抗凝藥發(fā)展進程ppt課件

1、 抗凝藥物的發(fā)展進程抗凝藥物的發(fā)展進程1 a a a a Ca2+ a Ca2+ a (凝血酶原凝血酶原) (凝血酶凝血酶) 纖維蛋白原纖維蛋白原 纖維蛋白纖維蛋白內(nèi)在凝血途徑內(nèi)在凝血途徑外在凝血途徑外在凝血途徑凝血途徑凝血途徑 2 抗凝藥物的發(fā)展簡史抗凝藥物的發(fā)展簡史 有效、安全、方便有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素普通肝素: : 多個作用靶點，注射多個作用靶點，注射VKAs: 多個作用靶點，口服多個作用靶點，口服LMWHs: 多個作用靶點，皮下注射多個作用靶點，皮下注射直接凝血酶抑制劑直接凝血酶抑制劑: 單個靶點，口服和注射單個靶點，口服和注射間接

2、間接Xa因子抑制劑因子抑制劑:雙靶點，注射雙靶點，注射直接直接Xa因子抑制劑因子抑制劑單個靶點，口服單個靶點，口服現(xiàn)在現(xiàn)在3ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素(凝血酶間接抑制劑凝血酶間接抑制劑)1930sATIII + Xa靜脈間接靜脈間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑2008 30年代普通肝素進入臨床應用年代普通肝素進入臨

3、床應用IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s4 普通肝素抗凝機制普通肝素抗凝機制外源性凝血外源性凝血途徑途徑 肝素肝素內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑大學生大學生McLean JMcLean J發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)的普通肝素是的普通肝素是19161916年年由美國約翰霍普金斯由美國約翰霍普金斯大學醫(yī)學院生理系，大學醫(yī)學院生理系，19371937年由加拿大年由加拿大Best Best C H C H 與與Murray GMurray G首次首次應用于臨床。應用于臨床。56普通肝素并非臨床的最佳選擇普通肝素并非臨床的最佳選擇6ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素

4、1930sATIII + Xa靜脈間接靜脈間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑200840年代華法林進入臨床年代華法林進入臨床IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s7華法林華法林1、華法林為維生素拮抗劑，1939 年由 Link K P發(fā)現(xiàn)，1953年首次用于臨床。2、凝血因子、在肝中首先合成為前體，無抗凝活性，這些凝血因子的氨基末端谷氨酸殘基

5、需在維生素參與下羧基化，才具有抗凝生物活性。華法林可抑制此羧基化，從而發(fā)揮抗凝作用。3、口服后很快自腸道吸收，90與血漿蛋白結(jié)合。在肝中被細胞色素P450酶系代謝，代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合由尿和糞便排出。4、對于腦卒中等危險患者的長期應用較為方便，但給藥方案復雜，停藥后抗凝效果還能持續(xù)多天，而且可與藥物、食物相互作用，產(chǎn)生不可預知的效應。8凝血因子凝血因子、吸收完全，起效、作用時間可預測吸收完全，起效、作用時間可預測 用藥用藥4-5天達最大療效，停藥天達最大療效，停藥5-7天作用消失天作用消失 華法林華法林（維生素K拮抗劑）適應癥適應癥房顫房顫心瓣膜置換術(shù)后心瓣膜置換術(shù)后心肌梗死合并巨大室壁瘤

6、心肌梗死合并巨大室壁瘤靜脈血栓栓塞癥靜脈血栓栓塞癥適應癥適應癥9 3 5 9 202 INR IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑200880年代低分子肝素進入臨床年代低分子肝素進入臨床IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s16 低分子肝素抗凝機制低分子肝素抗凝機制外源性凝血外源性凝血途徑途徑 LMWH內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑17 低分子質(zhì)量肝素低分子質(zhì)量肝素1、1976年Johnson 發(fā)現(xiàn)由普通肝素經(jīng)過解聚和分離所得（一般相對分子質(zhì)量低于7000 為低相對

7、分子質(zhì)量肝素）。2、與AT-特異結(jié)合，而后抑制a和a因子的活性。肝素對凝血酶活性的抑制，需要其肽鏈上的五聚糖有足夠的長度，較短的肽鏈不能催化此反應，但仍能抑制a因子，因此低相對分子質(zhì)量肝素對a與a因子的抑制作用強度不同。相對分子質(zhì)量越大，抗a因子活性越強。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高達90% ，半衰期較長，為 3 5 h，血小板減少癥發(fā)生率較低（約0.1%），PF4 中和作用弱，不良反應小，一般不需要實驗室監(jiān)測凝血指標。4、魚精蛋白可部分中和低相對分子質(zhì)量肝素。18分子量分子量5400以上才具有抗以上才具有抗IIa活性活性19普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相

