凍干粉針生產(chǎn)工藝規(guī)程通則

1、標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)規(guī)程1.目的：建立凍干粉針生產(chǎn)工藝規(guī)程，確保凍干粉針的生產(chǎn)過程按規(guī)定程序進(jìn)行題目?jī)龈煞坩樄に囈?guī)程通則編碼STP-TF (Z)-1001-02制定人制定日期審核人審核日期批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期頒發(fā)部門生產(chǎn)管理部頒發(fā)數(shù)量3份執(zhí)行日期替代STP-TF (Z)-1001-01分發(fā)部門質(zhì)量管理部、生產(chǎn)車間、生產(chǎn)管理部變更原因更換版本共11頁(yè)第1頁(yè)2. 范圍：適用于凍干粉針生產(chǎn)的全過程。3. 責(zé)任者：生產(chǎn)管理部技術(shù)員、質(zhì)量管理部 QA監(jiān)督員、車間工藝員、各工段長(zhǎng)、操作工。4. 正文4.1凍干粉針工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖。4.2操作過程及工藝條件4.2.1洗瓶:421.1瓶子需經(jīng)純化水或注射用水沖洗，最

2、終淋洗用0.22卩m濾膜濾過的注射用水至 少?zèng)_洗一次。4.2.1.2洗凈的瓶子應(yīng)在4小時(shí)內(nèi)滅菌，滅菌溫度設(shè)為 350C，時(shí)間在5分鐘以上。4.2.1.3隧道式干熱滅菌器已滅菌/去熱原瓶子的出口應(yīng)在單向流保護(hù)罩內(nèi)存放。4.2.2膠塞清洗：丁基膠塞需用注射用水清洗，至最終淋洗水符合質(zhì)量要求。4.2.3膠塞的滅菌：經(jīng)125C滅菌150分鐘。4.2.4稱量?jī)龈煞坩樄に囈?guī)程通STP-TF (Z)共11頁(yè)題目則編碼-1001-01第2頁(yè)凍干粉針工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖題目鋁蓋滅 菌輔料原料稱量注射用水膠塞純化水洗注射用水洗圖例級(jí)區(qū)4.2414.2424.2.4.3除灌過濾半壓塞目檢貼簽蒸汽滅菌冷凍干燥

3、軋蓋*裝盒裝箱：非最終滅菌無菌凍干粉注射劑工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示驗(yàn)圖凍干粉針工藝規(guī)程通STP-TF（ Z）入庫(kù)共11頁(yè)編碼-1001-01按處方及SOP要求配料，記錄原輔料代號(hào)、品名、批號(hào)并做好稱量記錄。稱量及計(jì)算必須復(fù)核，操作人、復(fù)核人應(yīng)在記錄上簽名。剩余的原輔料應(yīng)封口貯存。4.2.4.4天平及其他稱重設(shè)備每次使用前應(yīng)校正， 并定期由計(jì)量部門專人校驗(yàn)，校驗(yàn)結(jié)果應(yīng)予記錄。4.2.5配液4.2.5.1配制藥液用的注射用水必須符合要求。4.2.5.2按品種進(jìn)行在線控制。如測(cè)定 PH值等。4.2.5.3凡接觸藥液的設(shè)備、管道和容器具，應(yīng)根據(jù)SOP進(jìn)行清潔，必要時(shí)進(jìn)行滅菌處理。4.2.5.4在線控制

4、用計(jì)量器具應(yīng)按SOF要求校驗(yàn)后方可使用。425.5按批生產(chǎn)記錄及SOP的要求做好各種記錄。4.2.6過濾4.2.6.1在除菌濾器前采用適當(dāng)?shù)念A(yù)過濾器，使用0.22卩m的濾器做除菌過濾。使用時(shí), 所有過濾器需用注射用水淋洗，并在滅菌后做完好性檢查。4.2.6.2藥液過濾后，除菌過濾器須再次檢查其完好性。4.2.6.3應(yīng)取少量除菌過濾前的藥液，進(jìn)行菌檢，監(jiān)控微生物污染狀況。4.2.6.4除菌過濾器不得隔天使用，除非通過驗(yàn)證。427灌裝427.1灌裝管道、針頭、灌裝用具等使用前用注射用水洗凈并經(jīng)滅菌，應(yīng)選用不落微 粒的軟管，特殊品種的設(shè)備及器具應(yīng)當(dāng)專用。427.2直接與藥液接觸的惰性氣體或壓縮空氣，

