臨床試驗(yàn)樣本量的估算

1、臨床試驗(yàn)樣本量的估算樣本量的估計(jì)涉及諸多參數(shù)確實(shí)定，最難得到的就是預(yù)期的或者 的效應(yīng)大小計(jì)數(shù)資料的率差、計(jì)量資料的均數(shù)差值，方差計(jì) 量資料或合并的率計(jì)數(shù)資料各組的合并率，一般需通過(guò)預(yù)試驗(yàn) 或者查閱歷史資料和文獻(xiàn)獲得，不過(guò)很多時(shí)候很難得到或者可靠性較 差。因此樣本量估計(jì)有些時(shí)候不是想做就能做的。SFDA的規(guī)定主要是從平安性的角度出發(fā)，保證能發(fā)現(xiàn)多少的不良反響率；統(tǒng)計(jì)的計(jì)算 主要是從power出發(fā)，保證有多少把握能做出顯著來(lái)。但是中國(guó)的國(guó)情？有多少?gòu)S家愿意多做？建議方案里這么寫(xiě)：從平安性角度出發(fā)，按照SFDAXX規(guī)定，完成100對(duì)有效病例， 再考慮到脫落原因，再擴(kuò)大20%，即120對(duì)，240例?；?/p>

2、者：本研究為隨機(jī)雙盲、撫慰劑平行對(duì)照試驗(yàn)，只有顯示試驗(yàn)藥優(yōu) 于撫慰劑時(shí)才可認(rèn)為試驗(yàn)藥有效， 根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)組和對(duì)照組 的有效率分別為65.0%和42.9%，貝S每個(gè)治療組中能接受評(píng)價(jià)的病 人樣本數(shù)必須到達(dá)114例總共228例，這樣才能在單側(cè)顯著性 水平為5%、檢驗(yàn)成效為90%的情況下證明試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照 組。假設(shè)因調(diào)整意向性治療人群而喪失病例達(dá) 10%，那么需要納入病 人的總樣本例數(shù)為250例。非劣性試驗(yàn)a =0.05, 3 =0.2時(shí)：計(jì)數(shù)資料:平均有效率P等效標(biāo)準(zhǔn)SN=公式：N=12.365X P1-P/ 52計(jì)量資料：共同標(biāo)準(zhǔn)差S等效標(biāo)準(zhǔn)5N=公式：N=12.365X S/ 5

3、2等效性試驗(yàn)a =0.05, 3 =0.2時(shí)：計(jì)數(shù)資料：平均有效率P等效標(biāo)準(zhǔn)5N=公式：N=17.127X P1-P/ 5 2計(jì)量資料：共同標(biāo)準(zhǔn)差S等效標(biāo)準(zhǔn)5N=公式：N=17.127X S/ 5 2上述公式的說(shuō)明：1該公式源于青山教授發(fā)表的文獻(xiàn)。2N是每組的估算例數(shù)N仁N2 , N1和N2分別為試驗(yàn)藥和參 比藥的例數(shù)；3P是平均有效率，4) S是估計(jì)的共同標(biāo)準(zhǔn)差，5) 8是等效標(biāo)準(zhǔn)。6) 通常都規(guī)定a =0.05 (3 =0.2(把握度80%)上述計(jì)算的例數(shù)假設(shè)少于國(guó)家規(guī)定的例數(shù)，按規(guī)定為準(zhǔn)；多于國(guó)家規(guī)定的那么以計(jì)算值為準(zhǔn)。具體規(guī)定的最小樣本量如下：II期，試驗(yàn)組100例；山期，試驗(yàn)組300

4、例；隨機(jī)對(duì)照臨床驗(yàn)證(如3類(lèi)化藥)試驗(yàn)組100例。IV期，2000例。疫苗和避孕藥與上述要 求不同。例1:某新藥擬進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，與陽(yáng)性藥按1:1的比例安排例 數(shù)，考察新藥臨床治愈率不差于陽(yáng)性藥。 根據(jù)以往的療效和統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求，取a =0.05,3 =0.2,等效標(biāo)準(zhǔn)8 =0.15,平均有效率P=0.80, 每組需要多少病例？由公式計(jì)算得，N=12.365X 0.8(1-0.8)/0.152=88(例)以上88例低于我國(guó)最低例數(shù)(100例)的規(guī)定，故新藥至少取100 例進(jìn)行試驗(yàn)。如上例作等效性分析，那么得，N=17.127 >0.8(1-0.8)/0.152=122( 例)。例2

5、:某利尿新藥擬進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，與陽(yáng)性藥按1:1的比例安 排例數(shù)，考察24h新藥利尿量不差于陽(yáng)性藥。根據(jù)以往的療效和統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求，取 a =0.05, 3 =0.2,等效標(biāo)準(zhǔn)8 =60 ml,兩組 共同標(biāo)準(zhǔn)差S=180 ml，每組需要多少病例？由公式得，N=12.365> (180/60)2=111 例。故本次試驗(yàn)新藥和陽(yáng)性藥的例數(shù)均不少于111例。如上例作等效性分析，那么得，N=17.127X(180/60)2=154(例)。s:11臨床試驗(yàn)研究中，無(wú)論是實(shí)驗(yàn)組還是對(duì)照組都需要有一定數(shù)量的受試 對(duì)象。這是因?yàn)橥环N實(shí)驗(yàn)處理在不同的受試對(duì)象身上表現(xiàn)出的實(shí)驗(yàn) 效應(yīng)是存在著變異的。僅憑

