血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管病中應用中國專家共識

1、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管病中應用中國專家共識中華醫(yī)學會血管病學分會 中華血管病雜志編輯委員會引 言過去10年中獲得的大量循證醫(yī)學證據(jù)充分證明了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)治療心管病的價值。ACEI已被推薦用于高血壓、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治療及高危人群的二級預防，并寫人國內(nèi)外指南之中。但是，在臨床實踐與指南之間仍存在不小的差距。在指南明確列為I類適應證的情況下，ACEI在日常臨床實踐中應用仍遠遠不夠，且劑量不足。本專家共識的編寫目的，在于將ACEI用于心血管疾病的理念以及在不同臨床情況下應用的證據(jù)和使用方法等歸納為一個共識性文件，供臨床醫(yī)師決策時參考，以進一步改善我國廣大臨床

2、工作者臨床應用ACEI的狀況，使患者得到更好的治療。本專家共識文件是由中華醫(yī)學會心血管病學分會和中華心血管病雜志編輯委員會組織的專家組，在認真分析ACEI臨床應用循證醫(yī)學證據(jù)的基礎上，結(jié)合我國具體情況，并參考歐洲心臟病學會關(guān)于ACEI在心血管病應用的專家共識，經(jīng)充分討論，達成共識后編寫的。為了使讀者清晰地了解某一診療措施的價值或意義，本共識文件采用國際通用的方式，對有關(guān)適應證作了推薦分類和證據(jù)水平的分級。推薦內(nèi)容的分類:I類:己證實和(或)一致認為某診療措施有益、有用和有效。II類:關(guān)于某診療措施有用性和有效性的證據(jù)尚不一致或存在不同觀點。其中IIa類指有關(guān)證據(jù)和(或)觀點傾向于有用和(或)有

3、效，IIb類指有關(guān)證據(jù)和(或)觀點尚不能充分說明有用和有效。III類:已證實或一致認為某診療措施無用和無效，在有些病例中可能有害，不推薦使用。證據(jù)水平的分級:A級為證據(jù)來自多項隨機臨床試驗或多項匯總分析，B級為證據(jù)來自單項隨機臨床試驗或非隨機研究，C級為專家共識和(或)證據(jù)來自小型研究。藥理學一、定義ACEI是通過競爭性地抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)而發(fā)揮作用的一類藥物。ACE是一種非特異的酶，除可使血管緊張素I(AngI)轉(zhuǎn)換成血管緊張素II(AngII)外，還催化緩激肽等肽類擴血管物質(zhì)的降解。因此，在ACE的作用下，循環(huán)和組織中的AngII濃度增高、緩激肽水平降低。AngII的作用非常廣

4、泛，包括收縮血管，刺激去甲腎上腺素、腎上腺素、醛固酮、加壓素、內(nèi)皮素-1和促腎上腺皮質(zhì)激素等的釋放，增加交感神經(jīng)活性，刺激血小板黏附和聚集，增加黏附分子(如P-選擇素)、趨化蛋白、細胞因子(如白細胞介素6)和纖溶酶原激活劑抑制物-l(PAI-1)的表達，抑制內(nèi)皮細胞的一氧化氮合酶，促進心肌細胞肥大，刺激血管平滑肌細胞移行和增生，增加細胞外基質(zhì)蛋白及金屬蛋白酶的合成，增加多種生長因子的生成，加速動脈粥樣硬化等。二、分類ACET可根據(jù)其與ACE分子表面鋅原子相結(jié)合的活性基團而分成巰基類、羧基類和膦酸基類等三類(表1)。三、藥代動力學特點各種ACEI的吸收率變化很大(2575)，食物不影響吸收，或可

5、減慢吸收速率、但不影響吸收；口服后血藥濃度達峰時間為1lOh。大多數(shù)ACEI及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排泄，故腎功能異常時(肌酐清除率3Oml/min)需要調(diào)小劑量；福辛普利、佐芬普利和螺普利平衡地經(jīng)肝和腎排泄，腎功能異常時一般無需調(diào)整劑量。表1中的半衰期數(shù)據(jù)僅供參考，因為文獻中有不同報道，且ACEI吸收后與組織ACE結(jié)合，以后又可逐漸脫離出來，形成較長的終末相半衰期。四、作用機制ACEI能競爭性地阻斷AngI轉(zhuǎn)化為AngII，從而降低循環(huán)和局部的AngII水平。ACEI可增高緩激肽的水平，增加一氧化氮和有血管活性的前列腺素(前列環(huán)素和前列腺素E，)的釋放。APET還能阻斷血管緊張素1-7的降解，使