5、使用前應(yīng)經(jīng)凈化處理，其所含微生物微粒、無油項(xiàng)目應(yīng)符合規(guī)定要求，所有惰性氣體的純度應(yīng)達(dá)到規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。4.2.7.3單向流保護(hù)罩發(fā)生故障時(shí)，應(yīng)采取應(yīng)急措施，灌裝過程中發(fā)生污染，并應(yīng)適當(dāng) 抽樣，將發(fā)生故障的產(chǎn)品分開，做好標(biāo)記，只有調(diào)查的結(jié)果證明故障對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量未造成影 響時(shí)，方可將出現(xiàn)故障的產(chǎn)品并入同一批內(nèi)。4.2.7.4單向流出現(xiàn)暫時(shí)故障重新開始灌裝前，微粒監(jiān)測(cè)的結(jié)果應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。4.2.7.5灌裝過程中應(yīng)定時(shí)進(jìn)行裝量檢查，每半小時(shí)一次，裝量出現(xiàn)偏差時(shí)，應(yīng)及題目?jī)龈煞坩樄に囈?guī)程通則編碼STP-TF（ Z）-1001-01共11頁(yè)第4頁(yè)時(shí)進(jìn)行調(diào)整。4.2.7.6已灌裝的半成品在放入凍干腔室前，應(yīng)在單向流保

6、護(hù)下存放，以防止污染。4.2.8凍干4.2.8.1凍干腔室應(yīng)使用除菌過濾器，凍干結(jié)束后，以除菌過濾器的氮?dú)饣蚩諝馄胶馇?室的真空。小瓶應(yīng)在略有真空條件下，如-20KPa條件下壓塞，以保證封口的完整性。4.2.8.2凍干腔室應(yīng)定期進(jìn)行在線清潔。4.2.9壓蓋4.2.9.1壓蓋作業(yè)的級(jí)別不低于100000級(jí)。4.2.9.2如在同一無菌操作區(qū)內(nèi)進(jìn)行壓蓋與灌裝，鋁蓋應(yīng)予以滅菌，并有防止微粒污染的措施。429.3小瓶的封口完好性應(yīng)予驗(yàn)證。4.2.9.4應(yīng)嚴(yán)格控制好壓蓋壓力的上下限，確保產(chǎn)品的密封性。4.2.10包裝4.2.10.1外包裝作業(yè)中應(yīng)進(jìn)行目檢，剔除外觀異常的產(chǎn)品及鋁蓋松動(dòng)等疵品。4.2.10.

7、2貼簽、包裝及裝箱過程中應(yīng)經(jīng)常檢查包裝材料上的品名、規(guī)格、批號(hào)、有效 期、數(shù)量是否正確，內(nèi)外箱標(biāo)識(shí)及內(nèi)容是否一致。4.2.10.3包裝結(jié)束后應(yīng)及時(shí)清場(chǎng)，并填好清場(chǎng)記錄，并將包裝品交待驗(yàn)庫(kù)，檢驗(yàn)后入 庫(kù)。4.2.11無菌區(qū)清潔與消毒4.2.11.1無菌操作區(qū)內(nèi)消毒用的乙醇應(yīng)除菌過濾。4211.2應(yīng)使用不易脫落微粒經(jīng)滅菌的清潔工具，地面清潔所用拖把等應(yīng)予滅菌，不 可滅菌時(shí)，則應(yīng)消毒處理。4.2.11.3無菌操作區(qū)不得存放潮濕的清潔工具。4.2.11.4無菌室應(yīng)有專用的清潔規(guī)程及環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃。4.2.11.5按清場(chǎng)管理的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行清場(chǎng)。4.3工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生4.3.1物流程序：原輔料f半成品（中

8、間體）f成品（單向順流、無往復(fù)運(yùn)動(dòng)）凍干粉針工藝規(guī)程通STP-TF (Z)共11頁(yè)題目編碼則-1001-01第5頁(yè)4.3.2物凈程序：物品f前處理f消毒、清潔區(qū)4.3.3人凈程序：人f門廳f更鞋（一）f更衣（一）f洗手、臉、腕f更鞋（二）f更衣（二）f洗手、手消毒f更衣（三）f手消毒f潔凈區(qū)4.3.4人凈標(biāo)準(zhǔn)：區(qū)域清潔標(biāo)準(zhǔn)清潔部位潔凈區(qū)無塵粒、無 污染身體清潔（7）次/周戴口罩、手套 必需更衣、鞋、 帽必需一般區(qū)常規(guī)常規(guī)4.3.5工作服標(biāo)準(zhǔn)：潔凈服選用防靜電、無塵、耐酸堿、耐蒸汽滅菌、不剝落纖維、不 斷線等四連體無菌衣，必須包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。4.3.6潔凈區(qū)利用臭氧

