靶向治療和免疫治療：眼科系統(tǒng)毒性反應(yīng)的診治

1、靶向治療和免疫治療 :眼科毒性反應(yīng)的診治目前靶向治療和免疫治療的臨床運(yùn)用給晚期腫瘤患者帶來了希望。 但是治療過程中的藥 物毒副作用也隨著藥物的 普及而逐漸展現(xiàn)出來。其中眼部的不良反應(yīng)相對(duì)于全身反應(yīng)來說 相對(duì)較輕，但是卻嚴(yán)重威脅患者的視力和生活質(zhì)量， 應(yīng)當(dāng)引起充分重視。 眼部的不良反應(yīng)包 括從眼瞼、睫毛、結(jié)膜、角膜、葡萄膜、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)和眼眶等，可累及眼部的所有組織。眼瞼皮膚和毛發(fā)改變 其發(fā)生的可能機(jī)制是藥物抑制了眼部組織（包括瞼板腺、毛囊、結(jié)膜、角膜、淚腺、眼 瞼皮膚和毛細(xì)血管）的表皮生長因子受體（EGFR信號(hào)傳導(dǎo)。臨床表現(xiàn)：眼瞼皮膚皮疹、睫毛眉毛變長、變黑、增生多見于肺癌靶向治療患者。瞼內(nèi)

2、翻或瞼外翻亦偶有報(bào)道，其發(fā)生 原理尚不明確。預(yù)后良好，多不需特殊治療。瞼緣炎和結(jié)膜炎多見EGFR突變的靶向治療中，其發(fā)生機(jī)理可能與前述相同。癥狀：眼癢、眼干并有異 物感、燒灼感等。嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)畏光、流淚癥狀，也可繼發(fā)結(jié)膜炎，分泌物增多。體征：瞼 緣充血、肥厚，可見睫毛根部皮屑或分泌物黏 附。瞼板腺開口充血、擴(kuò)張，并有角化現(xiàn)象。 睫毛容易脫落，但可以再生。結(jié)膜多有充血、 乳頭增生。部分患者可表現(xiàn)為角膜表面點(diǎn)狀的 上皮缺損。診斷：依據(jù)典型的癥狀和瞼緣充血、肥厚，睫毛根部鱗屑附著可明確診斷。瞼緣 炎有鱗屑性瞼緣炎、潰瘍性瞼緣炎和眥部瞼緣炎三種， 在靶向藥治療和免疫治療相關(guān)不良反 應(yīng)（irAEs）中以

3、鱗屑性瞼緣炎比較常見。治療：熱敷和清洗瞼緣，改善局部衛(wèi)生條件，熱敷后瞼板腺分泌物易于液化并順利排出。 可用帶有激素的眼膏 （妥布霉素地塞米松眼 膏）涂抹在睫毛根部，以減輕炎癥反應(yīng)，并起到潤滑瞼緣的作用。眼部抗炎藥：包括低濃度激素滴眼液和非甾體抗炎滴眼液的使用。 干眼癥也是免疫治療的一個(gè)主要的眼部并 發(fā)癥。對(duì)于伴發(fā)干眼癥患者， 應(yīng)給予人工淚液治療， 嚴(yán)重者需要進(jìn)行淚小點(diǎn)栓塞手術(shù)。 預(yù)后： 多不會(huì)引起嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥， 給予對(duì)癥治療后多可緩解， 但是停藥或停止局部清潔后容易 復(fù)發(fā)。干眼癥其發(fā)生機(jī)制尚不十分明確，CTLA4和PD-1的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)中均有不同程度干眼癥的發(fā)生，發(fā)生率為 1.2%-24.

4、2%。但具體細(xì)節(jié)和數(shù)據(jù)均無描述。雖然其放生率較高，但是正常人群 中干眼的發(fā)生率也比較高，因此常被忽視。癥狀：干澀感、異物感、燒灼感、視力疲勞、眼 脹、眼疼、 畏光、眼紅等。體征： 眼部充血，球結(jié)膜失去光澤；淚河變窄；角膜熒光染色可見角膜上皮點(diǎn)狀或片狀著色；淚膜破裂時(shí)間變短（10 s）；淚液分泌檢查：淚液分泌減少，小于正常值（10 mm-15 mm/ 5 min ）。診斷：干眼癥的診斷需要結(jié)合以下幾 個(gè)方面：癥狀； 淚膜穩(wěn)定性檢查；眼表上皮細(xì)胞的損傷多可做出診斷。治療：消除誘發(fā)干眼的誘因，減少手機(jī)和電腦屏的使用； 人工淚液，可補(bǔ)充淚液中水分的減少。目前臨床常用的人工淚液包括：玻璃酸鈉滴眼液、聚乙

