(xué)從三個(gè)方面有助于靶位的選擇：有助于靶位的選擇：1 1、靶位特征，、靶位特征，如蛋白質(zhì)家族的分類(lèi)及亞分類(lèi)；如蛋白質(zhì)家族的分類(lèi)及亞分類(lèi)；2 2、靶位的機(jī)理，、靶位的機(jī)理，較大生化與較大生化與/ /或細(xì)胞中的行為；或細(xì)胞中的行為；3 3、靶位的開(kāi)發(fā)，、靶位的開(kāi)發(fā)，如對(duì)攝取預(yù)測(cè)、解毒、病人分如對(duì)攝取預(yù)測(cè)、解毒、病人分類(lèi)以及基于基因的多態(tài)性。類(lèi)以及基于基因的多態(tài)性。二、有助于先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化二、有助于先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化 先導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)中，大量精力用于具預(yù)測(cè)有

11、先導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)中，大量精力用于具預(yù)測(cè)有藥物活性的分子的優(yōu)化，以及預(yù)測(cè)篩選的化合藥物活性的分子的優(yōu)化，以及預(yù)測(cè)篩選的化合物代謝動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)。應(yīng)用物代謝動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)。應(yīng)用DNA微陣列技微陣列技術(shù)，通過(guò)比較基因表達(dá)譜的相似性推測(cè)所篩選術(shù)，通過(guò)比較基因表達(dá)譜的相似性推測(cè)所篩選藥物代謝動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)藥物代謝動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)在先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化過(guò)程中發(fā)揮了極計(jì)在先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化過(guò)程中發(fā)揮了極重要的作用。重要的作用。 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)主要有兩種方法：計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)主要有兩種方法：直接藥物設(shè)計(jì)和間接藥物設(shè)計(jì)直接藥物設(shè)計(jì)和間接藥物設(shè)計(jì)。 直接藥物設(shè)計(jì)是建立在

12、直接藥物設(shè)計(jì)是建立在已知受體結(jié)構(gòu)基已知受體結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上礎(chǔ)上的藥物設(shè)計(jì)方法。隨著生物信息學(xué)的發(fā)的藥物設(shè)計(jì)方法。隨著生物信息學(xué)的發(fā)展，相當(dāng)數(shù)量蛋白質(zhì)及一些核酸和多糖三維展，相當(dāng)數(shù)量蛋白質(zhì)及一些核酸和多糖三維結(jié)構(gòu)被精確測(cè)定，使基于生物大分子結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)被精確測(cè)定，使基于生物大分子結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)成為當(dāng)前的熱點(diǎn)。藥物設(shè)計(jì)成為當(dāng)前的熱點(diǎn)。 間接藥物設(shè)計(jì)以間接藥物設(shè)計(jì)以若干已知活性的藥物分若干已知活性的藥物分子群子群為基礎(chǔ)，為基礎(chǔ)，根據(jù)這些分子群的結(jié)構(gòu)及所根據(jù)這些分子群的結(jié)構(gòu)及所體現(xiàn)的活性進(jìn)行系統(tǒng)分析研究體現(xiàn)的活性進(jìn)行系統(tǒng)分析研究，提出，提出結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)與活性對(duì)應(yīng)的相關(guān)性與活性對(duì)應(yīng)的相關(guān)性，最后，最后確認(rèn)合理的效確

13、認(rèn)合理的效應(yīng)基團(tuán)應(yīng)基團(tuán)。當(dāng)藥靶和。當(dāng)藥靶和/ /或藥靶配基未知時(shí)，可或藥靶配基未知時(shí)，可用間接藥物設(shè)計(jì)。用間接藥物設(shè)計(jì)。 生物信息學(xué)在藥物設(shè)計(jì)極為重要，為用戶(hù)生物信息學(xué)在藥物設(shè)計(jì)極為重要，為用戶(hù)提供各種生物大分子的結(jié)構(gòu)和序列信息，提供各種生物大分子的結(jié)構(gòu)和序列信息，并開(kāi)發(fā)了用于并開(kāi)發(fā)了用于分子模擬的各種數(shù)據(jù)庫(kù)分子模擬的各種數(shù)據(jù)庫(kù)（如（如EMBL、GenBank、PIR、SWISS-RPOT、BLOCKS、PDB）和各種算法（）和各種算法（GCG、DOCK、LUDI、Apex-3D、Catalyst）。）。三、三、有利于藥物開(kāi)發(fā)的臨床研究及臨床藥學(xué)的研究有利于藥物開(kāi)發(fā)的臨床研究及臨床藥學(xué)的研究

