第八章 生物信息學與藥物設計

1、第八章第八章 生物信息學與藥物設計生物信息學與藥物設計第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 新藥的尋找是一件耗資巨大而效率很低的新藥的尋找是一件耗資巨大而效率很低的工作。新藥的發(fā)現(xiàn)還缺乏深入的理論指導，新工作。新藥的發(fā)現(xiàn)還缺乏深入的理論指導，新藥的創(chuàng)制至今仍主要依賴大量的隨機篩選。通藥的創(chuàng)制至今仍主要依賴大量的隨機篩選。通常有兩種尋找新藥的方式，常有兩種尋找新藥的方式，一種是傳統(tǒng)的一種是傳統(tǒng)的基于基于器官組織或基于細胞的藥物篩選方式器官組織或基于細胞的藥物篩選方式；另一種；另一種更為現(xiàn)代的是更為現(xiàn)代的是基于分子生物學的藥物篩選方式基于分子生物學的藥物篩選方式。 傳統(tǒng)的藥物篩選方式對化合物的評價標準傳統(tǒng)的藥物

2、篩選方式對化合物的評價標準是是改善疾病癥狀改善疾病癥狀。實踐證明這種方式有效，通。實踐證明這種方式有效，通過這種方式已找到了許多具有體內(nèi)活性的化合過這種方式已找到了許多具有體內(nèi)活性的化合物，其缺點是物，其缺點是藥物作用機制不明確，篩選時間藥物作用機制不明確，篩選時間長，花費大，靈敏度低，所需化合物數(shù)量大長，花費大，靈敏度低，所需化合物數(shù)量大。 基于分子生物學的藥物篩選方式是基于分子生物學的藥物篩選方式是選定對選定對疾病防治起決定作用的靶標生物分子疾病防治起決定作用的靶標生物分子，利用分利用分子水平的高通量篩選方式，快速地確定能夠調(diào)子水平的高通量篩選方式，快速地確定能夠調(diào)節(jié)靶標生物大分子的小分子

3、化合物節(jié)靶標生物大分子的小分子化合物。生物信息學與新藥篩選生物信息學與新藥篩選人類疾病相關動物模型人類疾病相關動物模型藥物篩選藥物篩選發(fā)現(xiàn)有效化合物發(fā)現(xiàn)有效化合物候選藥物候選藥物藥效學研究藥效學研究組織、器官水平研究組織、器官水平研究細胞、分子水平研究細胞、分子水平研究新藥開發(fā)規(guī)范研究新藥開發(fā)規(guī)范研究疾病基因疾病基因, ,蛋白蛋白: :藥物分子靶點藥物分子靶點藥物高通量篩選（藥物高通量篩選（HTS）活性化合物活性化合物藥物作用機制研究藥物作用機制研究疾病動物模型研究，藥效學疾病動物模型研究，藥效學組織、器官水平研究組織、器官水平研究 傳統(tǒng)過程傳統(tǒng)過程 反向過程反向過程 基于基于分子靶標分子靶標

4、的篩選方法，能篩選出對靶的篩選方法，能篩選出對靶標生物大分子具有高活性的抑制劑或激活劑，標生物大分子具有高活性的抑制劑或激活劑，得到的化合物具有明確的作用機制，但化合物得到的化合物具有明確的作用機制，但化合物的代謝性質(zhì)，生物利用度及作用的選擇性不明的代謝性質(zhì)，生物利用度及作用的選擇性不明確，對其是否成藥可能有影響。確，對其是否成藥可能有影響。 新藥研制主要存在兩個瓶頸：新藥研制主要存在兩個瓶頸：一是疾病一是疾病相關的靶標生物大分子的確定及驗證；二是具相關的靶標生物大分子的確定及驗證；二是具有生物活性的小分子藥物的設計與發(fā)展有生物活性的小分子藥物的設計與發(fā)展。 人類基因組計劃和蛋白質(zhì)組計劃的開展

