細胞因子在免疫治療中的應(yīng)用概述

1、細胞因子在免疫治療中的應(yīng)用概述細胞因子一般是由受到刺激的細胞產(chǎn)生，主要為免疫細胞。細胞因子具有高效 性，在微摩爾甚至皮摩爾都可以起作用。單個細胞因子對免疫的作用取決于如下 的條件：局部細胞因子濃度、其受體表達的模式及多個信號通路在免疫應(yīng)答細胞 中的整合。細胞因子作為分子信使，允許免疫系統(tǒng)細胞彼此通信，以產(chǎn)生對靶抗 原的協(xié)調(diào)，在許多疾病中具有調(diào)節(jié)和效應(yīng)功 能，因此細胞因子及其受體可用于免疫 治療。在免疫治療過程中，細胞因子直接刺激腫瘤部位的免疫效應(yīng)細胞和基質(zhì)細胞， 增強細胞毒性。通過對動物腫瘤模型研究，發(fā)現(xiàn)細胞因子具有廣泛的抗腫瘤活 性，已經(jīng)有很多細胞因子用于癌癥的治療。獲得FDA批準上市的細胞

2、因子藥物已 有多個，如高劑量的IL-2用于治 療黑素瘤和腎細胞癌，IFN- a用于HI期黑 素瘤的輔助治療。還有更多的細胞因子已經(jīng)進入 臨床試驗階段，如GM-CSF、IL- 7 、 IL-12 、 IL-15 、 IL-18 和 IL-2 。細胞因子作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可以用于激活免疫療法、抑制免疫療法等， 包括各種重 組、合成和天然的制劑。如白細胞介素類（IL-2、IL-7 > IL- 12 ）,趨化因子（CCL3、CCL26、CXCL7 ）及其它細胞因子（干擾素、粒細胞 集落刺激因子）等。在激活免疫療法中如粒細胞集落刺激因子（G-CSF ）可以刺激外周血干細胞（從病人血液中提 取）產(chǎn)

3、生淋巴細胞，經(jīng)過體外與腫瘤抗原共培養(yǎng)后，再輸回到病人體內(nèi)，并結(jié)合 刺激性的細胞因子以增 強免疫效應(yīng)，這樣的細胞就可以摧毀攜帶相同抗原的腫瘤細 胞，從而達到治療的效果。白細胞介素-2可以與抗CD3和同種異體反應(yīng)性細胞融合，生成過繼T細胞。這種細胞可以轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)，可以進一步提高IL-2的抗癌活性。白細胞 介素-7和白細胞介素-2可以用來恢復免疫功能缺陷患者的免疫系統(tǒng)，這一研究 已經(jīng)進如臨床試驗階段。在抑制免疫療法中主要抑制自體免疫疾病中的異常免疫反應(yīng)，或者降低正常免疫反應(yīng)以阻止細胞 或者器官移植中的排斥反應(yīng)。如免疫抑制藥物、免疫耐受、過敏治療等。接下來，我們將分別介紹一些在免疫治療中經(jīng)常用到的

4、細胞因子的特性。白細胞介素1( IL-1 )：白細胞介素1(IL-1 )是一種多效細胞因子，涉及皮質(zhì)的炎癥反應(yīng)、細胞生長 和組織修 復。IL1超家族有11個成員，如ILIA、IL1B、ILIRa、IL-18等。 IL-1是一些癌癥的藥物靶點，也用于細胞治療。在細胞免疫治療方面，IL-1可體外刺激CD4 -T細胞的增殖，誘導IL-2的產(chǎn) 生，共刺激CD8 7IL1R -T細胞活化，并刺激成熟的B細胞增殖和免疫球蛋白的分泌。當IL-1 a與IFN- y和激活性CD3單抗合用時，可以明顯提高CIK的細胞 毒作用。白細胞介素2 ( IL-2 )白細胞介素2也稱為T細胞生長因子，由T細胞響應(yīng)于抗原或有絲

5、分裂刺激 產(chǎn)生，廣 泛應(yīng)用于促進T細胞和NK細胞的活化和增殖。IL-2能夠刺激NK細胞增殖、增 加細胞毒作用并刺激NK細胞分泌多種細胞因子。但是進一步的研究發(fā)現(xiàn)，IL-2可以引起T細胞過度分化和誘導活化的T細胞 凋亡，還可以激活CD- FoxP3 Treg調(diào)節(jié)細胞,進而抑制T細胞的活化和腫瘤殺傷活性,因此 認為IL-2屬于T細胞調(diào)節(jié)因子而不單單是激活因子，所以現(xiàn)在有的研究已經(jīng)用IL-7 , IL-15 , IL-21來代替IL-2 ToIL-2白細胞介素7 ( IL-7 )：白細胞介素7屬于造血生長因子，由骨髓和胸腺中的基質(zhì)細胞分泌，與白細胞 介素2共用YC受體亞單位，刺激淋巴祖細胞的增殖。I