6、其水平增加，從而通過加強刺激血管緊張素1-7受體，迸一步起到擴張血管及抗增生作用。各種ACEI制劑的作用機制相同，故在總體上可能具有類效應。但是各種制劑與組織中ACE結(jié)合的親和力不同、藥代動力學特性也有差別，因此有人認為會導致組織濃度的明顯差異和不同的臨床效果。但是，這些差異的臨床相關(guān)性還沒有得到證實，對ACEI制劑的選擇和劑量應當以臨床試驗結(jié)果為基礎。表1 常用ACEI的藥理學特性藥物半衰期(h)經(jīng)腎排泄（）劑量及標準給藥方法腎功能衰竭時的劑量及標準給藥方法a巰基類 卡托普利 佐芬普利羧基類貝那普利西拉普利依那普利咪達普利賴諾普利培垛普利喹那普利雷米普利螺普利群多普利膦酸基類 福辛普利24.

7、51110118123-102-413-171.616-241295608880887075756050335012.5100mg，3次/日7.5-30 mg，2次/日5-40 mg，1次/日b1.25-5 mg，1次/日5-40 mg，1次/日b2.5-10 mg，1次/日5-40 mg，1次/日4-8 mg，1次/日10-40 mg，1次/日b2.5-10 mg，1次/日b3-6 mg，1次/日1-4 mg，1次/日b10-40 mg，1次/日6.2512.5 mg，3次/日7.5-30 mg，2次/日2.5-20 mg，1次/日b0.5-2.5 mg，1次/日2.5-20 mg，1次/日

8、b1.25-5 mg，1次/日2.5-20 mg，1次/日1-2 mg，1次/日2.5-5 mg，1次/日b1.25-5 mg，1次/日b3-6 mg，1次/日0.5-1 mg，1次/日b10-40mg，1次/日注: a肌酐清除率(CrCl)10-30ml/min時；b也可將每日劑量等分成2次服用五、ACET的作用1.血液動力學作用:ACEI降低總體外周血管阻力，促進尿鈉排泄，但是對心率幾乎無影響。在血壓正常人群和無慢性心力衰竭的高血壓患者中，ACEI對心排血量或肺毛細血管楔壓幾乎沒有影響。ACEI能逆轉(zhuǎn)高血壓患者的心臟肥厚，改善血壓正常的冠心病患者、高血壓、2型糖尿病和心力衰竭患者的內(nèi)皮功能

9、異常。在慢性心力衰竭患者中，ACEI可誘導靜脈和動脈的血管舒張。靜脈舒張可增加外周靜脈容量，降低右心房壓力、肺動脈壓力、毛細血管楔壓、以及左心室充盈容量和壓力，從而迅速減輕肺充血;動脈舒張則減少外周血管阻力，并增加心排血量。2.神經(jīng)激素作用:短期應用ACEI治療會伴隨AngII和醛固酮水平的下降，降低血漿腎上腺素、去甲腎上腺素和垂體后葉加壓素的水平。長期應用ACEI時，由于通過非血管緊張素介導的替代途徑(例如糜酶)被激活，AngII和醛固酮水平有恢復至治療前的趨勢(醛固酮"逃逸"現(xiàn)象)。另一方面，ACEI能增加緩激膚、血管緊張素1-7、前列環(huán)素和一氧化氮的水平，這可部分解釋