5、，為人類基因組計劃和蛋白質(zhì)組計劃的開展，為生物醫(yī)藥研究提供了豐富的生物學信息。生物醫(yī)藥研究提供了豐富的生物學信息。從繁雜從繁雜的生物信息中的生物信息中尋找合適的藥物作用靶標尋找合適的藥物作用靶標是生物信是生物信息學的重要目標之一息學的重要目標之一。 由于生物信息學提供了大量的資源數(shù)據(jù)，各由于生物信息學提供了大量的資源數(shù)據(jù)，各種算法和數(shù)據(jù)軟件工具，使得它可為藥物研究提種算法和數(shù)據(jù)軟件工具，使得它可為藥物研究提供新的作用靶位，有助于計算機進行藥物分子模供新的作用靶位，有助于計算機進行藥物分子模擬，并使藥物的臨床前評價和臨床評價現(xiàn)狀得到擬，并使藥物的臨床前評價和臨床評價現(xiàn)狀得到較大改善。對中藥的研究

6、也有非常重要的意義。較大改善。對中藥的研究也有非常重要的意義。 生物信息學生物信息學在藥物研究中的應用，體在藥物研究中的應用，體現(xiàn)在現(xiàn)在分子生物學與計算化學分子生物學與計算化學兩方面。兩方面。 疾病分子機制的闡明、藥物作用靶的疾病分子機制的闡明、藥物作用靶的確定、生物活性篩選靶模型的建立都與分確定、生物活性篩選靶模型的建立都與分子生物學有關。分子生物學為酶、受體等子生物學有關。分子生物學為酶、受體等藥物作用靶蛋白結構模型提供物質(zhì)基礎和藥物作用靶蛋白結構模型提供物質(zhì)基礎和理論基礎。分子生物學已成為應用于藥物理論基礎。分子生物學已成為應用于藥物研究每一個環(huán)節(jié)的工具。研究每一個環(huán)節(jié)的工具。 通過基因

7、組學、群體遺傳學和分子流行病通過基因組學、群體遺傳學和分子流行病學了解與生理和疾病過程相關基因及其表達，學了解與生理和疾病過程相關基因及其表達，通過蛋白質(zhì)組學找出藥物靶點，研究藥物分通過蛋白質(zhì)組學找出藥物靶點，研究藥物分子與靶點在空間構象上相互作用；設計藥物子與靶點在空間構象上相互作用；設計藥物的細胞和分子作用機制計算機模型，并在此的細胞和分子作用機制計算機模型，并在此模型上確定最佳治療干涉點，獲得理想的藥模型上確定最佳治療干涉點，獲得理想的藥理作用靶位。理作用靶位。 隨著蛋白質(zhì)隨著蛋白質(zhì)X射線晶體衍射技術和多維射線晶體衍射技術和多維磁共振技術的異軍突起，越來越多病理過磁共振技術的異軍突起，越

8、來越多病理過程中關鍵性靶蛋白的結構被闡明，為計算程中關鍵性靶蛋白的結構被闡明，為計算化學提供了豐富的信息材料和廣闊的應用化學提供了豐富的信息材料和廣闊的應用前景。前景。 特異蛋白特異蛋白X晶體衍射晶體衍射核磁共振核磁共振建模數(shù)建模數(shù)據(jù)庫據(jù)庫可視結構顯示可視結構顯示-三維結構（坐標、序列、三維結構（坐標、序列、化學圖象、原子、化學鍵、完整性）?；瘜W圖象、原子、化學鍵、完整性）。 定向設計合成先導化合物，用組合化學方定向設計合成先導化合物，用組合化學方法進行定向合成，通過高通量篩選，得到活性法進行定向合成，通過高通量篩選，得到活性化合物；通過再合成，再篩選，得到有效化合化合物；通過再合成，再篩選，

9、得到有效化合物；通過定位研究，得到目標化合物。通過規(guī)物；通過定位研究，得到目標化合物。通過規(guī)范和程序化研究，最終開發(fā)出新藥。范和程序化研究，最終開發(fā)出新藥。 如確定艾滋病毒蛋白酶是藥物靶標，設計與如確定艾滋病毒蛋白酶是藥物靶標，設計與HIVHIV病毒蛋白酶空間結構結合的藥物。病毒蛋白酶空間結構結合的藥物。第二節(jié)第二節(jié) 生物信息學在藥物設計中的優(yōu)勢生物信息學在藥物設計中的優(yōu)勢一、提供新的藥物作用靶點一、提供新的藥物作用靶點 藥物研究和開發(fā)可粗略分早期和藥物研究和開發(fā)可粗略分早期和后后期兩個階期兩個階段。早期主要提供藥物作用靶點和先導化合物，段。早期主要提供藥物作用靶點和先導化合物，后期主要處理藥