14、生物信息學(xué)不僅影響到新藥靶基的發(fā)現(xiàn)，有生物信息學(xué)不僅影響到新藥靶基的發(fā)現(xiàn)，有助于先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，還對(duì)改善藥物助于先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，還對(duì)改善藥物開(kāi)發(fā)和臨床研究及其重要。主要表現(xiàn)在開(kāi)發(fā)和臨床研究及其重要。主要表現(xiàn)在SNP、藥物基因組學(xué)和藥物遺傳學(xué)的研究及其結(jié)果的藥物基因組學(xué)和藥物遺傳學(xué)的研究及其結(jié)果的應(yīng)用上。生物信息學(xué)在基因組水平劃分病人群應(yīng)用上。生物信息學(xué)在基因組水平劃分病人群體，可大大改善新藥發(fā)現(xiàn)的效率并節(jié)省大量經(jīng)體，可大大改善新藥發(fā)現(xiàn)的效率并節(jié)省大量經(jīng)費(fèi)和時(shí)間。費(fèi)和時(shí)間。 SNP SNP和藥物基因組學(xué)以及藥物遺傳學(xué)的研和藥物基因組學(xué)以及藥物遺傳學(xué)的研究，使人們可以究，使人們可以

15、將患同一病癥的病人進(jìn)行區(qū)別將患同一病癥的病人進(jìn)行區(qū)別，可為某一特定藥物選擇更合適的病人群體進(jìn)行可為某一特定藥物選擇更合適的病人群體進(jìn)行研究研究。 病人病人SNPSNP導(dǎo)致對(duì)藥物反應(yīng)不同，依據(jù)病人導(dǎo)致對(duì)藥物反應(yīng)不同，依據(jù)病人對(duì)藥物的不同反應(yīng)實(shí)施對(duì)藥物的不同反應(yīng)實(shí)施個(gè)體化給藥和個(gè)體化治個(gè)體化給藥和個(gè)體化治療療，可提高療效，減少不良反應(yīng)。將來(lái)有可能，可提高療效，減少不良反應(yīng)。將來(lái)有可能根據(jù)不同人的基因圖譜和基因表達(dá)譜設(shè)計(jì)并開(kāi)根據(jù)不同人的基因圖譜和基因表達(dá)譜設(shè)計(jì)并開(kāi)發(fā)同類(lèi)不同型的藥物，以達(dá)到最佳療效。發(fā)同類(lèi)不同型的藥物，以達(dá)到最佳療效。四、在中藥研究中的應(yīng)用四、在中藥研究中的應(yīng)用 中藥及其復(fù)方有效，但

16、仍未進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)，中藥及其復(fù)方有效，但仍未進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)，其根本原因就是其根本原因就是中藥理論無(wú)法與國(guó)際的現(xiàn)代中藥理論無(wú)法與國(guó)際的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理念接軌醫(yī)學(xué)理念接軌。通過(guò)。通過(guò)HGP篩選和分離出每種篩選和分離出每種疾病相應(yīng)的致病基因，以其作為藥物的靶標(biāo)疾病相應(yīng)的致病基因，以其作為藥物的靶標(biāo)來(lái)研究中藥作用的分子機(jī)制，可能成為未來(lái)來(lái)研究中藥作用的分子機(jī)制，可能成為未來(lái)中藥藥理研究的主要方法之一。中藥藥理研究的主要方法之一。 利用基因芯片及蛋白質(zhì)組學(xué)和生物信息學(xué)等利用基因芯片及蛋白質(zhì)組學(xué)和生物信息學(xué)等技術(shù)平臺(tái)，比較各自不同的表達(dá)差異譜，確定技術(shù)平臺(tái)，比較各自不同的表達(dá)差異譜，確定不同配伍組方對(duì)應(yīng)基因及蛋白表