10、其擴張血管、抗血栓以及抗增生作用的持續(xù)存在。3.抗增生作用:ACEI有抗增生作用(減輕血管和心臟的肥厚以及細胞外基質(zhì)的增生)，還可以減輕心肌梗死后的心室重構(gòu)。ACEI逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)主要通過以下機制:降低心室前、后負荷，抑制AngII的增生作用和交感神經(jīng)活性，抑制醛固酮誘導的心臟肥厚、間質(zhì)和血管周圍纖維化。對肥厚的心臟，ACEI可以減輕肥厚程度，并改善舒張功能。ACEI還能夠預防壓力負荷過重心臟的心肌細胞凋亡。4.對腎臟的作用:ACEI能降低腎血管阻力，增加腎臟血流，促進鈉和水的排泄。其擴張腎小球出球小動脈的作用超過擴張入球小動脈的作用，因此腎小球濾過率保持不變或者輕度下降。ACEI能夠預防糖尿病

11、患者微量白蛋白尿進展成為大量蛋白尿并延緩腎功能損害的進展，對各種非糖尿病腎病患者也有類似作用。5.對纖維蛋白溶解平衡的影響:ACET能降低PAIl的濃度以及PAI-1與組織纖溶酶原激活劑的摩爾比值，增加一氧化氮和前列環(huán)素的生成，拮抗AngII誘導的血小板凝集。6.其他作用:在動物模型中，ACEI能延緩動脈粥樣硬化的進展、使血管平滑肌細胞的遷移與增生下降、炎癥細胞的積聚與活性下降、氧化應激減輕、內(nèi)皮功能改善。隨機臨床試驗顯示，ACEI能降低左心室功能異?；蚵孕牧λソ呋颊叩牟∷缆屎蛷桶l(fā)性心肌梗死危險。在心臟后果預防評估研究(HOPE)中，雷米普利能夠降低心血管病高?；颊叩乃劳雎屎筒埪省OPE

12、和抗高血壓及降脂治療預防心肌梗死試驗(ALLHAT)等研究還顯示，ACEI可減少研究人群的新發(fā)糖尿病。近年來有專家對一些隨機臨床試驗的患者在試驗結(jié)束后繼續(xù)進行隨訪，發(fā)現(xiàn)ACEI減少臨床終點事件的效益可以維持多年，絕對效益還有增大的趨勢。六、不良反應大多數(shù)患者對ACEI耐受良好，但也可發(fā)生幾種不良反應。1.咳嗽:最常見，國外臨床試驗中約510的患者發(fā)生干咳，國內(nèi)患者咳嗽的發(fā)生率可能更高一些，但常與肺部充血或伴隨的疾病如呼吸道疾病難以區(qū)別?？人圆⒎莿┝恳蕾囆裕ǔ０l(fā)生在用藥1周至數(shù)月之內(nèi)，程度不一，夜間更為多見。咳嗽較重的患者有時需要停藥，停藥后干咳一般在1周內(nèi)基本消失。2.低血壓:低血壓常見，多

13、數(shù)無癥狀。少數(shù)患者發(fā)生有癥狀的低血壓，特別是在首劑給藥或加量之后。低血壓最常見于使用大劑量利尿劑后、低鈉狀態(tài)、慢性心力衰竭等高血漿腎素活性的患者。3.高鉀血癥:ACEI抑制醛固酮分泌，可使血鉀濃度升高，較常見于慢性心力衰竭、老年、腎功能受損、糖尿病、補充鉀鹽或合用保鉀利尿劑、肝素或非甾體類抗炎藥物的患者。4.急性腎功能衰竭:ACEI用藥最初2個月可增加血尿素氮或肌酐水平，升幅30為預期反應，可繼續(xù)治療；肌酐上升過高(升幅30-50)為異常反應，提示腎缺血，應停藥，尋找缺血病因并設法排除，待肌酐正常后再用。腎功能異?；颊呤褂肁CEI，以選擇經(jīng)肝腎雙通道排泄的ACEI為好。肌酐265umol/L(

14、3mg/dl)的患者宜慎用ACEI。急性腎功能衰竭多發(fā)生于心力衰竭患者過度利尿、血容量低下、低鈉血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄、孤立腎而腎動脈狹窄以及移植腎。老年心力衰竭患者以及原有腎臟損害的患者特別需要加強監(jiān)測。5.蛋白尿:ACEI對腎臟病伴有蛋白尿、例如糖尿病性腎病具有明顯的腎臟保護作用，可改善腎小球內(nèi)高壓、高灌注和高濾過，可減少蛋白尿；但ACEI也可引起蛋白尿。6.血管性水腫:罕見，但有致命危險。癥狀不一，從輕度胃腸功能紊亂(惡心、嘔吐、腹瀉、腸絞痛)到發(fā)生喉頭水腫而呼吸困難及死亡，多發(fā)生在治療第1個月內(nèi)。停用ACEI后幾小時內(nèi)消失。7.胎兒畸形:妊娠中晚期孕婦服用ACEI可引起胎兒畸形，包括羊水