10、物的臨床評價和進一步發(fā)展。后期主要處理藥物的臨床評價和進一步發(fā)展。在藥物研究的早期階段，生物信息學從三個方面在藥物研究的早期階段，生物信息學從三個方面有助于靶位的選擇：有助于靶位的選擇：1 1、靶位特征，、靶位特征，如蛋白質(zhì)家族的分類及亞分類；如蛋白質(zhì)家族的分類及亞分類；2 2、靶位的機理，、靶位的機理，較大生化與較大生化與/ /或細胞中的行為；或細胞中的行為；3 3、靶位的開發(fā)，、靶位的開發(fā)，如對攝取預測、解毒、病人分如對攝取預測、解毒、病人分類以及基于基因的多態(tài)性。類以及基于基因的多態(tài)性。二、有助于先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化二、有助于先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化 先導藥物開發(fā)中，大量精力用于具預測有

11、先導藥物開發(fā)中，大量精力用于具預測有藥物活性的分子的優(yōu)化，以及預測篩選的化合藥物活性的分子的優(yōu)化，以及預測篩選的化合物代謝動力學和毒理學。應用物代謝動力學和毒理學。應用DNA微陣列技微陣列技術，通過比較基因表達譜的相似性推測所篩選術，通過比較基因表達譜的相似性推測所篩選藥物代謝動力學和毒理學。計算機輔助藥物設藥物代謝動力學和毒理學。計算機輔助藥物設計在先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化過程中發(fā)揮了極計在先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化過程中發(fā)揮了極重要的作用。重要的作用。 計算機輔助藥物設計主要有兩種方法：計算機輔助藥物設計主要有兩種方法：直接藥物設計和間接藥物設計直接藥物設計和間接藥物設計。 直接藥物設計是建立在

12、直接藥物設計是建立在已知受體結構基已知受體結構基礎上礎上的藥物設計方法。隨著生物信息學的發(fā)的藥物設計方法。隨著生物信息學的發(fā)展，相當數(shù)量蛋白質(zhì)及一些核酸和多糖三維展，相當數(shù)量蛋白質(zhì)及一些核酸和多糖三維結構被精確測定，使基于生物大分子結構的結構被精確測定，使基于生物大分子結構的藥物設計成為當前的熱點。藥物設計成為當前的熱點。 間接藥物設計以間接藥物設計以若干已知活性的藥物分若干已知活性的藥物分子群子群為基礎，為基礎，根據(jù)這些分子群的結構及所根據(jù)這些分子群的結構及所體現(xiàn)的活性進行系統(tǒng)分析研究體現(xiàn)的活性進行系統(tǒng)分析研究，提出，提出結構結構與活性對應的相關性與活性對應的相關性，最后，最后確認合理的效確

13、認合理的效應基團應基團。當藥靶和。當藥靶和/ /或藥靶配基未知時，可或藥靶配基未知時，可用間接藥物設計。用間接藥物設計。 生物信息學在藥物設計極為重要，為用戶生物信息學在藥物設計極為重要，為用戶提供各種生物大分子的結構和序列信息，提供各種生物大分子的結構和序列信息，并開發(fā)了用于并開發(fā)了用于分子模擬的各種數(shù)據(jù)庫分子模擬的各種數(shù)據(jù)庫（如（如EMBL、GenBank、PIR、SWISS-RPOT、BLOCKS、PDB）和各種算法（）和各種算法（GCG、DOCK、LUDI、Apex-3D、Catalyst）。）。三、三、有利于藥物開發(fā)的臨床研究及臨床藥學的研究有利于藥物開發(fā)的臨床研究及臨床藥學的研究