5、二醇滴眼液以及羧甲基纖維素等； 抗炎藥物：多用低濃度糖皮質(zhì)激素滴眼液和非甾體類抗炎藥物；淚小點(diǎn)栓塞，可減少淚液流出和蒸發(fā)，延長淚液在眼表的停留時(shí)間；對(duì)于合并瞼板腺功能障礙的患者，則需要加強(qiáng)瞼緣清潔和局部熱敷按摩增加瞼板腺分泌物的排出。預(yù)后：文獻(xiàn)報(bào)道的靶向藥和免疫治療藥物并未引起非常嚴(yán)重的干眼，未有因干眼導(dǎo)致嚴(yán)重視功能和眼部結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞的病例。經(jīng)過對(duì)癥治療后預(yù)后良好，但是需要長期持續(xù)使用人工淚液。角膜炎角膜炎發(fā)生機(jī)理尚不十分明確， 多見于腫瘤的靶向治療中， 可能是靶向或免疫治療藥物 影響了角膜上皮創(chuàng)傷愈合的能力，導(dǎo)致角膜上皮持續(xù)缺損而致。癥狀：怕光、流淚、眼紅、 視力下降。體征：眼部充血（混合充

6、血）、角膜上皮缺損、角膜渾濁，甚至出現(xiàn)潰瘍。嚴(yán)重 的患者可出現(xiàn)前房積膿，甚至角膜穿 孔、眼球萎縮。診斷：根據(jù)患者病史和眼部檢查結(jié)果 可基本確診。 因腫瘤治療藥物造成的角膜炎并無顯著的特征性，因此在確診之前，一定要 排除其他原因造成的角膜炎。 比如外傷、 干眼癥或者病毒感染、 細(xì)菌感染等造成的角膜炎等。 當(dāng)然， irAEs 角膜炎可因繼發(fā)感染而導(dǎo)致鑒別診斷更加困難。通細(xì)菌培養(yǎng)、細(xì)菌圖片和角膜 共焦顯微鏡檢查等檢查，可使我們?yōu)榻悄ぱ椎脑\斷和治療提供有力的依據(jù)。治療： 抗生 素滴眼液預(yù)防繼發(fā)感染； 使用促進(jìn)角膜修復(fù)的藥物：高濃度玻璃酸鈉滴眼液、小牛血去 蛋白提取物凝膠等； 嚴(yán)重者需要睫狀肌麻痹劑；

7、繃帶式角膜接觸鏡能夠促進(jìn)角膜的修 復(fù)，但對(duì)于懷疑角膜感染的患者應(yīng)當(dāng)禁用； 對(duì)于角膜潰瘍持續(xù)不愈合的患者，則要考慮 中止靶向或免疫治療。 預(yù)后： 輕度患者愈合后常不會(huì)引起視力改變， 而較嚴(yán)重的患者則可能 導(dǎo)致嚴(yán)重的視力下降，甚至眼球喪失。鞏膜炎鞏膜炎的發(fā)生率不足 1%，可分為結(jié)節(jié)性鞏膜炎和彌漫性鞏膜炎。癥狀：通常急性起病，表現(xiàn)為眼部疼痛、充血， 輕度患者疼痛不明顯，僅在按壓時(shí)有疼痛感，疼痛可局限于眼球的某個(gè)部位。重度患者則全眼球甚至眶周疼痛劇烈，甚至頭疼、惡心、嘔吐。體征：根據(jù)病變 的部位和深度， 將鞏膜炎分類為前部鞏膜炎、 后部鞏膜炎以及彌漫性鞏膜炎； 根據(jù)病變的深 度和特點(diǎn)又分為： 淺層鞏膜

8、炎和鞏膜炎等。 淺層鞏膜炎病變部位比較表淺， 眼部充血呈鮮紅 色，而鞏膜炎則病變部位較深， 眼部充血呈紫紅色。前鞏膜炎為眼球前部的鞏膜炎癥， 多見 片狀或區(qū)域性淺層鞏膜充血，血管擴(kuò)張；結(jié)節(jié)性鞏膜炎可在鞏膜表面出現(xiàn)充血的結(jié)節(jié)病灶， 多見于前鞏膜炎； 后鞏膜炎和彌漫性鞏膜炎則多出現(xiàn)彌漫性充血， 伴隨有明顯的觸痛和壓痛， 眼內(nèi)炎癥、 視力下降以及全身癥狀。 嚴(yán)重的鞏膜炎可引起視乳頭水腫， 后部脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜 水腫和炎癥，從而導(dǎo)致視力下降。輔助檢查： 超聲檢查：如果累及后部鞏膜可發(fā)現(xiàn)后鞏 膜增厚，視神經(jīng)軸位掃描因增厚水腫的鞏膜與視神經(jīng)回聲相連而呈現(xiàn)"T"征； 眼部磁共振成像（ MR