15、過少、肺發(fā)育不良、胎兒生長延緩、腎臟發(fā)育障礙、新生兒無尿及新生兒死亡等。新近報道提示，妊娠初3個月中服用ACEI也有可能引起胎兒畸形。七、禁忌證血管性水腫、ACEl過敏、妊娠和雙側(cè)腎動脈狹窄為ACEI絕對禁忌證。育齡婦女可以使用ACEI，但一且懷疑妊娠或診斷妊娠即應停用。ACEI治療期間發(fā)生低血壓(收縮壓9OmmHg，lmmHgO.133kPa)時，若患者無癥狀仍可使用。血鉀升高到6.Om mol/L或者血肌酐增加50或高于265umol/L(3mg/dl)時應停用ACEI。輕度腎功能不全(肌酐265umol/L、輕度高鉀血癥(6.Ommol/L)或相對低血壓(收縮壓低至9OmmHg)不是AC

16、EI治療的禁忌證，但應注意監(jiān)測腎功能。左室流出道梗阻的患者(如主動脈瓣狹窄及梗阻型肥厚性心肌病)不宜使用ACEI。八、藥物相互作用1.不利的藥物相互作用:抗酸藥物可降低ACEI生物利用度，非甾體類抗炎藥物可減少ACEI的血管擴張效應。保鉀利尿劑、鉀鹽或含高鉀的低鹽替代品可加重ACEI起的高鉀血癥，故應避免此類組合。但ACEI與螺內(nèi)酯合用對嚴重心力衰竭治療有益，需臨床緊密監(jiān)測。ACEI可增加血漿地高辛濃度或血鋰水平；與促紅細胞生成素并用時，可能影響促紅細胞生成療效。有研究顯示，心力衰竭患者同時服用水楊酸鹽會降低ACEI的有效性，但也有匯總分析表明阿司匹林并不減少ACEI效益。大多數(shù)專家認為，在急

17、性心肌梗死(AMI)、慢性冠心病和缺血性心肌病所致心力衰竭等患者中，聯(lián)合使用ACEI和阿司匹林的總的獲益遠遠超過單獨使用其中一種藥物。2.有利的藥物相互作用:ACEI常與其他降壓藥物聯(lián)用治療高血壓，尤其是與噻嗪類利尿劑聯(lián)用，除增強降壓效果外，還可減少利尿劑引起的高腎素血癥以及對血尿酸及血糖的不良影響，而排鉀利尿劑則可拮抗ACEI的高鉀傾向。ACEI與二氫吡啶類鈣拮抗劑聯(lián)用治療高血壓，可加強降壓作用并增加抗動脈粥樣硬化和靶器官保護作用。治療慢性心力衰竭時，ACEI和受體阻滯劑有協(xié)同作用。臨床療效與實際應用ACEI在多種心血管疾病中的效益和臨床適應證己經(jīng)明確，包括慢性心力衰竭、無癥狀的左室功能異常

18、、AMI、高血壓和心血管病事件的高?；颊摺Ｉ鲜黾膊〉幕颊呷绾喜⑻悄虿?，則得益將更多。關(guān)于使用ACEI的一般建議為注意監(jiān)測血壓、腎功能和血清肌酐，從小劑量開始、逐漸上調(diào)劑量，血壓較低或心力衰竭的患者須尤其注意。一、慢性收縮性心力衰竭心力衰竭是由于任何原因的初始心肌損傷(如心肌梗死、炎癥或血液動力學負荷過重)，引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化以及心肌重構(gòu)，最后導致心室射血和(或)充盈功能低下，在臨床上表現(xiàn)為收縮性和(或)舒張性心力衰竭。實驗研究表明，慢性收縮性心力衰竭(以下簡稱心力衰竭)時，腎素-血管緊張素系統(tǒng)的各個組分在心肌的表達均有增加，在心肌重構(gòu)中起重要作用。ACEI是第一類證實能降低心力衰竭患者死