6、L-7可以為Na?ve T細胞和記憶 T細胞提供持續(xù)的刺激信號。如上所述，IL-7在激活CD&T細胞過程中，不會激活活4- FoxP3+ Treg細胞。在臨床上，IL-7還可以應(yīng)用于化療或造血干細胞移植后T細胞數(shù)量的恢 復。并且IL-7在B細胞成熟的某些階段具有重要作用，可以影響其增殖。IL-7還可以作為腸粘膜淋巴細胞的調(diào)節(jié)因子。白細胞介素15 (IL-15 )：白細胞介素15與白細胞介素2具有相似的結(jié)構(gòu)，共用yc受體亞單位，屬于 具有4個a-helix螺旋束家族(其它的如IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , G-CSF 和GM-CSF ) o IL-15調(diào)節(jié)T和NK

7、細胞的激活和增殖。IL-15在先天免疫系統(tǒng)中 主要是殺死病毒感染的細胞。同時IL-15可活化NKT細胞和y 8T細胞。在免疫 細胞治療中，IL-15不會引起活化的T細胞凋亡，激活CD8 效應(yīng)T細胞。ILT5維持記憶性T細胞存活，從而對長期抗腫瘤活性中起 重要作用。白細胞介素21 (IL-21 )：白細胞介素21同樣屬于白細胞介素2家族，共用yc受體亞單位，對免疫系 統(tǒng)的細胞有很強的調(diào)節(jié)作用，可以在其靶細胞中誘導細胞分裂、增殖。在細胞免疫治療中，IL-21可以促進CD4-和CD8F細胞的增殖，增強CD& T細 胞 和NK細胞的細胞毒性，不會因活化造成細胞凋亡。IL-21會優(yōu)先擴增“年輕

8、態(tài)”的CD27 -CD28 +的CD8 - T細胞，這類細胞具有更強的細胞 當然，IL-21也不會引起Treg 毒性。的擴增，因此，IL-21在細胞免疫治療中的應(yīng)用越來越廣泛。白細胞介素4 ( IL-4 )：白細胞介素4激活活化的B細胞和T細胞增殖，調(diào)節(jié)淋巴細胞和單核細胞上 Fc受體的表達。IL-4誘導Thl細胞向Th2細胞轉(zhuǎn)化。IL-4刺激Th2細胞分泌IL-4、 IL-5 、 IL-6 、 IL-10和IL-13 o IL-4通過抑制巨噬細胞的生長，從而引導單核細胞向DC方向分化。 培養(yǎng)體系中不加IL-4時單核細胞將分化為巨噬細胞。IL-4在調(diào)節(jié)體液免疫和適應(yīng)性免疫中起 關(guān)鍵作用誘導B細胞

9、抗體類別轉(zhuǎn)換向IgE ,上調(diào)MHC II類分子的產(chǎn)生。IL-4 和GM-CSF共同作用可使單核細胞定向分化為未成熟DC ,此時的DC具有較強的 抗原攝取和加工能力，但抗原 遞呈能力較弱，IL-4和TNF- a順序使用可以促進 DC成熟。白細胞介素12 (IL-12 )：白細胞介素12作用于活化的T和NK細胞，具有廣泛的生物活性，的活化劑 介導來對淋巴細胞產(chǎn)生作用。IL-12是IFN- 丫的T細胞非依賴性誘導所必需的， 對于Thl和Th2細胞的分化有重要作用。IL12B與IL23A結(jié)合形成IL-23白介素，具有先天和適應(yīng)性免疫功能。IL-12通過轉(zhuǎn)錄蛋白STAT4 屬于藥物靶點。在細胞免疫治療中