9、I ）檢查亦可發(fā)現(xiàn)鞏膜增厚。 診斷：根據(jù)局限性眼部充血、疼痛或觸痛，而瞼結(jié) 膜無充血多可做出診斷。鞏膜炎需要和結(jié)膜炎相鑒別：結(jié)膜炎時(shí)瞼結(jié)膜和球結(jié)膜同時(shí)充血， 而鞏膜炎多為球結(jié)膜充血，而瞼結(jié)膜無充血。必要時(shí)可以使用0.1%腎上腺素滴眼，可使結(jié)膜血管收縮， 而鞏膜血管則不能收縮， 從而鑒別鞏膜炎和結(jié)膜炎。 對(duì)于彌漫性鞏膜炎或后鞏 膜炎多有合并葡萄膜炎，則需要眼B超或眼眶MRI檢查以確診。治療： 淺層和前部鞏膜炎，一般局部激素治療即可， 全鞏膜炎和后鞏膜炎則需要口服或靜脈給予糖皮質(zhì)激素治療或 其他免疫抑制劑。常用局部糖皮質(zhì)激素包括：0.1%地塞米 松滴眼液、 1%潑尼松龍滴眼液、0.1%氟米龍滴眼液

10、、 0.5%氯替潑諾滴眼液等。其中0.1%地塞米松滴眼液和 1%潑尼松龍 滴眼液抗炎效果較強(qiáng)， 但是局部長期使用可引起激素性青光眼或白內(nèi)障等并發(fā)癥，因此需要定期眼科檢查。當(dāng)局部炎癥控制后可酌情減少點(diǎn)藥次數(shù)和更換抗炎效果較弱的糖皮質(zhì)激素如： 氟米龍和氯替潑諾等。待炎癥完全穩(wěn)定后仍需繼續(xù)用藥1 周 -2 周左右，鞏固治療效果；局部或口服非甾體類抗炎藥物：雙氯芬酸鈉滴眼液、口服吲哚美辛等； 全身使用免疫抑制劑：環(huán)孢霉素或環(huán)磷酰胺等。預(yù)后：多數(shù)患者預(yù)后良好，對(duì)局部糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，但是嚴(yán)重鞏膜炎一旦延誤治療，有可能導(dǎo)致永久性視力喪失。葡萄膜炎虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜統(tǒng)稱為葡萄膜， 葡萄膜富含色素細(xì)胞和血

11、管， 因此是眼部極易發(fā) 生自身免疫性疾病的組織。CTLA4和PD-1單抗因能夠上調(diào)T細(xì)胞的功能，增加自身免疫 疾病的發(fā)生而常引起葡萄膜的炎癥；多數(shù)癥狀發(fā)生于用藥后12 周內(nèi)，治療及時(shí)可 在 6 周-8周內(nèi)緩解。 葡萄膜炎可分為前部葡萄膜炎、中間部葡萄膜炎和后部葡萄膜炎以及全葡萄膜 炎。irAEs引起的葡萄膜炎多種多樣，各種類型均有。癥狀： 眼部疼痛；怕光、流淚； 視力下降。體征： 睫狀充血，局限于角膜緣的血管擴(kuò)張；角膜后 沉淀物(keraticprecipitates, KP),可有羊脂狀和非羊脂狀； 房水閃光和浮游細(xì)胞，血-房水屏障破壞，血管通透性增加 導(dǎo)致細(xì)胞和蛋白成分滲漏到前房內(nèi)， 嚴(yán)重

12、時(shí)可出現(xiàn)成形性滲出或前房積膿； 少數(shù)患者可能出現(xiàn)繼發(fā)性眼壓升高； 虹膜紋理不清，充血，與晶狀體黏連或與前房角黏連，從而 導(dǎo)致瞳孔不規(guī)則改變；晶狀體改變：色素沉著或并發(fā)白內(nèi)障；玻璃炎癥，可塵狀渾濁，團(tuán)塊狀渾濁； 視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎癥：包括視盤水腫、視網(wǎng)膜水腫、局灶或散在浸潤 灶，視網(wǎng)膜出血、滲出。視網(wǎng)膜血管變細(xì)、白鞘，黃斑水腫，視網(wǎng)膜滲出性脫離等改變；視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜血管炎。輔助檢查：眼部超聲：可了解玻璃體炎癥和視網(wǎng)膜脈 絡(luò)膜情況； 視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管造影：有助于評(píng)估視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血管病變； 光學(xué)相干斷層掃描( optical coherence tomography, OCT )：對(duì)于視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變和