9、熏蒸法對(duì)空間消毒，75聽醇等消毒劑對(duì)地面物品和接觸藥品的 機(jī)械表面進(jìn)行消毒，用強(qiáng)堿液對(duì)容器具進(jìn)行處理。廁所利用清潔劑進(jìn)行清洗除垢，甲酚皂 除臭消毒，一般區(qū)采用常規(guī)法進(jìn)行處理。4.3.7本產(chǎn)品工藝過程中所需的SOP名稱及要求序號(hào)名稱要求1人員進(jìn)出無菌區(qū)凈化的標(biāo) 準(zhǔn)操作程序嚴(yán)格按照潔凈區(qū)人員更衣程序進(jìn)行2凍干粉針劑配料系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn) 操作程序嚴(yán)格按照規(guī)定程序進(jìn)行，并認(rèn)真核對(duì)各品種、規(guī) 格、名稱、批號(hào)、重量等。3凍干機(jī)崗位操作程序按照凍干機(jī)SOP程序執(zhí)行凍干室應(yīng)進(jìn)行在線清 潔4超聲波洗瓶機(jī)崗位 操作程序定期清洗沖瓶管道，防止污染5膠塞清洗火菌崗位 操作程序注射用水清潔做好記錄6灌裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作程序灌裝用具

10、使用前用水洗凈并滅菌，進(jìn)行裝量檢查7車L蓋機(jī)崗位操作程序鋁蓋應(yīng)火困，驗(yàn)證小瓶封口是否元好8筒式除菌過濾器標(biāo)準(zhǔn) 操作程序應(yīng)使用0.22卩m的濾器作除菌過濾，注射用水淋 洗并滅菌，濾器不得隔天使用9潔凈區(qū)清潔、消毒標(biāo)準(zhǔn) 操作程序消毒用乙醇應(yīng)除菌過濾，應(yīng)使用滅菌的清潔用具10印字貼標(biāo)機(jī)崗位標(biāo)準(zhǔn)程序按照條文規(guī)定執(zhí)行，整理記錄11目檢崗位標(biāo)準(zhǔn)程序剔除外觀異常的產(chǎn)品及鋁蓋松動(dòng)等疵品12抗生素瓶半壓塞灌裝機(jī)的 標(biāo)準(zhǔn)操作程序灌裝管道、針頭、灌裝用具使用前用注射用水洗 凈并經(jīng)火菌灌裝過程中應(yīng)定時(shí)進(jìn)行裝量檢查，裝量出現(xiàn)偏差 時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行調(diào)整題目?jī)龈煞坩樄に囈?guī)程通則編碼STP-TF (Z)-1001-01共11頁(yè)

11、第6頁(yè)438原輔料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)貯存注意事項(xiàng)438.1原輔材料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：見各品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)438.2 切原輔料、半成品、成品必須在清潔環(huán)境下存放，嚴(yán)防異物污染藥品。438.3中間體、半成品的貯存，應(yīng)有明顯的標(biāo)記，放置有序，分批號(hào)整齊擺放。4.3.8.4貯存室必須清潔、干燥，合格、不合格與待驗(yàn)品種應(yīng)分別碼放，有明顯的標(biāo)志。4.3.8.5出入庫(kù)要按規(guī)定的程序辦理，需要在車間存放的原輔料包裝材料， 不超過兩天 使用量，用量較少的原輔料可以結(jié)合其特殊性，允許車間暫存，待該品種結(jié)束后集中辦理 退庫(kù)手續(xù)。4.3.8.6注意安全，生產(chǎn)前后應(yīng)隨時(shí)進(jìn)行安全檢查4.3.9中間

12、產(chǎn)品的檢查方法與控制工序質(zhì)量控制點(diǎn)質(zhì)量控制項(xiàng)目頻次制水純化水電導(dǎo)率1次/2h或在線監(jiān)控微生物1次/周注射用水PH值、氯化物、氨鹽1次/2h或電導(dǎo)可設(shè)在線監(jiān)控中國(guó)藥典1次/月洗瓶過濾后注射用水澄明度定時(shí)/班洗凈后玻瓶清潔度1 次/2h干燥、火菌溫度、時(shí)間1次/班灌裝火菌后膠塞最終淋洗水1次/班火菌后玻瓶清潔度2次/班灌裝后半成品裝量隨時(shí)/臺(tái)封 口西林瓶鋁蓋松緊度隨時(shí)/臺(tái)包裝在包裝品異物檢查、每盤標(biāo) 記隨時(shí)/班印字內(nèi)容、字跡隨時(shí)/班裝盒數(shù)量、說明書、標(biāo) 簽隨時(shí)/班標(biāo)簽內(nèi)容、數(shù)量、使用 記錄每批裝箱數(shù)量、裝箱單、印 刷內(nèi)容每箱凍干粉針工藝規(guī)程通STP-TF（ Z）共11頁(yè)題目編碼則-1001-01第