14、生物信息學不僅影響到新藥靶基的發(fā)現(xiàn)，有生物信息學不僅影響到新藥靶基的發(fā)現(xiàn)，有助于先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，還對改善藥物助于先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，還對改善藥物開發(fā)和臨床研究及其重要。主要表現(xiàn)在開發(fā)和臨床研究及其重要。主要表現(xiàn)在SNP、藥物基因組學和藥物遺傳學的研究及其結果的藥物基因組學和藥物遺傳學的研究及其結果的應用上。生物信息學在基因組水平劃分病人群應用上。生物信息學在基因組水平劃分病人群體，可大大改善新藥發(fā)現(xiàn)的效率并節(jié)省大量經(jīng)體，可大大改善新藥發(fā)現(xiàn)的效率并節(jié)省大量經(jīng)費和時間。費和時間。 SNP SNP和藥物基因組學以及藥物遺傳學的研和藥物基因組學以及藥物遺傳學的研究，使人們可以究，使人們可以

15、將患同一病癥的病人進行區(qū)別將患同一病癥的病人進行區(qū)別，可為某一特定藥物選擇更合適的病人群體進行可為某一特定藥物選擇更合適的病人群體進行研究研究。 病人病人SNPSNP導致對藥物反應不同，依據(jù)病人導致對藥物反應不同，依據(jù)病人對藥物的不同反應實施對藥物的不同反應實施個體化給藥和個體化治個體化給藥和個體化治療療，可提高療效，減少不良反應。將來有可能，可提高療效，減少不良反應。將來有可能根據(jù)不同人的基因圖譜和基因表達譜設計并開根據(jù)不同人的基因圖譜和基因表達譜設計并開發(fā)同類不同型的藥物，以達到最佳療效。發(fā)同類不同型的藥物，以達到最佳療效。四、在中藥研究中的應用四、在中藥研究中的應用 中藥及其復方有效，但

16、仍未進入國際市場，中藥及其復方有效，但仍未進入國際市場，其根本原因就是其根本原因就是中藥理論無法與國際的現(xiàn)代中藥理論無法與國際的現(xiàn)代醫(yī)學理念接軌醫(yī)學理念接軌。通過。通過HGP篩選和分離出每種篩選和分離出每種疾病相應的致病基因，以其作為藥物的靶標疾病相應的致病基因，以其作為藥物的靶標來研究中藥作用的分子機制，可能成為未來來研究中藥作用的分子機制，可能成為未來中藥藥理研究的主要方法之一。中藥藥理研究的主要方法之一。 利用基因芯片及蛋白質(zhì)組學和生物信息學等利用基因芯片及蛋白質(zhì)組學和生物信息學等技術平臺，比較各自不同的表達差異譜，確定技術平臺，比較各自不同的表達差異譜，確定不同配伍組方對應基因及蛋白表

17、達靶點，并根不同配伍組方對應基因及蛋白表達靶點，并根據(jù)表達的器官特異性及表達水平與復方的君、據(jù)表達的器官特異性及表達水平與復方的君、臣、佐、使理論及用藥劑量相配合，根據(jù)不同臣、佐、使理論及用藥劑量相配合，根據(jù)不同配伍組方對應基因及蛋白質(zhì)靶點相互作用，分配伍組方對應基因及蛋白質(zhì)靶點相互作用，分析各組成復方單藥之間的密切關系，闡明藥物析各組成復方單藥之間的密切關系，闡明藥物作用的物質(zhì)基礎及內(nèi)在規(guī)律性。這對中藥及其作用的物質(zhì)基礎及內(nèi)在規(guī)律性。這對中藥及其復方的研究與開發(fā)及走向世界均有重要意義。復方的研究與開發(fā)及走向世界均有重要意義。五、其他五、其他 基因組藥物是指利用基因序列數(shù)據(jù)，經(jīng)生物基因組藥物是

18、指利用基因序列數(shù)據(jù)，經(jīng)生物信息學分析、高通量基因表達、高通量功能篩信息學分析、高通量基因表達、高通量功能篩選和體內(nèi)外藥效研究開發(fā)得到的新藥候選物。選和體內(nèi)外藥效研究開發(fā)得到的新藥候選物。其基本路線是：其基本路線是：新的人類基因全長新的人類基因全長cDNA真真核瞬時表達功能篩選功能驗證重組蛋白核瞬時表達功能篩選功能驗證重組蛋白表達內(nèi)外藥效分析臨床前研究臨床驗證表達內(nèi)外藥效分析臨床前研究臨床驗證新藥證書。新藥證書。 現(xiàn)代制藥業(yè)離不開生物信息學，學會現(xiàn)代制藥業(yè)離不開生物信息學，學會將生物信息學及其工具與生化、藥理、將生物信息學及其工具與生化、藥理、醫(yī)學及組合化學庫聯(lián)系起來，藥物研究醫(yī)學及組合化學庫聯(lián)