8、似的抗Xa與抗與抗IIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性(抗抗Xa：抗：抗IIa=24:1)低分子肝素抗凝機制低分子肝素抗凝機制2021 低分子肝素并非臨床的最佳選擇低分子肝素并非臨床的最佳選擇21 小結(jié)一1、肝素需要持續(xù)檢測，有嚴重不良反應，如出血、血栓形成、骨質(zhì)疏松、不能口服。2、低分子質(zhì)量肝素較安全，使用更方便，但不能口服，沒有解毒藥，不能用于腎衰病人。3、華法林治療窗窄，同其他藥物及食物相互作用，像普通肝素一樣也需要常規(guī)檢測。臨床急需新型、口服抗凝藥物臨床急需新型、口服抗凝藥物22 小結(jié)二小結(jié)二1、血液凝固的過程是

9、一個級聯(lián)式的放大反應，理論上來講，多個凝血因子均可作為靶點，但由于級聯(lián)反應的“交叉對話”因素，以及反應“交叉點”a因子、a因子位于凝血共同途徑，目前研究較為廣泛，主要作用靶點 。2、全球較大規(guī)模公司19792010年以a、a因子這2兩個靶點為研發(fā)目標的專利達數(shù)百個，其中百時美施貴寶、賽諾菲安萬特、拜爾公司、禮來藥廠的a因子抑制劑專利分別達170、60、40、30 個，輝瑞制藥、默克公司的a因子抑制劑專利分別達 110 、90個。23 理想抗凝藥物的特點理想抗凝藥物的特點u口服u療效可預測u治療窗寬u固定劑量u無需監(jiān)測u與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的新型抗凝藥物的研

10、發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足諸多不足24 新型抗凝藥物的研發(fā)新型抗凝藥物的研發(fā)外源性凝血外源性凝血途徑途徑內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑25ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接靜脈間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑200890年代水蛭素進入臨床年代水蛭素進入臨床IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶

11、抑制劑凝血酶抑制劑1990s26水蛭素類水蛭素類1、包括水蛭素、重組水蛭素及其改構(gòu)重組體。2、在消化道不吸收，可通過靜脈或皮下給藥，與凝血酶不可逆地緊密結(jié)合。3、目前被批準應用于血小板減少癥的預防和治療動靜脈血栓、替代心肺旁路手術(shù)患者所應用的肝素，也可用于急性冠狀動脈綜合征和關(guān)節(jié)置換術(shù)后有高度血栓危險者。4、經(jīng)腎臟排泄，腎功能低下者要慎用。27比伐盧定比伐盧定1、由Medicines公司研發(fā)，2000年12月15日FDA 批準在美國上市，用于經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)患者。2、比伐盧定為注射劑，抗凝成分是水蛭素衍生物，相對分子質(zhì)量2180。比伐盧定與凝血酶的結(jié)合是可逆的，靜脈用藥 1520 min后出

12、現(xiàn)濃度高峰，半衰期為25min ?？杀粌?nèi)生肽與肝臟降解，故肝功能低下者應用較安全。 28水蛭素改構(gòu)重組體水蛭素改構(gòu)重組體 又稱水蛭素融合蛋白，為小分子蛋白，在體內(nèi)代謝快，半衰期短。對水蛭素的改構(gòu)重組主要側(cè)重3個方面： 1)延長半衰期。 2)具有抗凝、溶栓雙功能。 3)增加血栓靶向性，抗凝活性可僅局限于血栓局部?？砂l(fā)揮更高溶栓效率和降低出血不良反應。29 阿加曲班（阿加曲班（Argatroban）1、一種水蛭素融合蛋白，是可逆的凝血酶直接抑制劑2、可以同時抑制游離的以及與凝血塊結(jié)合的凝血酶，還可以抑制凝血酶誘導的血小板凝聚反應。3、通過靜脈注射，血漿半衰期為 3045 min ，需根據(jù)凝血酶原時

13、間測定值（維持在正常值的 1.52.5倍）進行用藥劑量調(diào)整。4、阿加曲班通過肝臟清除，嚴重肝功能受損患者禁用此藥。阿加曲班適用于嚴重腎功能不全和出現(xiàn)肝素誘導的血小板減少癥患者。 30ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接靜脈間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑20082002年磺達肝癸鈉進入臨

14、床年磺達肝癸鈉進入臨床IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s磺達肝癸鈉：間接磺達肝癸鈉：間接Xa因子抑制劑因子抑制劑31磺達肝癸鈉抗凝機制磺達肝癸鈉抗凝機制外源性凝血外源性凝血途徑途徑內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉抗凝血酶抗凝血酶III32普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗Xa與抗與抗IIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性磺達肝奎鈉磺達肝奎鈉分子量分子量1728d只有抗只有抗Xa活性活性磺達肝癸鈉作用機制示意圖磺達肝癸鈉作用機制示意圖33磺達肝癸鈉磺達肝