17、達(dá)靶點(diǎn)，并根不同配伍組方對(duì)應(yīng)基因及蛋白表達(dá)靶點(diǎn)，并根據(jù)表達(dá)的器官特異性及表達(dá)水平與復(fù)方的君、據(jù)表達(dá)的器官特異性及表達(dá)水平與復(fù)方的君、臣、佐、使理論及用藥劑量相配合，根據(jù)不同臣、佐、使理論及用藥劑量相配合，根據(jù)不同配伍組方對(duì)應(yīng)基因及蛋白質(zhì)靶點(diǎn)相互作用，分配伍組方對(duì)應(yīng)基因及蛋白質(zhì)靶點(diǎn)相互作用，分析各組成復(fù)方單藥之間的密切關(guān)系，闡明藥物析各組成復(fù)方單藥之間的密切關(guān)系，闡明藥物作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及內(nèi)在規(guī)律性。這對(duì)中藥及其作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及內(nèi)在規(guī)律性。這對(duì)中藥及其復(fù)方的研究與開(kāi)發(fā)及走向世界均有重要意義。復(fù)方的研究與開(kāi)發(fā)及走向世界均有重要意義。五、其他五、其他 基因組藥物是指利用基因序列數(shù)據(jù)，經(jīng)生物基因組藥物是

18、指利用基因序列數(shù)據(jù)，經(jīng)生物信息學(xué)分析、高通量基因表達(dá)、高通量功能篩信息學(xué)分析、高通量基因表達(dá)、高通量功能篩選和體內(nèi)外藥效研究開(kāi)發(fā)得到的新藥候選物。選和體內(nèi)外藥效研究開(kāi)發(fā)得到的新藥候選物。其基本路線(xiàn)是：其基本路線(xiàn)是：新的人類(lèi)基因全長(zhǎng)新的人類(lèi)基因全長(zhǎng)cDNA真真核瞬時(shí)表達(dá)功能篩選功能驗(yàn)證重組蛋白核瞬時(shí)表達(dá)功能篩選功能驗(yàn)證重組蛋白表達(dá)內(nèi)外藥效分析臨床前研究臨床驗(yàn)證表達(dá)內(nèi)外藥效分析臨床前研究臨床驗(yàn)證新藥證書(shū)。新藥證書(shū)。 現(xiàn)代制藥業(yè)離不開(kāi)生物信息學(xué)，學(xué)會(huì)現(xiàn)代制藥業(yè)離不開(kāi)生物信息學(xué)，學(xué)會(huì)將生物信息學(xué)及其工具與生化、藥理、將生物信息學(xué)及其工具與生化、藥理、醫(yī)學(xué)及組合化學(xué)庫(kù)聯(lián)系起來(lái)，藥物研究醫(yī)學(xué)及組合化學(xué)庫(kù)聯(lián)

19、系起來(lái)，藥物研究與開(kāi)發(fā)將更方便、快捷、準(zhǔn)確。與開(kāi)發(fā)將更方便、快捷、準(zhǔn)確。第三節(jié)第三節(jié) 生物信息學(xué)在藥物設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)中的應(yīng)用生物信息學(xué)在藥物設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)中的應(yīng)用一、初始階段：事半功倍的效果一、初始階段：事半功倍的效果 包括包括信息收集、初步調(diào)研、模型構(gòu)建信息收集、初步調(diào)研、模型構(gòu)建等幾等幾個(gè)環(huán)節(jié)，主要任務(wù)是為新藥研究做必要的信息個(gè)環(huán)節(jié)，主要任務(wù)是為新藥研究做必要的信息資料和研究思路方面的準(zhǔn)備。資料和研究思路方面的準(zhǔn)備。1 1、信息收集、信息收集 藥物作用靶蛋白的藥物作用靶蛋白的X X射線(xiàn)衍射晶射線(xiàn)衍射晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)、生物大分子二維磁共振構(gòu)象數(shù)體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)、生物大分子二維磁共振構(gòu)象數(shù)據(jù)庫(kù)及有機(jī)小分子的三維

