注射用奧美拉唑鈉分析報告(共24頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上注射用奧美拉唑鈉質(zhì)量對比分析報告上海醫(yī)藥工業(yè)研究院二一三年五月專心-專注-專業(yè)目 錄概 述奧美拉唑鈉（Omeprazole Sodium）為胃壁細胞質(zhì)子泵抑制劑，化學名：5-甲氧基-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亞磺?；?1H-苯并咪唑鈉鹽一水合物，分子式：C17H18N3NaO3S·H2O；該藥是苯并咪唑類衍生物，具有亞磺酰基苯并咪唑化學結構，化學性質(zhì)不穩(wěn)定，對光、熱、濕、酸等條件均十分敏感，易降解變色。奧美拉唑鈉是阿斯利康制藥有限公司（AstraZeneca，以下簡稱“阿斯利康”） 首先研制，于1987年以商品名“Antra”在瑞士上

2、市，1989年通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準在美國上市，商品名：“洛賽克” （LOSEC®）。注射用奧美拉唑鈉現(xiàn)行標準為國家藥品標準WS1-(X-350)-2004Z-2011，浙江亞太藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱“亞太藥業(yè)”）產(chǎn)品與阿斯利康制藥有限公司（AstraZeneca，以下簡稱“阿斯利康”）產(chǎn)品均執(zhí)行此標準；此標準為2011年 4 月 10 日起實施的新國家標準，對原標準WS1-(X-350)-2004Z中的溶液的澄清度與顏色、有關物質(zhì)和含量測定等項目進行了修訂，更好的保證了注射用奧美拉唑鈉安全有效、質(zhì)量可控。重要質(zhì)控項目分析檢測和統(tǒng)計分析結果顯示，亞太藥業(yè)12批樣

3、品之間的堿度、溶液的澄清度與顏色、水分、裝量差異、有關物質(zhì)、含量測定結果無顯著差異，其產(chǎn)品具有良好的批內(nèi)、批間均一性及穩(wěn)定性；與阿斯利康公司原研產(chǎn)品相比，雜質(zhì)個數(shù)較少、雜質(zhì)總量相近，其余質(zhì)量指標均無顯著差異。參照國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品評價性抽驗工作中藥品質(zhì)量風險評估方法，依據(jù)國家藥品標準WS1-(X-350)-2004Z-2011評估，亞太藥業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量風險指數(shù)結果：批質(zhì)量風險指數(shù)為5765，企業(yè)單品種質(zhì)量風險指數(shù)為61；阿斯利康公司原研產(chǎn)品質(zhì)量風險指數(shù)結果：批質(zhì)量風險指數(shù)為6178，企業(yè)單品種質(zhì)量風險指數(shù)為69。從質(zhì)量標準對比分析、樣品檢測與結果統(tǒng)計分析以及風險評估情況看，亞太藥業(yè)產(chǎn)品

4、執(zhí)行的藥品注冊標準較完善，有利于產(chǎn)品的質(zhì)量控制；其產(chǎn)品均一、穩(wěn)定；質(zhì)量不低于阿斯利康公司原研產(chǎn)品，達到國際先進水平。一、質(zhì)量標準注射用奧美拉唑鈉現(xiàn)行標準為國家藥品標準WS1-(X-350)-2004Z-2011，浙江亞太藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱“亞太藥業(yè)”）產(chǎn)品與阿斯利康制藥有限公司（AstraZeneca，以下簡稱“阿斯利康”）產(chǎn)品均執(zhí)行此標準；此標準為2011年 4 月 10 日起實施的新國家標準，對原標準WS1-(X-350)-2004Z中的溶液的澄清度與顏色、有關物質(zhì)和含量測定等項目進行了修訂，更好的保證了注射用奧美拉唑鈉安全有效、質(zhì)量可控。二、檢測結果與統(tǒng)計分析為客觀反映產(chǎn)品均一性