19、系起來，藥物研究與開發(fā)將更方便、快捷、準確。與開發(fā)將更方便、快捷、準確。第三節(jié)第三節(jié) 生物信息學在藥物設計環(huán)節(jié)中的應用生物信息學在藥物設計環(huán)節(jié)中的應用一、初始階段：事半功倍的效果一、初始階段：事半功倍的效果 包括包括信息收集、初步調(diào)研、模型構建信息收集、初步調(diào)研、模型構建等幾等幾個環(huán)節(jié)，主要任務是為新藥研究做必要的信息個環(huán)節(jié)，主要任務是為新藥研究做必要的信息資料和研究思路方面的準備。資料和研究思路方面的準備。1 1、信息收集、信息收集 藥物作用靶蛋白的藥物作用靶蛋白的X X射線衍射晶射線衍射晶體結構數(shù)據(jù)庫、生物大分子二維磁共振構象數(shù)體結構數(shù)據(jù)庫、生物大分子二維磁共振構象數(shù)據(jù)庫及有機小分子的三維

20、結構數(shù)據(jù)庫都是非常據(jù)庫及有機小分子的三維結構數(shù)據(jù)庫都是非常寶貴的信息資源。生物信息學的發(fā)展為藥物研寶貴的信息資源。生物信息學的發(fā)展為藥物研究者查詢和收集信息提供了極大便利。究者查詢和收集信息提供了極大便利。2 2、初步調(diào)研、初步調(diào)研 確定針對某一疾病合適的藥物確定針對某一疾病合適的藥物作用靶，收集有關疾病病理過程與生化過程作用靶，收集有關疾病病理過程與生化過程的信息。研究者可查詢世界各地不同數(shù)據(jù)庫，的信息。研究者可查詢世界各地不同數(shù)據(jù)庫，獲得疾病的表型相關基因信息和染色體信息。獲得疾病的表型相關基因信息和染色體信息。3 3、模型構建、模型構建 通過計算機方法模擬各種生通過計算機方法模擬各種生理

21、和病理過程可以快速驗證研究人員的設想。理和病理過程可以快速驗證研究人員的設想。二、生物活性篩選階段：提高篩選命中率二、生物活性篩選階段：提高篩選命中率1、藥物作用靶蛋白的確定與證實、藥物作用靶蛋白的確定與證實 在確定藥在確定藥物作用靶標時需建立生物篩選模型，盡可能物作用靶標時需建立生物篩選模型，盡可能多發(fā)現(xiàn)病理過程涉及的基因。一旦涉及的基多發(fā)現(xiàn)病理過程涉及的基因。一旦涉及的基因的結構與功能被闡明，有必要將其作為藥因的結構與功能被闡明，有必要將其作為藥物作用靶進行驗證，以評估與其作用的化合物作用靶進行驗證，以評估與其作用的化合物成為有效治療藥物的可能性。物成為有效治療藥物的可能性。2 2、生物活

22、性篩選、生物活性篩選 生物信息學一項最重要的應生物信息學一項最重要的應用就是為化學家提供化合物的生物活性與結構用就是為化學家提供化合物的生物活性與結構信息，進行偏倚組合庫設計，使庫化合物與相信息，進行偏倚組合庫設計，使庫化合物與相應的靶蛋白形成匹配結構，以提高篩選命中率，應的靶蛋白形成匹配結構，以提高篩選命中率，更有效地發(fā)現(xiàn)小分子先導化合物。更有效地發(fā)現(xiàn)小分子先導化合物。3 3、合理藥物設計：藥物性能的提高與改善、合理藥物設計：藥物性能的提高與改善 先導化合物發(fā)現(xiàn)后，須經(jīng)藥效和毒性方面驗先導化合物發(fā)現(xiàn)后，須經(jīng)藥效和毒性方面驗證，才能成為有效治療藥物，即必須對先導化證，才能成為有效治療藥物，即必