19、亡率的藥物，是治療心力衰竭的基石。美國心臟病學院和心臟協(xié)會(ACC/AHA)的新版指南，根據(jù)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程(從有心力衰竭高危因素、有器質(zhì)性心臟病、出現(xiàn)心力衰竭癥狀到難治性心力衰竭)，將心力衰竭分成A、B、C、D四個階段，ACEI是惟一的在每個階段都推薦應用的藥物。(一)循證醫(yī)學證據(jù)ACEI治療慢性心力衰竭至少有30多項以安慰劑為對照的隨機臨床試驗，結(jié)果幾乎完全一致。例如北斯堪地那維亞依那普利生存協(xié)作研究(CONSENSUS)觀察253例心功能IV級的嚴重心力衰竭患者，依那普利治療使6個月時的總死亡率下降40，1年死亡率下降31。左室功能異常治療研究(SOLVD-T)、急性心肌梗死雷米普利

20、效益研究(AIRE)和第二次血管擴張劑心力衰竭試驗(VheFT II)等也顯示ACEI治療能顯著降低總死亡率。Garg等匯總分析132項臨床試驗共7105例心力衰竭患者，ACEI治療使總死亡率降低23，死亡或心力衰竭惡化住院的合計發(fā)生率降低35。進一步分析顯示，ACEI短期治療即有效、長期治療仍然有效，且效益不依賴患者的年齡、性別、是否使用利尿劑或?受體阻滯劑。無癥狀的左室收縮功能異?；颊咄瑯荧@益于ACEI治療。左室功能異常預防研究(SOLVD-P)觀察4228例LVEF35的無癥狀左室功能異?；颊?，平均隨訪37個月，依那普利組死亡和發(fā)生心力衰竭的危險降低29。生存與心室擴大試驗(SAVE)入

21、選2231例AMI后無癥狀的左室功能異?；颊?，平均隨訪47個月，卡托普利組的總死亡率降低19。SOLVD，試驗的隨訪結(jié)果顯示，心力衰竭患者在ACEI治療期間(3-4年)所得到的降低死亡率的效益，在長達12年的隨訪期間繼續(xù)存在；其中無癥狀左室功能異常患者的死亡率還有進一步降低。因此，所有LVEF45的左室收縮功能異?；颊?不論有或無心力衰竭癥狀)，都有可能通過ACEI長期治療得到降低死亡率、減少再住院率和減慢心力衰竭進展的臨床效益。(二)臨床應用l.ACEI用于心力衰竭患者的建議。I類適應證:(1)所有左室收縮功能異常的有癥狀心力衰竭患者(證據(jù)水平A)。(2)心肌梗死后左室收縮功能異常的患者(證

22、據(jù)水平A)。(3)其他左室收縮功能異常的患者(證據(jù)水平A)。IIa類適應證:(1)有心力衰竭高發(fā)危險的患者(證據(jù)水平A)。(2)舒張性心力衰竭(證據(jù)水平C)。說明:所有慢性收縮性心力衰竭患者，包括無癥狀的左室收縮功能異?；颊?，都必須使用ACEI，而且需要無限期地終生使用，除非有禁忌證或不能耐受。對目前尚無心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常、但有心力衰竭高發(fā)危險的患者，如動脈粥樣硬化性血管疾病、糖尿病或伴有其他心血管病危險因素的高血壓患者，可考慮用ACEI來預防心力衰竭。應該告知患者，應用ACEI的主要目的是減少死亡和住院；ACEI不能明顯改善癥狀，或在治療數(shù)周或數(shù)月后才出現(xiàn)癥狀改善。2禁忌證。(1)使用