20、結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)都是非常據(jù)庫(kù)及有機(jī)小分子的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)都是非常寶貴的信息資源。生物信息學(xué)的發(fā)展為藥物研寶貴的信息資源。生物信息學(xué)的發(fā)展為藥物研究者查詢(xún)和收集信息提供了極大便利。究者查詢(xún)和收集信息提供了極大便利。2 2、初步調(diào)研、初步調(diào)研 確定針對(duì)某一疾病合適的藥物確定針對(duì)某一疾病合適的藥物作用靶，收集有關(guān)疾病病理過(guò)程與生化過(guò)程作用靶，收集有關(guān)疾病病理過(guò)程與生化過(guò)程的信息。研究者可查詢(xún)世界各地不同數(shù)據(jù)庫(kù)，的信息。研究者可查詢(xún)世界各地不同數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得疾病的表型相關(guān)基因信息和染色體信息。獲得疾病的表型相關(guān)基因信息和染色體信息。3 3、模型構(gòu)建、模型構(gòu)建 通過(guò)計(jì)算機(jī)方法模擬各種生通過(guò)計(jì)算機(jī)方法模擬各種生理

21、和病理過(guò)程可以快速驗(yàn)證研究人員的設(shè)想。理和病理過(guò)程可以快速驗(yàn)證研究人員的設(shè)想。二、生物活性篩選階段：提高篩選命中率二、生物活性篩選階段：提高篩選命中率1、藥物作用靶蛋白的確定與證實(shí)、藥物作用靶蛋白的確定與證實(shí) 在確定藥在確定藥物作用靶標(biāo)時(shí)需建立生物篩選模型，盡可能物作用靶標(biāo)時(shí)需建立生物篩選模型，盡可能多發(fā)現(xiàn)病理過(guò)程涉及的基因。一旦涉及的基多發(fā)現(xiàn)病理過(guò)程涉及的基因。一旦涉及的基因的結(jié)構(gòu)與功能被闡明，有必要將其作為藥因的結(jié)構(gòu)與功能被闡明，有必要將其作為藥物作用靶進(jìn)行驗(yàn)證，以評(píng)估與其作用的化合物作用靶進(jìn)行驗(yàn)證，以評(píng)估與其作用的化合物成為有效治療藥物的可能性。物成為有效治療藥物的可能性。2 2、生物活

22、性篩選、生物活性篩選 生物信息學(xué)一項(xiàng)最重要的應(yīng)生物信息學(xué)一項(xiàng)最重要的應(yīng)用就是為化學(xué)家提供化合物的生物活性與結(jié)構(gòu)用就是為化學(xué)家提供化合物的生物活性與結(jié)構(gòu)信息，進(jìn)行偏倚組合庫(kù)設(shè)計(jì)，使庫(kù)化合物與相信息，進(jìn)行偏倚組合庫(kù)設(shè)計(jì)，使庫(kù)化合物與相應(yīng)的靶蛋白形成匹配結(jié)構(gòu)，以提高篩選命中率，應(yīng)的靶蛋白形成匹配結(jié)構(gòu)，以提高篩選命中率，更有效地發(fā)現(xiàn)小分子先導(dǎo)化合物。更有效地發(fā)現(xiàn)小分子先導(dǎo)化合物。3 3、合理藥物設(shè)計(jì)：藥物性能的提高與改善、合理藥物設(shè)計(jì)：藥物性能的提高與改善 先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)后，須經(jīng)藥效和毒性方面驗(yàn)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)后，須經(jīng)藥效和毒性方面驗(yàn)證，才能成為有效治療藥物，即必須對(duì)先導(dǎo)化證，才能成為有效治療藥物，即必