6、一次實(shí)驗(yàn)觀測(cè)結(jié)果或單個(gè)受試者所表現(xiàn)出 來(lái)的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)說(shuō)明不了什么問(wèn)題。必須通過(guò)一定數(shù)量的重復(fù)觀測(cè)才能 把研究總體真實(shí)的客觀規(guī)律性顯示出來(lái)， 并且可以對(duì)抽樣誤差做出客 觀地估計(jì)。一般說(shuō)來(lái)重復(fù)觀測(cè)次數(shù)越多，抽樣誤差越小，觀測(cè)結(jié)果的 可信度越高。一定數(shù)量的重復(fù)還可起到局部抵消混雜因素影響的作 用，增強(qiáng)組間的可比性。但重復(fù)觀測(cè)次數(shù)越多 即樣本含量越大試驗(yàn) 所要消耗的人力、物力、財(cái)力和時(shí)間越多，可能會(huì)使試驗(yàn)研究成為不 可能。而且，樣本含量過(guò)大還會(huì)增加控制試驗(yàn)觀測(cè)條件的難度，有可 能引入非隨機(jī)誤差，給觀測(cè)結(jié)果帶來(lái)偏性 bias。所以在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中 落實(shí)重復(fù)原那么的一個(gè)重要問(wèn)題就是如何科學(xué)合理確定樣本含量。由于

7、在各比照組例數(shù)相等時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷效能最高，因此多數(shù)情況下都是 按各組樣本含量相等來(lái)估計(jì)。但在個(gè)別情況下，也可能要求各組樣本 含量按一定比例來(lái)估計(jì)。1與樣本含量估計(jì)有關(guān)的幾個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)在估計(jì)樣本含量之前，首先要對(duì)以下幾個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)加以確定或作出估計(jì)1.1規(guī)定有專(zhuān)業(yè)意義的差值3,即所比擬的兩總體參數(shù)值相差多 大以上才有專(zhuān)業(yè)意義。3是根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康娜藶橐?guī)定的， 但必須有一定 專(zhuān)業(yè)依據(jù)。習(xí)慣上把3稱(chēng)為分辨力或區(qū)分度。3值越小表示對(duì)二個(gè) 總體參數(shù)差異的區(qū)分度越強(qiáng)，因而所需樣本含量也越大。1.2確定作統(tǒng)計(jì)推斷時(shí)允許犯I類(lèi)錯(cuò)誤“棄真的錯(cuò)誤的概率 a,即當(dāng)比照的雙方總體參數(shù)值沒(méi)有差到3。但根據(jù)抽樣觀測(cè)結(jié)果錯(cuò)誤地

8、得出二者有差異的推斷結(jié)論的可能性，a確定的越小，所需樣本含量越大。在確定a時(shí)還要注意明確是單側(cè)檢驗(yàn)的a,還是雙側(cè)檢驗(yàn)的a。在同樣大小的a條件下；雙側(cè)檢驗(yàn)要比單側(cè)檢驗(yàn)需要更大的樣 本含量。1.3提出所期望的檢驗(yàn)效能power,用1-p表示。B為允許犯H 類(lèi)錯(cuò)誤“取偽的錯(cuò)誤的概率。檢驗(yàn)效能就是推斷結(jié)論不犯H類(lèi)錯(cuò) 誤的概率1-B稱(chēng)把握度。即當(dāng)比照雙方總體參數(shù)值間差值確實(shí)到達(dá)3 以上時(shí)，根據(jù)抽樣觀測(cè)結(jié)果在規(guī)定的a水準(zhǔn)上能正確地作出有差異的 推斷結(jié)論的可能性。在科研設(shè)計(jì)中常把1-B定為0.90或0.800 一般 來(lái)說(shuō)1-B不宜低于0.75,否那么可能出現(xiàn)非真實(shí)的陰性推斷結(jié)論。1.4給出總體標(biāo)準(zhǔn)差?；蚩傮w

9、率n的估計(jì)值。它們分別反映計(jì)量 數(shù)據(jù)和計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的變異程度。一般是根據(jù)前人經(jīng)驗(yàn)或文獻(xiàn)報(bào)道作出估 計(jì)。如果沒(méi)有前人經(jīng)驗(yàn)或文獻(xiàn)報(bào)道作為依據(jù)，可通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)取得樣本的標(biāo)準(zhǔn)差S或樣本率P分別作為C和n的估計(jì)值。C的估計(jì)值越大， n的估計(jì)值越接近0.5,所需樣本含量越大。在對(duì)以上統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)作出規(guī)定或估計(jì)的前提下，就可以根據(jù)不同的推斷容選用相應(yīng)的公式計(jì)算出所需樣本含量。由于在同樣的要求和條件下完全隨機(jī)設(shè)計(jì)(成組設(shè)計(jì))所需樣本含量最大，故一般都要按完全 隨機(jī)設(shè)計(jì)作出樣本含量的估計(jì)。2常用的估計(jì)樣本含量的方法2.1兩樣本均數(shù)比擬時(shí)樣本含量估計(jì)方法(1)兩樣本例數(shù)要求相等時(shí)可按以下公式估算每組需觀察的例數(shù)n。n=