23、ACEI后曾發(fā)生血管性水腫或無尿性腎衰竭的患者、雙側(cè)腎動脈狹窄患者以及妊娠婦女，絕對禁用ACEI。(2)以下情況須慎用:血肌酐顯著升高(3mg/dl)；高鉀血癥(5.5mmol/L)；有癥狀性低血壓(收縮壓9OmmHg)。這些患者應先接受其他抗心力衰竭藥物治療，待上述指標改善后再決定是否應用ACEI。3.制劑和劑量。(1)制劑:ACEI可能有類效應。然而，仍應盡量選用臨床試驗中證實有效的制劑。(2)劑量:根據(jù)臨床試驗的結(jié)果，高劑量雖可進一步降低心力衰竭住院率，但對癥狀與死亡率的益處則與低、中等劑量相似。因此在臨床實踐中，可根據(jù)患者的具體情況，采用臨床試驗中所規(guī)定的目標劑量(例如卡托普利為5Om

24、g，3次/d)或能夠耐受的最大劑量。4.給藥方法。(l)ACEI應盡早開始使用。一旦診斷明確、確定無禁忌證后，即應給藥。(2)從小劑量開始，逐步上調(diào)劑量，每1-2周將劑量加倍。無癥狀左室功能異常、輕度心力衰竭、高血壓患者、以及住院患者，可較快上調(diào)劑量。(3)目前或以往有液體潴留的患者，ACEI必須與利尿劑合用，且ACEI起始治療前需注意利尿劑已維持在最合適劑量。如無液體潴留時亦可單獨應用。(4)ACEI一般與?受體阻滯劑合用，因二者有協(xié)同作用。 (5)起始治療后1-2周內(nèi)應監(jiān)測腎功能和血鉀，以后定期復查。并告知患者報告可能的不良事件如咳嗽和體位性低血壓癥狀如視力模糊、眩暈等。5.常見不良反應的

25、處理。(1)有癥狀的低血壓:調(diào)整其他有降壓作用的藥物，如硝酸鹽、鈣拮抗劑和其他擴血管藥物；如無液體潴留，考慮利尿劑減量或暫時停用。嚴重低鈉血癥(血鈉130mmol/L)患者可酌情增加食鹽攝人；減小ACEI劑量。(2)咳嗽:必須排除其他原因引起的咳嗽，特別是肺淤血；如咳嗽不嚴重，一般可繼續(xù)應用ACEI；如咳嗽持續(xù)且困擾患者，則停用ACEI，可代之以AngII受體拮抗劑(ARB)。(3)腎功能惡化：ACEI治療初期肌酐或血鉀可有一定程度增高。如果肌酐265umol/L(3mg/dl)和血鉀6.Ommol/L，且患者沒有癥狀，不需特殊處理，但應加強監(jiān)測；考慮停用某些腎毒性藥物如非甾體類抗炎藥物，鉀鹽

26、和保鉀利尿劑。無充血征象的患者，可減少利尿劑用量；如果肌酐或血鉀水平持續(xù)增高，ACEI劑量減半，必要時停用或請專家會診。(4)血管性水腫:雖然發(fā)生率較低，但可能致死，因此一旦疑為血管性水腫后，應立即停藥，并告知患者終生避免應用所有的ACEI。(三)ACEI與ARB的比較及合用問題心力衰竭的實驗研究表明，ACEI改善心肌重構(gòu)的效益優(yōu)于ARB，可能與緩激肽水平增高有關(guān)。一些臨床研究試驗比較了ACEI與ARB的效益。以總死亡率作為主要終點的氯沙坦心力衰竭生存研究(ELITE-2)和氯沙坦心肌梗死最佳治療試驗(0PTIMAAL)顯示，氯沙坦均未能證明其不次于卡托普利。在坎地沙坦心力衰竭降低死亡率和病殘

27、率試驗的替代部分(CHARM-altemative)中，對不能耐受ACEI的心力衰竭患者采用坎地沙坦治療，使心血管病死亡或心力衰竭惡化住院率降低73。在AMI后心力衰竭患者中迸行的纈沙坦試驗(VALIANT)顯示，纈沙坦與卡托普利有相同的降低死亡率的效益。總之，現(xiàn)有臨床試驗表明ARB不優(yōu)于ACEI。因此，ACEI仍是治療心力衰竭的首選藥物。當患者不能耐受ACEI時，可用ARR代替(類推薦，A級證據(jù))。ARB作為輕、中度心力衰竭患者的一線藥物也是合理的(IIa類推薦，A級證據(jù))。關(guān)于ACEI加用ARB的問題，現(xiàn)有臨床試驗的結(jié)論并不一致。在纈沙坦心力衰竭試驗(Val-HeFT)中，纈沙坦和ACEI