23、須對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化。合理藥物設(shè)計(jì)是合物進(jìn)行優(yōu)化。合理藥物設(shè)計(jì)是先導(dǎo)化合物優(yōu)先導(dǎo)化合物優(yōu)化的重要手段?；闹匾侄?。HIVHIV蛋白酶抑制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程：蛋白酶抑制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程： 獲得高分辨率獲得高分辨率HIV-IHIV-I蛋白酶蛋白酶X X射線(xiàn)衍射晶體結(jié)構(gòu)射線(xiàn)衍射晶體結(jié)構(gòu)應(yīng)用高通量技術(shù)發(fā)現(xiàn)酶的高親和力配體應(yīng)用高通量技術(shù)發(fā)現(xiàn)酶的高親和力配體計(jì)算機(jī)模計(jì)算機(jī)模擬發(fā)現(xiàn)配體占據(jù)靶蛋白活性部位擬發(fā)現(xiàn)配體占據(jù)靶蛋白活性部位應(yīng)用生物學(xué)知識(shí)應(yīng)用生物學(xué)知識(shí)理解理解HIV1蛋白酶通過(guò)功能片段突變產(chǎn)生蛋白酶通過(guò)功能片段突變產(chǎn)生耐藥性的機(jī)耐藥性的機(jī)制，所得信息用于合理藥物設(shè)計(jì)，改造配體分子，改制，所得信息用于合理藥物設(shè)計(jì)

24、，改造配體分子，改善其耐藥性善其耐藥性確定靶蛋白哪些側(cè)鏈對(duì)維持病毒功能確定靶蛋白哪些側(cè)鏈對(duì)維持病毒功能必需，在耐藥性形成中不突變必需，在耐藥性形成中不突變對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，使之專(zhuān)一性作用于這些側(cè)鏈。結(jié)構(gòu)修飾，使之專(zhuān)一性作用于這些側(cè)鏈。3、藥物開(kāi)發(fā)階段：聯(lián)系遺傳信息與藥物療、藥物開(kāi)發(fā)階段：聯(lián)系遺傳信息與藥物療效的橋梁效的橋梁 得到最佳優(yōu)化的先導(dǎo)化合物后，進(jìn)入新得到最佳優(yōu)化的先導(dǎo)化合物后，進(jìn)入新藥開(kāi)發(fā)階段。生物信息學(xué)在新藥開(kāi)發(fā)中也藥開(kāi)發(fā)階段。生物信息學(xué)在新藥開(kāi)發(fā)中也有應(yīng)用價(jià)值。可在病人用藥前了解其遺傳有應(yīng)用價(jià)值。可在病人用藥前了解其遺傳背景對(duì)藥效的影響，對(duì)受試對(duì)象進(jìn)行遺傳背

25、景對(duì)藥效的影響，對(duì)受試對(duì)象進(jìn)行遺傳分型。分型。第四節(jié)第四節(jié) 藥物設(shè)計(jì)過(guò)程中生物信息學(xué)應(yīng)用流程藥物設(shè)計(jì)過(guò)程中生物信息學(xué)應(yīng)用流程 疾病相關(guān)分子靶標(biāo)的確定與驗(yàn)證是藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)疾病相關(guān)分子靶標(biāo)的確定與驗(yàn)證是藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵，應(yīng)用生物信息學(xué)的方法可以較快地有目的地達(dá)到鍵，應(yīng)用生物信息學(xué)的方法可以較快地有目的地達(dá)到要求。要求。一、綜合分子生物學(xué)方法一、綜合分子生物學(xué)方法 可以通過(guò)細(xì)胞的蛋白質(zhì)、可以通過(guò)細(xì)胞的蛋白質(zhì)、mRNAmRNA的成分特征確定新的成分特征確定新的靶標(biāo)。能將基于細(xì)胞的篩選和基于靶標(biāo)分子的藥物的靶標(biāo)。能將基于細(xì)胞的篩選和基于靶標(biāo)分子的藥物設(shè)計(jì)結(jié)合起來(lái)，對(duì)藥物及其毒性的研究工作非常有益。設(shè)計(jì)結(jié)合