23、須對先導化合物進行優(yōu)化。合理藥物設計是合物進行優(yōu)化。合理藥物設計是先導化合物優(yōu)先導化合物優(yōu)化的重要手段?；闹匾侄?。HIVHIV蛋白酶抑制劑開發(fā)過程：蛋白酶抑制劑開發(fā)過程： 獲得高分辨率獲得高分辨率HIV-IHIV-I蛋白酶蛋白酶X X射線衍射晶體結構射線衍射晶體結構應用高通量技術發(fā)現(xiàn)酶的高親和力配體應用高通量技術發(fā)現(xiàn)酶的高親和力配體計算機模計算機模擬發(fā)現(xiàn)配體占據(jù)靶蛋白活性部位擬發(fā)現(xiàn)配體占據(jù)靶蛋白活性部位應用生物學知識應用生物學知識理解理解HIV1蛋白酶通過功能片段突變產(chǎn)生蛋白酶通過功能片段突變產(chǎn)生耐藥性的機耐藥性的機制，所得信息用于合理藥物設計，改造配體分子，改制，所得信息用于合理藥物設計

24、，改造配體分子，改善其耐藥性善其耐藥性確定靶蛋白哪些側鏈對維持病毒功能確定靶蛋白哪些側鏈對維持病毒功能必需，在耐藥性形成中不突變必需，在耐藥性形成中不突變對先導化合物進行對先導化合物進行結構修飾，使之專一性作用于這些側鏈。結構修飾，使之專一性作用于這些側鏈。3、藥物開發(fā)階段：聯(lián)系遺傳信息與藥物療、藥物開發(fā)階段：聯(lián)系遺傳信息與藥物療效的橋梁效的橋梁 得到最佳優(yōu)化的先導化合物后，進入新得到最佳優(yōu)化的先導化合物后，進入新藥開發(fā)階段。生物信息學在新藥開發(fā)中也藥開發(fā)階段。生物信息學在新藥開發(fā)中也有應用價值。可在病人用藥前了解其遺傳有應用價值?？稍诓∪擞盟幥傲私馄溥z傳背景對藥效的影響，對受試對象進行遺傳背

25、景對藥效的影響，對受試對象進行遺傳分型。分型。第四節(jié)第四節(jié) 藥物設計過程中生物信息學應用流程藥物設計過程中生物信息學應用流程 疾病相關分子靶標的確定與驗證是藥物開發(fā)的關疾病相關分子靶標的確定與驗證是藥物開發(fā)的關鍵，應用生物信息學的方法可以較快地有目的地達到鍵，應用生物信息學的方法可以較快地有目的地達到要求。要求。一、綜合分子生物學方法一、綜合分子生物學方法 可以通過細胞的蛋白質(zhì)、可以通過細胞的蛋白質(zhì)、mRNAmRNA的成分特征確定新的成分特征確定新的靶標。能將基于細胞的篩選和基于靶標分子的藥物的靶標。能將基于細胞的篩選和基于靶標分子的藥物設計結合起來，對藥物及其毒性的研究工作非常有益。設計結合

26、起來，對藥物及其毒性的研究工作非常有益。1、基因微陣列方法、基因微陣列方法DNA芯片芯片2、蛋白質(zhì)組學方法、蛋白質(zhì)組學方法二、二、ESTEST數(shù)據(jù)庫搜尋數(shù)據(jù)庫搜尋 將分子生物學方法確定的疾病相關基因可將分子生物學方法確定的疾病相關基因可利用利用ESTEST數(shù)據(jù)庫進行同源性搜索和組織表達差數(shù)據(jù)庫進行同源性搜索和組織表達差異搜尋，以預測其功能。異搜尋，以預測其功能。1 1、同源搜尋、同源搜尋在數(shù)據(jù)庫中搜尋那些與新序列有相同結構的已在數(shù)據(jù)庫中搜尋那些與新序列有相同結構的已知基因或蛋白質(zhì)，從而預測新基因的功能并判知基因或蛋白質(zhì)，從而預測新基因的功能并判斷是否適作藥物作用靶標。斷是否適作藥物作用靶標。2