28、合用不能降低死亡率，但使死亡和病殘聯(lián)合終點事件的發(fā)生率降低13。在坎地沙坦心力衰竭試驗的相加部分(CHARM-added)中，坎地沙坦與ACEI合用使心血管病死亡或心力衰竭惡化住院率降低15。在VALIANT試驗中，纈沙坦與卡托普利合用的效益并不優(yōu)于單用其中一種藥物，而不良反應卻增加。因此，ARB是否能與ACEI合用以治療心力衰竭，目前仍有爭論(IIb類推薦，B級證據(jù))。AMI后并發(fā)心力衰竭的患者，不宜聯(lián)合使用這兩類藥物。關(guān)于ACEI、ARB與受體阻滯劑三類藥物的合用問題，F(xiàn)TITE-2和Val-HeFT試驗曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在己經(jīng)使用ACEI和受體阻滯劑的患者中，加用ARB反而增高死亡率。但是VAL

29、IANT和CHARM試驗均末重復上述發(fā)現(xiàn)。因此，這三類藥物的合用問題有待進一步研究。ACEI、ARB與醛固酮拮抗劑三藥合用會進一步增加腎功能異常和高鉀血癥的危險，故不推薦合用。(四)關(guān)于ACEI和受體阻滯劑的使用順序目前心力衰竭的治療，一般是在ACEI的基礎上加用受體阻滯劑，這是由于:ACEI是最早被證明能降低心力衰竭病死率的藥物，此后的心力衰竭臨床試驗，均以ACEI作為基礎治療；ACEI既是神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑，又是血管擴張藥，易于使血液動力學穩(wěn)定，而能加用受體阻滯劑。但有學者認為應該首先使用受體阻滯劑。理由是:心力衰竭時交感神經(jīng)的激活早于腎素-血管緊張素系統(tǒng)；輕、中度心力衰竭患者的主要死亡原因

30、是猝死，而受體阻滯劑預防猝死的作用最強。第三次心功能不全比索洛爾研究(CIBIS III)探討了兩類藥物中何者先用效益更好的問題，對1010例老年慢性心力衰竭患者隨機分組，先接受比索洛爾或依那普利單藥治療6個月，然后合用這兩種藥物治療，平均隨訪1.22年。結(jié)果顯示，兩組的療效或安全性均相似。事實上，ACEI與受體阻滯劑孰先孰后并不重要，兩類藥物聯(lián)合使用才能得到最大效益。因此，在大多數(shù)心力衰竭患者中，沒有必要改變目前先用ACEI、后用受體阻滯劑的順序，但是受體阻滯劑不一定要等到ACEI劑量"達標"之后才開始使用。應用低、中等劑量ACEI，及早加用受體阻滯劑，既易于使患者病情穩(wěn)

31、定，又能早期發(fā)揮受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。在選擇性的患者中，可以首先使用受體阻滯劑。二、無癥狀左室收縮功能異常如前所述，SOLVD-P和SAVE試驗表明，無癥狀的左室收縮功能異?；颊吣軌蛟贏CEI長期治療中得到降低病殘率和死亡率的效益。因此只要沒有禁忌證，就應使用ACEI。三、舒張性心力衰竭采用ACEI治療舒張性心力衰竭的隨機臨床研究迄今只有一項，即老年心力衰竭患者培哚普利研究(PEP-CHF)。該研究入選850例70歲的舒張性心力衰竭患者，隨機分組接受培哚普利或安慰劑治療平均2.1年，培哚普利未能顯著減少主要終點事件(死亡或心力衰竭住院)，但仍有某些益處，包括顯著改善心功能、