15、癸鈉1、相對分子質(zhì)量為1728，是繼肝素及低相對分子質(zhì)量肝素后，由FDA批準適用于多種動靜脈血栓癥的治療與預防的藥物。2、屬人工合成的特異性活化a因子抑制物，為a因子間接抑制劑，機制為通過選擇性地與AT-因子結(jié)合，使AT-中和已激活的a因子的作用增強約300 倍，從而起到抑制a因子生成的目的，對已生成的凝血酶無直接作用。3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度為100%。在治療劑量時，磺達肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產(chǎn)生率呈線性；在更高濃度時，磺達肝癸鈉的抗凝作用出現(xiàn)“平臺效應”，這可能與體內(nèi)AT-得到充分利用有關(guān)。4、不激活PLT ，也不能被PF4中和，無血小板減少癥發(fā)生。5、不需要根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整

16、劑量，也不需要常規(guī)監(jiān)測。34ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接靜脈間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接IIaIIa抑制劑抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑20082004年希美加群進入臨床年希美加群進入臨床IIa靜脈直接靜脈直接IIaIIa抑制劑抑制劑1990s20062006年因為肝臟毒性而撤市年因為肝臟毒性而撤市3520082008年達

17、比加群年達比加群 直接直接IIaIIa抑制劑抑制劑達比加群達比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原36達比加群達比加群(Dabigatran)(Dabigatran)u一個上市的口服給藥途徑的抗凝血酶化合物，無需注射皮下注射u劑量確定，患者無需接受凝血監(jiān)測u較少發(fā)生藥物相互作用u與華法林相比：l 高劑量達比加群能顯著降低腦卒中和全身血栓栓塞的發(fā)生率，低劑量達比加群與華法林相當l 大出血事件發(fā)生率與華法林相比相對較低；l 研究顯示達比加群發(fā)生心力衰竭的比例高于華法林。因此，在心力衰竭病人應慎用u不便利性：每日服藥2次；

18、u無解毒劑：無相應的解毒劑可以逆轉(zhuǎn)其抗凝作用37ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接靜脈間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑2008 2008年利伐沙班進入臨床年利伐沙班進入臨床IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s38XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII

19、纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原利伐沙班利伐沙班Rivaroxaban 利伐沙班利伐沙班直接直接Xa因子因子抑制劑抑制劑39利伐沙班：利伐沙班：全球全球第一個口服直接第一個口服直接XaXa因子抑制劑因子抑制劑u商品名：拜瑞妥（Xarelto) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) u特異性、競爭性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成u抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復合物的Xa因子u對血小板聚集無直接作用，不會影響止血過程噁唑烷酮噁唑烷酮( (母核）母核）5-氯氯-氮氮-(5S)-2-氧氧-3-4-（3-氧氧-4-嗎啉基）苯基嗎啉基）苯基-1,3-唑烷唑烷-5

20、-基基-2-噻吩噻吩-羧酰胺羧酰胺人人Xa因子與利伐沙班的復合物因子與利伐沙班的復合物40利伐沙班具有可預測的藥代動力學性質(zhì)利伐沙班具有可預測的藥代動力學性質(zhì)u生物利用度高 (10mg，接近100%)u快速起效（給藥后24小時血藥濃度達峰值）u平均終末半衰期 711小時（60歲老年人：1113小時）u與藥物之間相互作用小u雙通道排泄 1/3以原型從腎臟排泄 2/3 以無活性代謝物從肝臟代謝 多次給藥后無蓄積 無主要或活性代謝物u不受食物影響u無需凝血功能監(jiān)測4142主要療效終點: 卒中或全身性栓塞次要療效終點：卒中、全身性栓塞、血管性死亡的復合終點；卒中、全身性栓塞、血管性死亡及心肌梗死的復合

21、終點；以及復合終點的單個成分主要安全性終點：大出血及臨床相關(guān)非大出血的復合終點隨機、雙盲、雙模擬，事件驅(qū)動性國際多中心大型臨床研究，全球45個國家和地區(qū)、1178 個研究中心，14,264例患者參與，37個中國中心參與利伐沙班利伐沙班有效性及安全性得到有效性及安全性得到ROCKET AF研究驗證研究驗證一日一次CrCl一日一次42利伐沙班治療期間較華法林顯著降低利伐沙班治療期間較華法林顯著降低卒中或全身性栓塞事件達卒中或全身性栓塞事件達21%治療期間分析，拜瑞妥組和華法林組事件率分別為1.7%/年和2.2%/年，HR= 0.79 (0.650.95)，優(yōu)效性分析P值=0.0243利伐沙班顯著降