27、 2、組織差異表達、組織差異表達 是建立在是建立在ESTEST數(shù)據(jù)庫中基因在不同組織的數(shù)據(jù)庫中基因在不同組織的表達差異信息的基礎上的。通過比較，可以發(fā)表達差異信息的基礎上的。通過比較，可以發(fā)現(xiàn)不同組織的差異表達基因，并可能成為特異現(xiàn)不同組織的差異表達基因，并可能成為特異性、不良作用下的靶標。性、不良作用下的靶標。三、結構生物學方法三、結構生物學方法 對對EST數(shù)據(jù)庫搜尋不到明顯相關性基因的數(shù)據(jù)庫搜尋不到明顯相關性基因的新基因，可以利用結構生物學方法對其功能進新基因，可以利用結構生物學方法對其功能進行預測。序列數(shù)據(jù)庫搜尋和結構數(shù)據(jù)庫搜尋是行預測。序列數(shù)據(jù)庫搜尋和結構數(shù)據(jù)庫搜尋是生物學家研究生物大

28、分子功能的重要手段。因生物學家研究生物大分子功能的重要手段。因活細胞中的蛋白質(zhì)的可能構象是一個天文數(shù)字，活細胞中的蛋白質(zhì)的可能構象是一個天文數(shù)字，使用目前的計算機對其空間構象進行系統(tǒng)搜尋使用目前的計算機對其空間構象進行系統(tǒng)搜尋不可行。不可行。 目前對結構預測問題的解決方法是將其反目前對結構預測問題的解決方法是將其反過來，變成結構反問題?？捎脙煞N方法處理過來，變成結構反問題?？捎脙煞N方法處理: :第第一種是給定一個結構，什么樣的序列會折疊成一種是給定一個結構，什么樣的序列會折疊成這樣的結構；第二種是給定的序列會折疊成哪這樣的結構；第二種是給定的序列會折疊成哪一種三維結構。一種三維結構。 在蛋白質(zhì)

29、折疊研究中經(jīng)常采用的分子動力學在蛋白質(zhì)折疊研究中經(jīng)常采用的分子動力學同樣可用于模擬另外一些生物過程，包括底物同樣可用于模擬另外一些生物過程，包括底物結合，酶催化，膜和膜蛋白，蛋白質(zhì)與結合，酶催化，膜和膜蛋白，蛋白質(zhì)與DNADNA相互相互作用，肌肉運動，病毒感染以及作用，肌肉運動，病毒感染以及DNADNA超螺旋。超螺旋。 第五節(jié)第五節(jié) 生物信息學在藥物設計中的其他應用生物信息學在藥物設計中的其他應用一、藥物作用的機制一、藥物作用的機制 找到具有生物活性的先導化合物后，還找到具有生物活性的先導化合物后，還必須確證藥物是否通過假設的機制起作用。必須確證藥物是否通過假設的機制起作用。一般通過各種生物學

30、和生物化學的方法進行一般通過各種生物學和生物化學的方法進行研究，基因組學、蛋白質(zhì)組學方法也可用于研究，基因組學、蛋白質(zhì)組學方法也可用于藥物的作用機制研究。藥物的作用機制研究。二、藥物的代謝動力學及毒理性質(zhì)的研究二、藥物的代謝動力學及毒理性質(zhì)的研究 化合物的藥代動力學及毒性是藥物開發(fā)過程化合物的藥代動力學及毒性是藥物開發(fā)過程的兩種非常重要的性質(zhì)，許多體外顯示良好活的兩種非常重要的性質(zhì)，許多體外顯示良好活性的化合物往往因無法克服的體內(nèi)藥代動力學性的化合物往往因無法克服的體內(nèi)藥代動力學及毒性問題而無法開發(fā)成藥。目前，分子的藥及毒性問題而無法開發(fā)成藥。目前，分子的藥代動力學性質(zhì)可以快速、精確地測定，而

31、毒性代動力學性質(zhì)可以快速、精確地測定，而毒性研究仍需要很長時間。如能快速、精確預測分研究仍需要很長時間。如能快速、精確預測分子的體內(nèi)毒性，將大大加快藥物的開發(fā)進程。子的體內(nèi)毒性，將大大加快藥物的開發(fā)進程。三、計算機輔助藥物設計三、計算機輔助藥物設計1、間接藥物設計、間接藥物設計 藥物設計研究早期，對藥物作用靶分子缺藥物設計研究早期，對藥物作用靶分子缺乏了解，只能從藥物小分子化合物的結構和乏了解，只能從藥物小分子化合物的結構和活性數(shù)據(jù)出發(fā)，去歸納和認識藥物分子的構活性數(shù)據(jù)出發(fā)，去歸納和認識藥物分子的構效關系，間接藥物設計為這一時期的主要方效關系，間接藥物設計為這一時期的主要方法。法。 定量構效關