13、視網(wǎng)膜下滲 出性脫離均有重要的作用。診斷：根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和眼部體征即可做出初步診斷。臨床：根據(jù)眼部疼痛、視力下降、畏光等癥狀，和眼部充血(以角膜周圍血管擴(kuò) 張為主一一睫狀充血)、角膜后沉淀物(K P),房水閃光和瞳孔縮小、虹膜后粘連等即可診斷。對(duì)于累及玻璃體和視網(wǎng)膜的葡萄膜炎則可見玻璃體混濁和視乳頭、視網(wǎng)膜水腫、血管炎、黃斑水腫等改變；影像學(xué)診斷：眼底熒光血管造影(fun dus fluoresce nee an giography,FFA和吲哚箐綠脈絡(luò)膜造影(indocyanine green angiography, ICGA )、眼部超聲、 OCT電 子計(jì)算機(jī)斷 層掃描(Comput

14、ed Tomography, CT)、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)等影像學(xué)技術(shù)能夠幫助診斷； 前 房水內(nèi)細(xì)胞因子檢測(cè)，也有助于特殊類型的葡萄膜炎的診斷。治療： 散瞳：解除睫狀肌痙攣，緩解疼痛，同時(shí)治療和防止瞳孔黏連；糖皮質(zhì)激素：局部或全身使用糖皮質(zhì)激素， 是治療免疫治療引起葡萄膜炎的主要手段， 且反 應(yīng)良好。一般 irAEs引起的葡萄膜炎多需要全身使用糖皮質(zhì)激素，多從1 mg/kg體質(zhì)量開始，根據(jù)眼部炎癥情況，逐漸減量，療程多需要 3 個(gè)月以上。除滴眼液和口服外，曲安奈德球 側(cè)注射有時(shí) 也是一種有效的治療手段；免疫抑制劑：對(duì) 于糖皮質(zhì)激素療效不佳

15、或禁忌者，可考慮使用免疫抑制劑 與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用， 比如：環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤等； 非甾體類抗炎藥； 其他治療：如眼底激光等。預(yù)后：多數(shù)葡萄膜炎對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，可快速控制炎 癥。對(duì)于難治性葡萄膜炎，則可能需要眼科醫(yī)生與腫瘤科醫(yī)生協(xié)商利弊是否停用免疫治療。小柳原田病綜合征樣改變小柳原田病綜合征， 是葡萄膜炎的一種特殊類型， 又稱為特發(fā)性葡萄膜大腦炎： 其主要 特征是彌漫性滲出性葡萄膜炎伴有全身性的腦膜刺激癥狀、聽力障礙、白癜風(fēng)、毛發(fā)變白和脫落等。因其目前是免疫治療中最為常見和嚴(yán)重的眼部不良反應(yīng)，因此本文中單獨(dú)給與描述。VKH綜合征是一組由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的，針對(duì)黑色素細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)癥候

16、。VKH的發(fā)生也CTLA4基因的遺傳多態(tài)性也有一定有關(guān)系。CTLA4和PD-1單抗通過上調(diào) T細(xì)胞的功能，刺激CD4和CD8T細(xì)胞針對(duì)宿主和腫瘤細(xì)胞的黑色素細(xì)胞抗原進(jìn)行攻擊從而導(dǎo)致腫瘤特異性免疫和自身免疫平衡狀態(tài)的破壞。因此，CTLA4和PD-1單抗治療中引起的 VKH樣綜合征發(fā)生率相對(duì)較高。CTLA4和PD-1單抗單獨(dú)使用或二者聯(lián)合應(yīng)用均有引起VKH樣病變的報(bào)道， TIL 聯(lián)合 IL-2 治療也有類似 報(bào)道。其原發(fā)腫瘤多見于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，也有非小細(xì)胞肺 癌的報(bào)道。 癥狀：前驅(qū)癥狀：發(fā)熱、頭疼、耳鳴、聽力下降、頸項(xiàng)強(qiáng)直、顱壓增高； 視力下降； 神經(jīng)系統(tǒng)： 頭疼、 頭暈、 惡心和頸項(xiàng)強(qiáng)直等腦膜