10、，IL-12促進CD4-T細胞分化為CD4- Thl T細胞，增強CD&CTLs細胞活性。IL-12的治療效果與其劑量、作用時間以及其它相互作用的細胞因子等有關(guān)，通 過多種機制促進免疫細胞的腫瘤殺傷活性。在小鼠抗黑色素瘤模型中，高劑量的IL-12通過NK細胞起作用，而低劑量的IL-12則通過NKT起到腫瘤殺傷作用。白細胞介素18 (IL-18 )：白細胞介素18也稱為干擾素-y誘導因子，屬于促炎細胞因子，由巨噬細胞和 其他細胞產(chǎn)生。IL-18能夠刺激NK細胞和CD8-T細胞分泌IFN- y ,增強NK細 胞與CD8-T細胞的細胞毒作用。IL-18還可以活化巨噬細胞，促進Thl CD4

11、F細 胞的發(fā)育，促進淋巴細胞表達FasL等功能。IL-18可為過敏性疾病提供潛在的治 療靶點。此外，IL-18、IL-12和IL-15協(xié)同作用可以維持自身免疫疾病中的Thl應(yīng)答和單核因子生成。伽馬干擾素(IFN- y )伽馬干擾素屬于II型干擾素，主要由NK和NKT細胞產(chǎn)生，具有抗病毒、抗腫 瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。IFN Y對轉(zhuǎn)化細胞具有抗增殖作用，可加強I型干擾素的抗病毒和抗 腫瘤作用。IFN Y通過激活巨噬細胞，誘導抗原呈遞細胞(APCs)上的MHC I、MHC II和共 激活分子表達。此外，IFN Y可以誘導蛋白酶體的表達變化從而增強抗原呈遞能力。IFN y還 可以促進CD4 T細胞向Thl

12、細胞分化，阻遏依賴于IL-4的B細胞亞型切換。IFN y通過磷酸化 JAK1和JAK2蛋白進而激活JAK-STAT細胞途徑。在細胞免疫治療中，IFN y作用于宿主免疫細胞，對巨噬細胞、T細胞、B細 胞和NK細 胞等均有一定作用。IFN y通過促進巨噬細胞MHC II類分子的表達，或 使某些正常情況不 表達MHC II類分子的細胞(如血管內(nèi)皮細胞、某些上皮細胞和結(jié) 締組織細胞)表達MHC II類分子，進而增強抗原遞呈能力。IFN y可以促進B細 胞和CD8-T細胞的分化，但不能促 進其增殖。IFN y能增強TH1細胞的活性及免 疫功能。IFN y增強中性粒細胞吞噬能力及活化NK細胞，增強其細胞毒

13、作用。IFN Y表達異常與許多自身炎癥和自身免疫性疾病有關(guān)。粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF ):粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(CSF-2 , GM-CSF )在胚胎移植及其發(fā)育中具有關(guān)鍵作用。GM-CSF是最早發(fā)現(xiàn)的對于DC有作用的細胞因子之一。在DC培養(yǎng)中,GM-CSF 促進單核細胞向大巨噬樣細胞分化，促進細胞表面MHC II類分子的表達，從而增強細 胞的抗 原遞呈功能。止匕外，GM-CSF還可促進DC的存活。在細胞免疫治療方面，GM-CSF可以激活免疫反應(yīng)，通過激活巨噬細胞和DC而 產(chǎn)生 抗腫瘤活性。在抗原呈遞方面，GM-CSF可以促進DC細胞成熟，促進共刺激分 子上調(diào)和CDld受

14、體表達。近期研究發(fā)現(xiàn)，GM-CSF刺激造血祖細胞分化為單核細胞 和嗜中性粒細 胞，從而降低癌癥患者發(fā)熱性中性粒細胞減少的風險。還有研究證明 GM-CSF可以誘導骨 髓DC的分化，促進Thl細胞偏向免疫應(yīng)答，促進血管生成，影 響過敏性炎癥和自身免疫疾病的發(fā)展。因此，GM-CSF在臨床上被用來治療惡性腫 瘤。腫瘤壞死因子（TNF- a ）腫瘤壞死因子a （TNF , TNFA ）屬于TNF超家族細胞因子，是生物過程調(diào)控的 多功能分子，包括細胞增殖、分化、凋亡、脂質(zhì)代謝和凝血等。TNF- a參與抗腫 瘤。在細胞免疫治療方面，TNF- a使未成熟DC分化為成熟DC。這一過程通過 TNF- a下調(diào) 未成熟DC的巨胞飲作用和表面Fc受體的表達，上調(diào)細胞表面MHC I 類、II類分子和B7家族分子（CD80 , CD86等）的表達來實現(xiàn)。成熟DC的抗 原攝取和加工能力明顯減弱，但 抗原遞呈能力顯著增強，可極強的激活T細胞。 TN