10、2*( a + B )(T/S A2 (公式 1)式中3為要求的區(qū)分度，c為總體標(biāo)準(zhǔn)差或其估計(jì)值 S,a、B 分別是對(duì)應(yīng)于a和B的U值，可由t界值表，自由度u= -行查出來(lái)， a有單側(cè)、雙側(cè)之分，B只取單側(cè)值。例1,某醫(yī)師研究一種降低高血脂患者膽固醇藥物的臨床療效，以撫慰劑作對(duì)照。事前規(guī)定試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，平均多降低0.5mmol/L以上，才有推廣應(yīng)用價(jià)值。而且由有關(guān)文獻(xiàn)中查到高血脂患 者膽固醇值的標(biāo)準(zhǔn)差為0.8 mmol/L,假設(shè)要求犯I類(lèi)錯(cuò)誤的的概率不超 過(guò)5%,犯H類(lèi)錯(cuò)誤的概率不超過(guò)10%，且要兩組例數(shù)相等那么每組各 需觀察多少例？本例 0.5 mmol/L ,c= 0.8 mmol/

11、L, a = 0.05,B = 0.10, 1- p= 0.90，查t界值表自由度為乂一行得單側(cè) t0.05= 1.645, t0.1 = 1.282，代入公式(1)n= 2*(1.645+1.282) X 0.8/0.5八2 = 44故要到達(dá)上述要求，兩組至少各需觀察 44例。2兩樣本例數(shù)要求呈一定比例n 2/n1= c時(shí)，可按以下公式求出 nl,再按比例求出n2= c*n1。n1 = a + B T/ S F2*1+C/C 公式 2例2對(duì)例1資料如一切要求都維持不變，但要求試驗(yàn)組與對(duì)照 組的例數(shù)呈2 : 1比例即 C = 2,問(wèn)兩組各需觀察多少例？n1 = 1.645+1.282 X 0.

12、8/0.5八2 X 1+2/2 = 33例對(duì)照組所需例 數(shù)n2 = 2X 33= 66例試驗(yàn)組所需例數(shù)。兩組共需觀察99例多于兩組例數(shù)相等時(shí)到達(dá)同樣要求時(shí)兩組所 需觀察的總例數(shù)2X 44= 88。2.2配對(duì)設(shè)計(jì)計(jì)量資料樣本含量對(duì)子數(shù)估計(jì)方法配對(duì)設(shè)計(jì)包括異體配對(duì)、自身配對(duì)、自身前后配對(duì)及交叉設(shè)計(jì)的 自身對(duì)照，均可按以下公式進(jìn)行樣本含量估計(jì)。n= a +B T d/S A2 公式 3式中S、a、B的含義同前，t d為每對(duì)差值的總體標(biāo)準(zhǔn)差或其 估計(jì)值sd。例3某醫(yī)院采用自身前后配對(duì)設(shè)計(jì)方案研究某治療矽肺藥物能 否有效地增加矽肺患者的尿矽排出量。事前規(guī)定服藥后尿矽排出量平均增加35.6 mmol/L以

13、上方能認(rèn)為有效，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)得到矽肺患者服 藥后尿矽排出量增加值的標(biāo)準(zhǔn)差sd= 89.0 mmol/L，現(xiàn)在要求推斷時(shí)犯I類(lèi)錯(cuò)誤的概率控制在0.05以下單側(cè)，犯H類(lèi)錯(cuò)誤的概率控制在0.1以下，問(wèn)需觀察多少例矽肺病人？本例 3= 35.6 mmol/L, sd= 89.0 mmol/L ,a= 0.05, p= 0.10。1-p= 0.90,單側(cè) t0.05= 1.645, t0.1 = 1.282,代入公式得到。n= 1.645+1.282 X 89/35.6A2 = 54例故可認(rèn)為如該藥確實(shí)能到達(dá)平均增加尿矽排出量在 35.6 mmol/L 以上，那么只需觀察54例病人就能有90%的把握，按照a= 0.05的檢 驗(yàn)水準(zhǔn)得出該藥有增加矽肺病人尿矽作用的正確結(jié)論。2.3樣本均數(shù)與總體均數(shù)比擬時(shí)樣本含量估計(jì)方法可按下式估算所需樣本含量n。n= a + 3/S A2 公式 4例4血吸蟲(chóng)病人血紅蛋白平均含量為90g/L ,標(biāo)準(zhǔn)差為25g/L,現(xiàn)欲觀察咲喃丙胺治療后能否使血紅蛋白增加，事先規(guī)定血 紅蛋白增加10g/L以上才能認(rèn)為有效，推斷結(jié)論犯I類(lèi)錯(cuò)誤