13、7頁(yè)4310需要進(jìn)行驗(yàn)證的關(guān)鍵工序及基工藝驗(yàn)證的具體要求內(nèi)容分類驗(yàn)證對(duì)象驗(yàn)證要點(diǎn)說明廠房 輔助 系統(tǒng)純化水系統(tǒng)供水能力達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；水質(zhì)達(dá)到 中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)注射用水系 統(tǒng)供水能力達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；水質(zhì)達(dá)到中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)并須作澄明度檢查凈化空調(diào)系 統(tǒng)咼效過濾器檢漏、壓差生產(chǎn)廠房布局及氣流方向合理，溫濕度、潔凈度達(dá)到規(guī)范 標(biāo)準(zhǔn)充氮保護(hù)用N2系統(tǒng)純度（符合工藝要求）微生物v 1CFU/m壓縮空氣微生物v 1CFU/m、壓力、無油性純蒸汽系統(tǒng)膠塞、無菌藥液接受罐的滅菌應(yīng)用純蒸汽， 純蒸汽的冷凝水應(yīng)達(dá)到注射用水標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)設(shè) 備 及工藝瓶子洗、火菌設(shè)備洗瓶效果：最終淋洗水樣澄明度檢查 /不溶性微粒 符合中國(guó)藥典要求

14、干熱滅菌：微生物（不得檢出）、細(xì)菌內(nèi)毒素（下 降3個(gè)對(duì)數(shù)單位）洗塞機(jī)及洗 塞程序洗塞效果：最終淋洗水符合標(biāo)準(zhǔn)配制罐系統(tǒng)能力及功能：如升降溫速度等火菌柜用于口罩、工作服、手套、過濾器、灌裝機(jī)部件等 的滅菌柜應(yīng)做滅菌程序是否達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證試 驗(yàn)。藥液除菌過 濾器除菌能力：符合除菌過濾器要求。灌裝機(jī)裝量達(dá)到中國(guó)藥典要求。凍干產(chǎn)品理論指標(biāo)及穩(wěn)定性達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)壓蓋完好性外觀檢杳，手?jǐn)Q鋁蓋時(shí)，不得有松動(dòng)現(xiàn)象清潔驗(yàn)證測(cè)前批殘留物，通過驗(yàn)證應(yīng)確定已清潔設(shè)備存放時(shí) 限，即再次使用時(shí)，關(guān)鍵表面微生物仍能達(dá)標(biāo)的最 長(zhǎng)存放時(shí)間在線火菌配制系統(tǒng)可按中國(guó)藥典火菌法要求驗(yàn)證。培養(yǎng)基試驗(yàn)本試驗(yàn)為無菌保證冃匕力的綜合考祭試驗(yàn)，

15、母年2次，每次3批，每批灌裝量不得低于 3000支或正常 生產(chǎn)批量，微生物污染概率不得超過 0.1%貼標(biāo)機(jī)條形碼識(shí)別，標(biāo)簽計(jì)數(shù)功能凍干粉針工藝規(guī)程通STP-TF (Z)共11頁(yè)題目編碼則-1001-01第8頁(yè)4.3.11包裝要求，標(biāo)簽、說明書（附樣本與產(chǎn)品貯存方法及有效期）4311.1認(rèn)真搞好環(huán)境衛(wèi)生，生產(chǎn)中廢料應(yīng)及時(shí)清理，保持室內(nèi)整潔暢通。4311.2與生產(chǎn)無關(guān)的物品不得帶入操作室，嚴(yán)禁吸煙和隨地吐痰。4.3.12說明書貯存方法4.3.12.1標(biāo)簽、說明書、小盒、中盒等應(yīng)有專人負(fù)責(zé)，實(shí)行專庫(kù)上鎖管理，對(duì)印有批號(hào)標(biāo)簽的處理，應(yīng)按有關(guān)標(biāo)簽管理制度執(zhí)行。4.2.12.2質(zhì)檢員及各工段兼職質(zhì)量監(jiān)督員