5、、穩(wěn)定性，準確評價和對比產(chǎn)品質(zhì)量，我們對亞太藥業(yè)12批樣品和阿斯利康3批樣品（詳見附件1）的堿度、溶液的澄清度與顏色、有關物質(zhì)、水分、裝量差異、含量測定等重要且具有統(tǒng)計學意義的質(zhì)控項目進行了檢測，并對檢測結果進行統(tǒng)計分析，現(xiàn)將具體情況報告如下：1、堿度。亞太藥業(yè)12批樣品的pH值為10.5210.57，均值為10.55，極差為0.05，批間無顯著差異；阿斯利康3批樣品pH值為10.5210.57，均值為10.54，極差為0.05；均符合國家藥品標準WS1-(X-350)-2004Z-2011“10.111.1”規(guī)定。兩公司產(chǎn)品pH值測定結果的單因素方差分析結果顯示無顯著差異（見圖1，樣品檢測結

6、果詳見附件2）。圖1 亞太藥業(yè)與阿斯利康公司產(chǎn)品酸堿度測定結果比較圖2、溶液的澄清度與顏色。澄清度：亞太藥業(yè)12批樣品與阿斯利康3批樣品均澄清。為了使“澄清度”測定結果更加客觀和準確，進一步采用紫外-可見分光光度法在550nm的波長處測定樣品的吸光度以表征樣品的澄清度，亞太藥業(yè)12批樣品與阿斯利康3批樣品澄清度測定值（吸光度）均小于1號濁度標準液測定值0.0465； 顏色：照紫外-可見分光光度法，在440nm的波長處測定，樣品的吸光度均小于0.1，符合國家藥品標準WS1-(X-350)-2004Z-2011“吸光度不得過0.1”規(guī)定。對各批5支樣品的測定結果進行單因素方差分析，阿斯利康3批樣品

7、及亞太藥業(yè)12批樣品之間無顯著差異（見圖2、3，樣品檢測結果詳見附件3）。圖2 溶液顏色測定結果比較圖圖3 溶液澄清度測定結果比較圖3、水分。亞太藥業(yè)12批樣品水分測定結果為3.64%3.95%，均值為3.77%，極差為0.31%，批間無顯著差異；阿斯利康3批樣品水分測定結果為3.99%4.65%，均值為4.36%，極差為0.66%。兩公司產(chǎn)品水分測定結果均遠低于國家藥品標準WS1-(X-350)-2004Z-2011“不得過7.0%”的限度要求（見圖4，樣品檢測結果詳見附件4）。圖5 水分測定結果比較圖4、有關物質(zhì)。亞太藥業(yè)12批樣品均檢出4個雜質(zhì)：雜質(zhì)1、雜質(zhì)3、雜質(zhì)4、雜質(zhì)的D（BP20

8、12，奧美拉唑磺?；铮醋陨韺φ辗ㄓ嬎?，雜質(zhì)總量為0.20%0.32%，均值為0.27%，極差為0.12%，批間無顯著差異（見圖6、圖7）。阿斯利康3批樣品共檢出4個雜質(zhì)，雜質(zhì)1、雜質(zhì)2、雜質(zhì)3、雜質(zhì)D（奧美拉唑磺?；铮?，按自身對照法計算，雜質(zhì)總量為0.21%0.28%，均值為0.25%，極差為0.07%（見圖8）。亞太藥業(yè)產(chǎn)品與阿斯利康產(chǎn)品相比，雜質(zhì)個數(shù)相當，雜質(zhì)總量相近（見圖9、圖10）。根據(jù)美國藥典35版1和歐洲藥典7.0 版2及相關文獻3-5報道的內(nèi)容推斷雜質(zhì)1為奧美拉唑N氧化物（BP2012，奧美拉唑雜質(zhì)E），雜質(zhì)3為奧美拉唑磺?；颪氧化物（BP2012，奧美拉唑雜質(zhì)I），奧