26、起來(lái)，對(duì)藥物及其毒性的研究工作非常有益。1、基因微陣列方法、基因微陣列方法DNA芯片芯片2、蛋白質(zhì)組學(xué)方法、蛋白質(zhì)組學(xué)方法二、二、ESTEST數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋 將分子生物學(xué)方法確定的疾病相關(guān)基因可將分子生物學(xué)方法確定的疾病相關(guān)基因可利用利用ESTEST數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行同源性搜索和組織表達(dá)差數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行同源性搜索和組織表達(dá)差異搜尋，以預(yù)測(cè)其功能。異搜尋，以預(yù)測(cè)其功能。1 1、同源搜尋、同源搜尋在數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋那些與新序列有相同結(jié)構(gòu)的已在數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋那些與新序列有相同結(jié)構(gòu)的已知基因或蛋白質(zhì)，從而預(yù)測(cè)新基因的功能并判知基因或蛋白質(zhì)，從而預(yù)測(cè)新基因的功能并判斷是否適作藥物作用靶標(biāo)。斷是否適作藥物作用靶標(biāo)。2

27、 2、組織差異表達(dá)、組織差異表達(dá) 是建立在是建立在ESTEST數(shù)據(jù)庫(kù)中基因在不同組織的數(shù)據(jù)庫(kù)中基因在不同組織的表達(dá)差異信息的基礎(chǔ)上的。通過(guò)比較，可以發(fā)表達(dá)差異信息的基礎(chǔ)上的。通過(guò)比較，可以發(fā)現(xiàn)不同組織的差異表達(dá)基因，并可能成為特異現(xiàn)不同組織的差異表達(dá)基因，并可能成為特異性、不良作用下的靶標(biāo)。性、不良作用下的靶標(biāo)。三、結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法三、結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法 對(duì)對(duì)EST數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋不到明顯相關(guān)性基因的數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋不到明顯相關(guān)性基因的新基因，可以利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法對(duì)其功能進(jìn)新基因，可以利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法對(duì)其功能進(jìn)行預(yù)測(cè)。序列數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋是行預(yù)測(cè)。序列數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋是生物學(xué)家研究生物大

28、分子功能的重要手段。因生物學(xué)家研究生物大分子功能的重要手段。因活細(xì)胞中的蛋白質(zhì)的可能構(gòu)象是一個(gè)天文數(shù)字，活細(xì)胞中的蛋白質(zhì)的可能構(gòu)象是一個(gè)天文數(shù)字，使用目前的計(jì)算機(jī)對(duì)其空間構(gòu)象進(jìn)行系統(tǒng)搜尋使用目前的計(jì)算機(jī)對(duì)其空間構(gòu)象進(jìn)行系統(tǒng)搜尋不可行。不可行。 目前對(duì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)問(wèn)題的解決方法是將其反目前對(duì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)問(wèn)題的解決方法是將其反過(guò)來(lái)，變成結(jié)構(gòu)反問(wèn)題?？捎脙煞N方法處理過(guò)來(lái)，變成結(jié)構(gòu)反問(wèn)題。可用兩種方法處理: :第第一種是給定一個(gè)結(jié)構(gòu)，什么樣的序列會(huì)折疊成一種是給定一個(gè)結(jié)構(gòu)，什么樣的序列會(huì)折疊成這樣的結(jié)構(gòu)；第二種是給定的序列會(huì)折疊成哪這樣的結(jié)構(gòu)；第二種是給定的序列會(huì)折疊成哪一種三維結(jié)構(gòu)。一種三維結(jié)構(gòu)。 在蛋白質(zhì)

29、折疊研究中經(jīng)常采用的分子動(dòng)力學(xué)在蛋白質(zhì)折疊研究中經(jīng)常采用的分子動(dòng)力學(xué)同樣可用于模擬另外一些生物過(guò)程，包括底物同樣可用于模擬另外一些生物過(guò)程，包括底物結(jié)合，酶催化，膜和膜蛋白，蛋白質(zhì)與結(jié)合，酶催化，膜和膜蛋白，蛋白質(zhì)與DNADNA相互相互作用，肌肉運(yùn)動(dòng)，病毒感染以及作用，肌肉運(yùn)動(dòng)，病毒感染以及DNADNA超螺旋。超螺旋。 第五節(jié)第五節(jié) 生物信息學(xué)在藥物設(shè)計(jì)中的其他應(yīng)用生物信息學(xué)在藥物設(shè)計(jì)中的其他應(yīng)用一、藥物作用的機(jī)制一、藥物作用的機(jī)制 找到具有生物活性的先導(dǎo)化合物后，還找到具有生物活性的先導(dǎo)化合物后，還必須確證藥物是否通過(guò)假設(shè)的機(jī)制起作用。必須確證藥物是否通過(guò)假設(shè)的機(jī)制起作用。一般通過(guò)各種生物學(xué)