32、系是一種重要的間接藥定量構效關系是一種重要的間接藥物設計方法。對一組小分子化合物的理化物設計方法。對一組小分子化合物的理化參數(shù)和生物學活性進行線性回歸，擬合各參數(shù)和生物學活性進行線性回歸，擬合各項系數(shù)，得到反映化合物構效關系的方程，項系數(shù)，得到反映化合物構效關系的方程，可用于預測新化合物的生物活性，設計具可用于預測新化合物的生物活性，設計具有更高活性的藥物分子。有更高活性的藥物分子。2、直接藥物設計、直接藥物設計 隨著細胞生物學、分子生物學和結構生物隨著細胞生物學、分子生物學和結構生物學的發(fā)展，越來越多藥物作用靶標分子被分離學的發(fā)展，越來越多藥物作用靶標分子被分離鑒定，其三維結構被闡明，為直接

33、藥物設計提鑒定，其三維結構被闡明，為直接藥物設計提供了方便。其方法分兩種供了方便。其方法分兩種:全新藥物設計和數(shù)全新藥物設計和數(shù)據(jù)庫搜尋。據(jù)庫搜尋。（1）全新藥物設計。根據(jù)靶標分子與藥物分）全新藥物設計。根據(jù)靶標分子與藥物分子相結合的活性部位的幾何形狀和化學特征，子相結合的活性部位的幾何形狀和化學特征，設計出與其相匹配的具有新穎結構的藥物分子。設計出與其相匹配的具有新穎結構的藥物分子。有兩種方法：有兩種方法：碎片連接法：碎片連接法：首先根據(jù)靶標分子活性部位特征，首先根據(jù)靶標分子活性部位特征，在在“結合口袋結合口袋”空腔中的相應位點上放置若干空腔中的相應位點上放置若干與靶標分子相匹配的基團或原子

34、，然后用合適與靶標分子相匹配的基團或原子，然后用合適的連接片段將其鏈接成一個完整的分子。的連接片段將其鏈接成一個完整的分子。碎片生長法：碎片生長法：首先從靶標分子的結合空腔首先從靶標分子的結合空腔的一端開始，逐漸延伸藥物分子的結構。的一端開始，逐漸延伸藥物分子的結構。延長過程的每一步都要對其延長的片段的延長過程的每一步都要對其延長的片段的種類及其方位進行計算比較，選擇最優(yōu)結種類及其方位進行計算比較，選擇最優(yōu)結果，再向下一步延伸，直至完成。果，再向下一步延伸，直至完成。（2 2）數(shù)據(jù)庫搜尋）數(shù)據(jù)庫搜尋 首先要建立大量化合物的三維結構數(shù)據(jù)庫，首先要建立大量化合物的三維結構數(shù)據(jù)庫，然后將庫中的分子逐

35、一與靶標進行然后將庫中的分子逐一與靶標進行“對接對接”，通過不斷優(yōu)化小分子化合物的位置及分子內(nèi)部通過不斷優(yōu)化小分子化合物的位置及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角，尋找小分子化合物與靶標大柔性鍵的二面角，尋找小分子化合物與靶標大分子作用的最佳構象，計算其相互作用和結合分子作用的最佳構象，計算其相互作用和結合能，從中找出與靶標分子結合的最佳分子。只能，從中找出與靶標分子結合的最佳分子。只要庫中的化合物具有足夠大的分子多樣性，從要庫中的化合物具有足夠大的分子多樣性，從中搜尋出理想的分子結構就是可能的。中搜尋出理想的分子結構就是可能的。第六節(jié)第六節(jié) 后基因組時代藥物研究的新進展和新趨勢后基因組時代藥物研究的新進展和新趨勢 HGPHGP的完成及結構基因組、功能基因組、的完成及結構基因組、功能基因組、蛋白質(zhì)組計劃的實施，深刻改變了藥物研究開蛋白質(zhì)組計劃的實施，深刻改變了藥物研究開發(fā)的思路和策略，形成了新藥研究的新模