9、美拉唑鈉是苯并咪唑類衍生物，具有亞磺?；讲⑦溥蚧瘜W結構，化學性質(zhì)不穩(wěn)定，對光、熱、濕、酸等條件均十分敏感，易降解，奧美拉唑磺?；?、奧美拉唑N氧化物、奧美拉唑磺酰化物N氧化物均為奧美拉唑的主要降解物。其他未知雜質(zhì)含量均低于ICH Q3中雜質(zhì)報告限度要求，可以認為其得到了合理的控制（詳見附件5）。圖6 亞太藥業(yè)產(chǎn)品有關物質(zhì)檢查色譜圖圖7 亞太藥業(yè)產(chǎn)品雜質(zhì)含量比較圖圖8 阿斯利康產(chǎn)品有關物質(zhì)檢查色譜圖圖9 亞太藥業(yè)產(chǎn)品與阿斯利康產(chǎn)品有關物質(zhì)檢查色譜圖比較圖10 亞太藥業(yè)產(chǎn)品與阿斯利康產(chǎn)品有關物質(zhì)檢查結果比較5、裝量差異。亞太藥業(yè)12批樣品裝量差異檢查結果均符合規(guī)定，12批樣品的裝量RSD（以5支

10、樣品裝量的RSD表征裝量均一性）在0.57%1.86%之間，批間無顯著差異；阿斯利康3批樣品裝量差異檢查結果均符合規(guī)定，3批樣品的裝量RSD（以5支樣品裝量的RSD表征裝量均一性）在1.03%2.25%之間（見圖11）；阿斯利康3批樣品及亞太藥業(yè)12批樣品之間無顯著差異。圖11 裝量差異測定結果比較圖6、含量。亞太藥業(yè)12批樣品的絕對含量測定結果為90.76%91.28%，均值為91.08%，極差0.87%，變異系數(shù)為0.19%，批間無顯著差異，說明其產(chǎn)品原輔料投料比均一；12批樣品的標識含量測定結果為98.56%100.18%，均值為99.43%，極差1.62%，變異系數(shù)為0.46%，批間無

11、顯著差異；阿斯利康3批樣品含量測定結果為97.33%99.02%；兩公司產(chǎn)品均符合國家藥品標準WS1-(X-350)-2004Z-2011“含奧美拉唑鈉應為標示量的93.0%107.0%”規(guī)定，含量測定結果的單因素方差分析結果顯示無顯著差異（見圖12，詳見附件6）。圖13 亞太藥業(yè)與阿斯利康產(chǎn)品含量測定結果比較圖三、風險評估參照國家評價性抽驗藥品質(zhì)量風險評估方案【6】，結合產(chǎn)品特性與樣品檢驗結果，擬定風險評估項目及權重系數(shù)（詳見附件7），將進入風險評估項目數(shù)據(jù)代入相應公式進行計算處理。依據(jù)國家藥品標準WS1-(X-350)-2004Z-2011評估，亞太藥業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量風險指數(shù)結果：批質(zhì)量風險指數(shù)

12、為5765，企業(yè)單品種質(zhì)量風險指數(shù)為61；阿斯利康公司原研產(chǎn)品質(zhì)量風險指數(shù)結果：批質(zhì)量風險指數(shù)為6178，企業(yè)單品種質(zhì)量風險指數(shù)為69（見圖15）。圖15 亞太藥業(yè)與輝瑞公司產(chǎn)品風險評估結果比較圖四、總體評價注射用奧美拉唑鈉現(xiàn)行標準為國家藥品標準WS1-(X-350)-2004Z-2011，浙江亞太藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱“亞太藥業(yè)”）產(chǎn)品與阿斯利康制藥有限公司（AstraZeneca，以下簡稱“阿斯利康”）產(chǎn)品均執(zhí)行此標準；此標準為2011年 4 月 10 日起實施的新國家標準，對原標準WS1-(X-350)-2004Z中的溶液的澄清度與顏色、有關物質(zhì)和含量測定等項目進行了修訂，更好的保證