30、和生物化學(xué)的方法進(jìn)行一般通過(guò)各種生物學(xué)和生物化學(xué)的方法進(jìn)行研究，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)方法也可用于研究，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)方法也可用于藥物的作用機(jī)制研究。藥物的作用機(jī)制研究。二、藥物的代謝動(dòng)力學(xué)及毒理性質(zhì)的研究二、藥物的代謝動(dòng)力學(xué)及毒理性質(zhì)的研究 化合物的藥代動(dòng)力學(xué)及毒性是藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程化合物的藥代動(dòng)力學(xué)及毒性是藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的兩種非常重要的性質(zhì)，許多體外顯示良好活的兩種非常重要的性質(zhì)，許多體外顯示良好活性的化合物往往因無(wú)法克服的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性的化合物往往因無(wú)法克服的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及毒性問(wèn)題而無(wú)法開(kāi)發(fā)成藥。目前，分子的藥及毒性問(wèn)題而無(wú)法開(kāi)發(fā)成藥。目前，分子的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)可以快速、精確地測(cè)定，而

31、毒性代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)可以快速、精確地測(cè)定，而毒性研究仍需要很長(zhǎng)時(shí)間。如能快速、精確預(yù)測(cè)分研究仍需要很長(zhǎng)時(shí)間。如能快速、精確預(yù)測(cè)分子的體內(nèi)毒性，將大大加快藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)程。子的體內(nèi)毒性，將大大加快藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)程。三、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)三、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)1、間接藥物設(shè)計(jì)、間接藥物設(shè)計(jì) 藥物設(shè)計(jì)研究早期，對(duì)藥物作用靶分子缺藥物設(shè)計(jì)研究早期，對(duì)藥物作用靶分子缺乏了解，只能從藥物小分子化合物的結(jié)構(gòu)和乏了解，只能從藥物小分子化合物的結(jié)構(gòu)和活性數(shù)據(jù)出發(fā)，去歸納和認(rèn)識(shí)藥物分子的構(gòu)活性數(shù)據(jù)出發(fā)，去歸納和認(rèn)識(shí)藥物分子的構(gòu)效關(guān)系，間接藥物設(shè)計(jì)為這一時(shí)期的主要方效關(guān)系，間接藥物設(shè)計(jì)為這一時(shí)期的主要方法。法。 定量構(gòu)效關(guān)

32、系是一種重要的間接藥定量構(gòu)效關(guān)系是一種重要的間接藥物設(shè)計(jì)方法。對(duì)一組小分子化合物的理化物設(shè)計(jì)方法。對(duì)一組小分子化合物的理化參數(shù)和生物學(xué)活性進(jìn)行線(xiàn)性回歸，擬合各參數(shù)和生物學(xué)活性進(jìn)行線(xiàn)性回歸，擬合各項(xiàng)系數(shù)，得到反映化合物構(gòu)效關(guān)系的方程，項(xiàng)系數(shù)，得到反映化合物構(gòu)效關(guān)系的方程，可用于預(yù)測(cè)新化合物的生物活性，設(shè)計(jì)具可用于預(yù)測(cè)新化合物的生物活性，設(shè)計(jì)具有更高活性的藥物分子。有更高活性的藥物分子。2、直接藥物設(shè)計(jì)、直接藥物設(shè)計(jì) 隨著細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物隨著細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多藥物作用靶標(biāo)分子被分離學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多藥物作用靶標(biāo)分子被分離鑒定，其三維結(jié)構(gòu)被闡明，為直接