16、應(yīng)隨時(shí)檢查標(biāo)簽、說明書的貯存情況，防止事故發(fā)生。4.3.13輔料的消耗定額，技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)、物料平衡以及各項(xiàng)指標(biāo)的計(jì)算方法。4.3.13.1成品量成品率=X 100%理論量4.3.13.2合格的成品量合格品率=X 100%總成品量4.3.13.3物料平衡計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程4.3.14原料的消耗定額：見分則。4.3.15輔料的消耗定額：見分則。4.3.16設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力設(shè)備名稱型號(hào)臺(tái)數(shù)生產(chǎn)能力制造商超聲波洗瓶機(jī)KCQ100124000B/h上海千山遠(yuǎn)東隧道式滅菌干燥機(jī)ASMR920/86124000B/h上海千山遠(yuǎn)東全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)CDDA-121腔體容積1800L上海欣麗實(shí)業(yè)配液罐B

17、QW-501容積50L揚(yáng)州聯(lián)球凈化灌裝加塞機(jī)KSLX1200-500 支/ 分上海千山遠(yuǎn)東真空冷凍干燥機(jī)GZL YZ201上海千山遠(yuǎn)東全自動(dòng)鋁蓋清洗機(jī)CDDA-2L12A1腔體容積1900L上海欣麗實(shí)業(yè)軋蓋機(jī)KZG18124000B/h上海千山遠(yuǎn)東貼標(biāo)機(jī)SHL-25701上海理貝包裝題目?jī)龈煞坩樄に囈?guī)程通則編碼STP-TF（ Z）-1001-01共11頁(yè)第9頁(yè)4317技術(shù)安全及勞動(dòng)保護(hù)4317.1技術(shù)安全4.3.17.1.1操作人員必須穿戴好潔凈的工作服、帽、鞋，并不得穿工作服離開車間,直接接觸藥品生產(chǎn)的操作人員要戴好口罩、手套，頭發(fā)不得外漏、不得化妝、不得戴耳環(huán)、 戒指，操作人員外出回崗位，

18、必須洗手消毒。4.3.17.1.2患有傳染病、皮膚病、體表有傷口者，嚴(yán)禁接觸藥品生產(chǎn)。4.3.17.1.3經(jīng)常保持生產(chǎn)場(chǎng)所的清潔衛(wèi)生，操作間必須地面整潔，無積水，窗明案凈， 有五防（防塵、防蟲、防鼠、防蚊、防蠅）措施，室內(nèi)墻壁無脫落物，工具用具定點(diǎn)放置。4.3.17.1.4 操作人員對(duì)設(shè)備、容器、管道應(yīng)經(jīng)常保持清潔，符合清潔標(biāo)準(zhǔn)，方可投入 生產(chǎn)。4.3.17.1.5 一切原輔料、半成品、成品必須在清潔環(huán)境下，嚴(yán)防異物污染藥品。4.3.17.1.6包裝材料必須保持清潔整齊，不得亂放，未徹底清潔前不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)。4.3.17.1.7每次生產(chǎn)結(jié)束后，必須進(jìn)行清場(chǎng)，經(jīng)檢驗(yàn)合格后，方可投入下批生產(chǎn)。4.

19、3.17.1.8中間體、半成品必須裝在規(guī)定的潔凈容器內(nèi)，防止污染。4.3.17.1.9工作服按規(guī)定及時(shí)清洗，一般生產(chǎn)區(qū)每周清洗二次，潔凈區(qū)每班洗一次，手套、口罩隨時(shí)清洗。4.3.17.2勞動(dòng)保護(hù)4.3.17.2.1操作人員應(yīng)穿戴規(guī)定的勞動(dòng)保護(hù)用品，這既是潔凈生產(chǎn)的需要，也是勞動(dòng)保護(hù) 的需要。4.3.17.2.2 機(jī)器設(shè)備的傳動(dòng)裝置要安裝好保護(hù)罩或蓋板。4.3.17.2.3 無菌室臭氧熏蒸消毒時(shí)，操作員應(yīng)離開無菌室，消毒結(jié)束后，應(yīng)開啟風(fēng)機(jī)通 風(fēng)，置換后，方可進(jìn)行操作。4.3.17.2.4 本公司對(duì)職工定期進(jìn)行體檢題目位凍干粉針工藝規(guī)程通手套工作鞋TF( Z：)扌E鞋共11頁(yè)工作服個(gè)/月副/月編碼雙/季雙/半年套/年配料2則221001-01第10頁(yè)2過濾22212灌裝22212冷凍干燥22212壓塞22212車L蓋22112貼簽21111裝盒21111裝箱211114318勞動(dòng)組織與崗位定員崗位疋員班次崗位疋員班次配料、過濾3班車L蓋2班灌裝6班目檢、貼簽7班冷凍干燥3班外包10班壓塞3班4.3.19 工藝衛(wèi)生4.3.19.1生產(chǎn)區(qū)域保持地面整潔，門窗玻璃、墻面、頂棚潔凈完好。設(shè)備、管道、管