22、低利伐沙班顯著降低重要器官出血、顱內(nèi)出血、致死性出血重要器官出血、顱內(nèi)出血、致死性出血ROCKET AF研究治療期間拜瑞妥組（n=7111）與華法林組（n=7125）:重要器官出血（91例vs.133例），顱內(nèi)出血（55例vs.84例），致死性出血（27例vs.55例）主要安全性終點是大出血及臨床相關(guān)的非大出血的復合終點。與華法林相比，無顯著差異。44 利伐沙班有效保護腎功能不全患者利伐沙班有效保護腎功能不全患者ROCKET AF納入中度腎功能不全（CrCl30-49 ml/min）患者中使用拜瑞妥為15mg，患者數(shù)為1474例，華法林組患者1476例，中度腎功能不全亞組患者年齡更大（平均79

23、歲）且存在更高的出血事件發(fā)生率（與研究藥物無關(guān)）45u療效: 在預防腦卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的療效不劣于華法林 凡是服用研究藥物的患者中，利伐沙班的療效都優(yōu)于華法林 在意向治療分析人群中，結(jié)果的趨勢相似u安全性: 出血和不良事件發(fā)生率相近 利伐沙班組顱內(nèi)出血、重要器官出血及致死性出血更少u結(jié)論: 利伐沙班耐受性良好，一日一次，治療期間療效更好，且出血情況有所改善，已被證實可作為華法林替代藥物ROCKET-AF總結(jié)總結(jié)46Adapted from Bates Br J Haematol 2006NOACs（新型口服抗凝藥）特性（新型口服抗凝藥）特性XaIIaTF/VIIaIXIXaVI

24、IIaVa阿哌沙班（Apixaban）利伐沙班（Rivaroxaban）依度沙班（Edoxaban）X纖維蛋白原纖維蛋白 達比加群（Dabigatran）II 華法林（Wafarin）NOACs是針對特異性凝血因子的藥物優(yōu)勢劣勢半衰期短，起效快，失效快半衰期短，藥物依從性要求高固定劑量腎功能不全患者需調(diào)整劑量無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標缺少常用的方法評估抗凝強度顱內(nèi)出血并發(fā)癥少胃腸道出血風險略增加 藥物、食物相互作用很少無特異性拮抗劑價格較高與華法林比較與華法林比較NOACs的優(yōu)勢和劣勢的優(yōu)勢和劣勢最新房顫指南對最新房顫指南對NOACs的評價的評價2014 AHA/ACC/HRS房顫指南對NOACs的

25、評價首次將達比加群、利伐沙班、阿哌沙班作為NVAF血栓栓塞高?；颊逫類推薦中重度腎功能不全的高?；颊?，應用NOACs需減量NOACs不推薦用于終末腎衰竭或血液透析患者，對機械瓣膜病患者可能有害Circulation. 2014 Apr 10 49冠心病合并房顫的長期抗栓治療冠心病合并房顫的長期抗栓治療 *首選氯吡格雷；*首選華法林（INR2-2.5）50NOACs的風險管理的風險管理 l 治療前準備權(quán)衡風險獲悉比進行患者教育評估抗凝指征是否選擇NOACs提供患者卡片根據(jù)地域及經(jīng)濟因素合理選擇NOACs強調(diào)依從性的重要性必要時考慮聯(lián)用PPI減少出血風險制定隨訪方案 監(jiān)測基線血紅蛋白和肝腎功能l

26、隨訪 所有患者應該至少每3個月進行一次專門的隨訪 臨床常規(guī)隨訪項目包括依從性、血栓栓塞征象、合并用藥、不良反應、出血事件、血紅蛋白及肝腎功能。如果臨床情況有變化，可以隨時隨訪 l 總原則：預防出血事件！51NOACs的藥物轉(zhuǎn)換的藥物轉(zhuǎn)換 l原則：藥物相互轉(zhuǎn)換保持抗凝作用的同時最大限度減少出血風險VKAsNOACsINR2.0，立即起始NOACs2.0INR2.5，立即起始NOACsINR2.5，預估INR2.5所需事件，監(jiān)測INR注射抗凝藥NOACs普通肝素：停藥后(半衰期2h)立即起始NOACs低分子肝素：下次注射時起始NOACs阿司匹林/氯吡格雷NOACs阿司匹林或氯吡格雷停藥后立即起始NOACsNOACsVKAsVKAs與NOACs合用直至INR達標合用期間需要在下一次NOACs給藥之前監(jiān)測INR停用NOACs24h后監(jiān)測INR確保抗凝效果NOACs注射抗凝藥下次服用NOACs時起始注射抗凝藥 NOACsNOACs下次服用NOACs時起始其他NOACs52腎功能不全患者腎功能不全患者NOACs劑量推薦劑量推薦項目達比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班禁忌CrCl界值(ml/min)30151530CrCl50ml/min150mg bid20mg qd5mg bid60mg qd30mg qdC