33、藥物設(shè)計(jì)提鑒定，其三維結(jié)構(gòu)被闡明，為直接藥物設(shè)計(jì)提供了方便。其方法分兩種供了方便。其方法分兩種:全新藥物設(shè)計(jì)和數(shù)全新藥物設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋。據(jù)庫(kù)搜尋。（1）全新藥物設(shè)計(jì)。根據(jù)靶標(biāo)分子與藥物分）全新藥物設(shè)計(jì)。根據(jù)靶標(biāo)分子與藥物分子相結(jié)合的活性部位的幾何形狀和化學(xué)特征，子相結(jié)合的活性部位的幾何形狀和化學(xué)特征，設(shè)計(jì)出與其相匹配的具有新穎結(jié)構(gòu)的藥物分子。設(shè)計(jì)出與其相匹配的具有新穎結(jié)構(gòu)的藥物分子。有兩種方法：有兩種方法：碎片連接法：碎片連接法：首先根據(jù)靶標(biāo)分子活性部位特征，首先根據(jù)靶標(biāo)分子活性部位特征，在在“結(jié)合口袋結(jié)合口袋”空腔中的相應(yīng)位點(diǎn)上放置若干空腔中的相應(yīng)位點(diǎn)上放置若干與靶標(biāo)分子相匹配的基團(tuán)或原子

34、，然后用合適與靶標(biāo)分子相匹配的基團(tuán)或原子，然后用合適的連接片段將其鏈接成一個(gè)完整的分子。的連接片段將其鏈接成一個(gè)完整的分子。碎片生長(zhǎng)法：碎片生長(zhǎng)法：首先從靶標(biāo)分子的結(jié)合空腔首先從靶標(biāo)分子的結(jié)合空腔的一端開(kāi)始，逐漸延伸藥物分子的結(jié)構(gòu)。的一端開(kāi)始，逐漸延伸藥物分子的結(jié)構(gòu)。延長(zhǎng)過(guò)程的每一步都要對(duì)其延長(zhǎng)的片段的延長(zhǎng)過(guò)程的每一步都要對(duì)其延長(zhǎng)的片段的種類(lèi)及其方位進(jìn)行計(jì)算比較，選擇最優(yōu)結(jié)種類(lèi)及其方位進(jìn)行計(jì)算比較，選擇最優(yōu)結(jié)果，再向下一步延伸，直至完成。果，再向下一步延伸，直至完成。（2 2）數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋）數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋 首先要建立大量化合物的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，首先要建立大量化合物的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，然后將庫(kù)中的分子逐

35、一與靶標(biāo)進(jìn)行然后將庫(kù)中的分子逐一與靶標(biāo)進(jìn)行“對(duì)接對(duì)接”，通過(guò)不斷優(yōu)化小分子化合物的位置及分子內(nèi)部通過(guò)不斷優(yōu)化小分子化合物的位置及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角，尋找小分子化合物與靶標(biāo)大柔性鍵的二面角，尋找小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，計(jì)算其相互作用和結(jié)合分子作用的最佳構(gòu)象，計(jì)算其相互作用和結(jié)合能，從中找出與靶標(biāo)分子結(jié)合的最佳分子。只能，從中找出與靶標(biāo)分子結(jié)合的最佳分子。只要庫(kù)中的化合物具有足夠大的分子多樣性，從要庫(kù)中的化合物具有足夠大的分子多樣性，從中搜尋出理想的分子結(jié)構(gòu)就是可能的。中搜尋出理想的分子結(jié)構(gòu)就是可能的。第六節(jié)第六節(jié) 后基因組時(shí)代藥物研究的新進(jìn)展和新趨勢(shì)后基因組時(shí)代藥物研究的新進(jìn)展和新趨勢(shì) HGPHGP的完成及結(jié)構(gòu)基因組、功能基因組、的完成及結(jié)構(gòu)基因組、功能基因組、蛋白質(zhì)組計(jì)劃的實(shí)施，深刻改變了藥物研究開(kāi)蛋白質(zhì)組計(jì)劃的實(shí)施，深刻改變了藥物研究開(kāi)發(fā)的思路和策略，形成了新藥研究的新模