17、刺激癥狀； 聽力： 耳鳴、 聽力下降； 皮膚：白癜風(fēng)、白發(fā)、脫發(fā)。 體征： 眼部充血； 角膜后羊脂狀沉淀物； 前房閃輝、滲出，可見浮游細(xì)胞； 瞳孔黏連； 玻璃體渾濁； 視盤充血、水腫； 漿液性視網(wǎng)膜脫離； 晚期視網(wǎng)膜色素萎縮呈現(xiàn)晚霞狀眼底，亦可見白色結(jié)節(jié)樣病灶與 典型 VKH 相比， 免疫治療中 VKH 樣改變變異較 大： 可表現(xiàn)為完全相同， 包括前驅(qū)癥狀和各 種癥狀出現(xiàn)的順序；也可出現(xiàn)為不典型臨床表現(xiàn)。VKH表現(xiàn)不完全：比如缺乏腦膜刺激征、聽力障礙、白癜風(fēng)等； 時(shí) 間順序可能不同：可能不出現(xiàn)前驅(qū)癥狀，無發(fā)熱，或先于 視網(wǎng)膜并變前出現(xiàn)其他部位色素改變白癜風(fēng)等； 癥 狀輕重不一，部分患者無任何眼

18、 前節(jié)炎癥反應(yīng)，而眼部僅出現(xiàn)黃斑區(qū)漿液性視網(wǎng)膜脫離。而有些患者則表現(xiàn)為非常嚴(yán)重的前節(jié)反應(yīng)，也可發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)晚期的晚霞狀眼 底，而無漿液性滲出性視網(wǎng)膜脫離表現(xiàn)； 對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)差異較大，有些患者反復(fù)發(fā)作； 用藥后出現(xiàn)眼部癥狀的時(shí)間跨度很大（2周-13個(gè)月不等）。診斷：根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和眼部體征即可確診。眼底OCT或FFA可發(fā)現(xiàn)多發(fā)性的漿液性視網(wǎng)膜脫離。 然而多發(fā)漿液性視網(wǎng)膜脫離也可見于脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移癌。 尤 其是肺癌眼部轉(zhuǎn)移， 是一個(gè)非常常見的轉(zhuǎn)移部位， 有時(shí)會(huì)導(dǎo)致診斷的困難， 需要進(jìn)行詳細(xì)的 檢查和鑒別。腦脊液檢查可發(fā)現(xiàn)：淋巴細(xì)胞增多。治療：同葡萄膜炎。預(yù)后：預(yù)后取決于患 者對(duì)糖皮質(zhì)激素的反

19、應(yīng)，多數(shù)患者 預(yù)后良好，少數(shù)嚴(yán)重患者需要中止免疫治療，有導(dǎo)致腫 瘤復(fù)發(fā)的可能。 因此需要眼科醫(yī)生和腫瘤醫(yī)生以及患者共同合作， 才能制定最佳的治療方案。Grave '眼病樣改變Grave '眼病也稱為甲狀腺相關(guān)性眼眶病變，其發(fā)病機(jī)制與T細(xì)胞免疫有關(guān)。因此CTLA4單抗既可導(dǎo)致甲狀腺機(jī)能 亢進(jìn)，同樣也可導(dǎo)致眼眶病相關(guān)的自身免疫，與患者眼眶 內(nèi)組織促甲狀腺素受體異常表達(dá)有關(guān)。癥狀 眼球突出、腫脹：眼眶內(nèi)眼外肌增粗，軟組 織水腫和脂肪含量增加從而導(dǎo)致眼球突出。多為雙側(cè)性，亦可表現(xiàn)為單側(cè)。 眼球疼痛，尤其是轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)疼痛明顯。 眼紅： 常有結(jié)膜充血、水腫造成。 復(fù)視和眼球運(yùn)動(dòng)障礙： 早期多因眼外肌炎癥和水腫造成，晚期眼外肌纖維化而導(dǎo)致限制性斜視。眼球運(yùn)動(dòng)受限。 視力下降：當(dāng)肥厚的眼外肌或眶內(nèi)組織壓迫視神經(jīng)則會(huì)造成視力下降。體征： 眼瞼：上瞼退縮， 遲落， 導(dǎo)致瞼裂過大， 呈現(xiàn)驚恐狀外觀。 有時(shí)也可表現(xiàn)為上瞼下垂、 下瞼內(nèi)翻等。 球結(jié)膜水腫：與炎癥程度相關(guān)。 眼球突出：因眶內(nèi)軟組織過多造成。 斜視和復(fù)視， 眼球運(yùn)動(dòng)障礙：多因眼外肌纖維化造成。 結(jié)膜角膜病變：結(jié)膜水腫，或因眼球突出，眼 瞼退縮導(dǎo)致眼瞼閉合不全，從而導(dǎo)致結(jié)膜和角膜病變。 視神經(jīng)病變：眶內(nèi)壓力增高可