13、了注射用奧美拉唑鈉安全有效、質(zhì)量可控。從樣品檢測與結果統(tǒng)計分析以及風險評估情況看，亞太藥業(yè)12批樣品之間的堿度、溶液的澄清度與顏色、水分、裝量差異、有關物質(zhì)、含量測定結果均無顯著差異，其產(chǎn)品具有良好的批內(nèi)、批間均一性和穩(wěn)定性；與阿斯利康公司原研產(chǎn)品相比，雜質(zhì)個數(shù)相當、雜質(zhì)總量相近，其余質(zhì)量指標及產(chǎn)品批質(zhì)量風險指數(shù)、企業(yè)單品種質(zhì)量風險指數(shù)等均無顯著差異。綜合上述分析，亞太藥業(yè)生產(chǎn)的注射用奧美拉唑鈉質(zhì)量可控、均一、穩(wěn)定，質(zhì)量不低于阿斯利康公司原研產(chǎn)品洛賽克，達到國際先進水平。對臨床使用具有重要意義。參考文獻【1】美國藥典35版.【2】歐洲藥典7.0版.【3】USP：Omeprazole Magne

14、sium Summary Validation Report，June 11，2012.【4】 USP：Domperidone & Omeprazole Capsules Summary Validation Report，August 31, 2012.【5】USP：Esomeprazole Sodium Summary Validation Report，June 11，2012.【6】郭志鑫，黃志祿，張弛等. 風險評估在國家藥品評價抽驗工作中的應用. 中國藥事. 2011，25（8）：764-767.附件1 注射用奧美拉唑鈉樣品情況為客觀反映產(chǎn)品均一性、穩(wěn)定性，準確評價和對比產(chǎn)品

15、質(zhì)量，我們對浙江亞太藥業(yè)股份有限公司的12批樣品和阿斯利康制藥有限公司的3批樣品進行了質(zhì)量對比分析，樣品具體情況見表1。表1 注射用奧美拉唑鈉樣品情況生產(chǎn)企業(yè)規(guī)格生產(chǎn)日期有效期至產(chǎn)品批號浙江亞太藥業(yè)股份有限公司40mg2011年10月2013年9月2011年10月2011年10月2012年4月2014年3月2012年4月2012年4月2012年10月2014年9月2012年10月2012年10月2013年1月2014年12月2013年1月2013年1月阿斯利康制藥有限公司40mg2012年4月2014年3月1204A122012年5月2014年4月2012年6月2014年5月1206A07附件

16、2 注射用奧美拉唑鈉堿度測定結果生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品批號pH值浙江亞太藥業(yè)股份有限公司10.52 10.56 10.5710.5510.56 10.55 10.54 10.53 10.56 10.5310.53 10.56 阿斯利康制藥有限公司1204A1210.53 10.57 1206A0710.52注： 主要儀器設備雷磁PHS-3C型精密pH計 附件3 注射用奧美拉唑鈉溶液的澄清度與顏色測定結果為了使溶液的澄清度與顏色測定結果更加客觀和準確，在依據(jù)“目視檢查法”檢查的同時，采用紫外-可見分光光度法進一步測定。一、儀器設備島津UV-2600型紫外-可見分光光度計二、濁度標準曲線的制備取濁度標準原液

17、（中國藥典2010年版附錄IX B）與水，按表1配制標準溶液，在550nm波長處測定吸光度，繪制標準曲線（見圖1）。表1 濁度標準溶液的配制與測定結果級號123（0.5號濁度標準液）45（1號濁度標準液）濁度標準原液/ml012.545水/ml1009997.59695吸光度0.03550.0380.04140.04400.0465圖1 濁度標準曲線三、顏色標準曲線的制備取黃色標準貯備液（中國藥典2010年版附錄IX A）與水，按表2配制標準溶液，在440nm波長處測定吸光度，繪制標準曲線（見圖2）。表2 顏色標準溶液的配制與測定結果級號12345（黃色2號標準比色液）濁度標準原液/ml00.

18、250.50.751.0水/ml10.09.759.59.259.0吸光度0.03720.05110.06490.08370.0949圖2 顏色標準曲線四、樣品測定結果取本品5支，分別加水制成每1ml中含奧美拉唑4.0mg的溶液，照紫外-可見分光光度法在440nm和550nm的波長處測定樣品吸光度，結果見表3。表3 溶液的澄清度與顏色測定結果生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品批號440nm波長處吸光度（均值）550nm波長處吸光度（均值）浙江亞太藥業(yè)股份有限公司0.04940.03940.04940.03970.04940.03980.04910.03930.04910.03930.04890.03950.0489

19、0.03890.04740.03830.04920.03900.04930.03950.04850.03900.04940.0391阿斯利康制藥有限公司1204A120.05600.04320.04850.03801206A070.04950.0373附件4 注射用奧美拉唑鈉水分測定結果生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品批號水分（%）浙江亞太藥業(yè)股份有限公司3.953.883.833.673.653.883.653.723.863.733.643.76阿斯利康制藥有限公司1204A124.434.651206A073.99注： 主要儀器設備Precisa-125A型電子天平Metrohm 915 KF Ti-tou

20、ch 水分測定儀附件5 注射用奧美拉唑鈉有關物質(zhì)英國藥典2012 版奧美拉唑鈉標準收載有雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D、雜質(zhì)E等5個已知雜質(zhì)（見圖1），奧美拉唑標準中收載有雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D、雜質(zhì)E、雜質(zhì)F、雜質(zhì)G、雜質(zhì)H、雜質(zhì)I等9個已知雜質(zhì)（見圖2）。根據(jù)美國藥典35版和歐洲藥典7.0 版及相關文獻報道的內(nèi)容推斷雜質(zhì)1為奧美拉唑N氧化物（BP2012，奧美拉唑雜質(zhì)E），雜質(zhì)3為奧美拉唑磺?；颪氧化物（BP2012，奧美拉唑雜質(zhì)I），奧美拉唑鈉是苯并咪唑類衍生物，具有亞磺酰基苯并咪唑化學結構，化學性質(zhì)不穩(wěn)定，對光、熱、濕、酸等條件均十分敏感，易降解，奧美拉唑磺?；?、奧美拉唑N

21、氧化物、奧美拉唑磺酰化物N氧化物均為奧美拉唑的主要降解物。圖1 奧美拉唑鈉已知雜質(zhì)結果（BP2012）圖2 奧美拉唑已知雜質(zhì)結果（BP2012）亞太藥業(yè)12批樣品均檢出4個雜質(zhì)：雜質(zhì)1、雜質(zhì)3、雜質(zhì)4、雜質(zhì)的D（BP2012，奧美拉唑磺酰化物），阿斯利康3批樣品共檢出4個雜質(zhì)，雜質(zhì)1、雜質(zhì)2、雜質(zhì)3、雜質(zhì)D（奧美拉唑磺酰化物），亞太藥業(yè)產(chǎn)品與阿斯利康產(chǎn)品相比，雜質(zhì)個數(shù)相當，雜質(zhì)總量相近（見表1）。表1 有關物質(zhì)檢查結果生產(chǎn)企業(yè)批號雜質(zhì)1（%）雜質(zhì)2（%）雜質(zhì)3（%）雜質(zhì)4（%）雜質(zhì)D（%）雜質(zhì)總量（%）浙江亞太藥業(yè)股份有限公司0.048/0.0780.0130.0870.2270.057/0.078/0.1370.2720.053/0.1110.0160.1220.3020.050/0.1110.0200.1190.3000.061/0.0580.0120.0660.1970.054/0.081/0.1560.2920.058/0.1080.0130.1060.2850.045/0.0950.0140.1000.2540.055/0.0890.0130.1030.2600.065/0.0860.0110.1160.2780.055/0.1130.0250.1040.2980.046/0.1330.0170.1230.318阿斯利康制藥有限公司1204A120.