32、增加6min步行距離、減少最初1年治療期間的主要終點事件。ACEI可減輕心室肥厚、改善心室順應性，同時有利于調(diào)節(jié)、逆轉(zhuǎn)心力衰竭過程中神經(jīng)內(nèi)分泌活性的過度激活。因此，可推薦用于心室收縮功能無明顯異常而有心力衰竭癥狀的患者。四、瓣膜性心臟病心力衰竭瓣膜性心臟病患者，主要問題是瓣膜本身有機械性損害，任何內(nèi)科治療或藥物均不能使其消除或緩解。因而治療瓣膜性心臟病的關(guān)鍵是修復瓣膜損害。國際上較一致的意見是，有癥狀的瓣膜性心臟病心力衰竭(心功能II級及以上)、以及重度主動脈瓣病變伴有暈厥或心絞痛的患者，均必須進行手術(shù)或介人治療，因為有充分證據(jù)表明手術(shù)或介入治療是有效和有益的，可提高長期生存率。迄今為止，應用

33、神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑如ACEI、受體阻滯劑或醛固酮受體拮抗劑治療心力衰竭的長期臨床試驗，均未將瓣膜性心臟病心力衰竭患者納人研究。因此，沒有證據(jù)表明，上述治療可以改變瓣膜性心臟病心力衰竭患者的自然病史或提高生存率，更不能用來替代已有肯定療效的手術(shù)或介入治療。ACET有血管擴張作用，應慎用于瓣膜狹窄的患者，以免引起低血壓、暈頗等。血管擴張劑包括ACEI主要適用于慢性主動脈瓣關(guān)閉不全患者，目的是減輕后負荷、增加前向心排血量而減少瓣膜反流，可應用于:因其他因素而不能手術(shù)的有癥狀的重度主動脈瓣關(guān)閉不全患者；重度心力衰竭患者，在換瓣手術(shù)前短期治療以改善血液動力學異常；無癥狀重度主動脈瓣關(guān)閉不全患者，已有左室擴

34、大，而收縮功能正常，可長期應用，以延長其代償期；己經(jīng)手術(shù)置換瓣膜，但仍有持續(xù)左室收縮功能異常。LVEF正常的無癥狀慢性二尖瓣關(guān)閉不全患者，通常并無后負荷增加，應用降低后負荷的藥物使患者長期處于低后負荷狀態(tài)是否有利目前尚不清楚，因此擴血管藥物僅適用于伴有高血壓的患者。此外，在左室收縮功能異常的功能性或缺血性二尖瓣關(guān)閉不全患者中，ACEI有助于減輕反流程度。五、AMI現(xiàn)有ACEI用于AMI的臨床試驗，主要人選了ST段抬高的AMI(STEMI)患者。因此，本節(jié)內(nèi)容主要適用于STEMI。(一)循證醫(yī)學證據(jù)在AMI患者中曾迸行過兩類ACEI的大型臨床研究，即早期和晚期干預試驗。早期干預試驗多為短期研究，

35、包括第二次新斯堪地那維亞依那普利生存協(xié)作研究(CONSENSUS-2)、第四次心肌梗死生存率國際研究(ISIS4)、第三次意大利急性心肌梗死研究(GISSI-3)、心肌梗死后生存率長期評價(SMILE)和第一次中國心臟研究(CCS-l)。晚期干預試驗包括SAVE、急性梗死雷米普利研究(AIRE)和群多普利心臟評價研究(TRACE)。這兩類臨床研究結(jié)果均顯示ACEI可降低心肌梗死后患者的死亡率。1.早期干預試驗(24-36h:研究顯示死亡率降低程度較小，可能是因為入選的是非選擇性的患者，而且治療時間較短。ISIS-4試驗入選58050例發(fā)病后24h內(nèi)(平均8h)的AMI患者，隨機分組接受卡托普利

36、或安慰劑治療，5周后卡托普利組死亡率降低7，高?；颊邅喗M如既往有心肌梗死病史的患者和心力衰竭患者獲益較大，且治療效益至少持續(xù)1年。GISSI-3試驗入選19394例發(fā)病后24h內(nèi)AMI患者，賴諾普利組治療6周后死亡率降低12，治療效益至少維持6個月。SMILE試驗入選1556例發(fā)病后24h內(nèi)的前壁AMI患者，佐芬普利治療6周使主要終點事件(死亡或嚴重心力衰竭)的發(fā)生率降低34，1年后隨訪時的死亡率仍顯著低于安慰劑組。CCS-l試驗入選我國的13634例發(fā)病后36h內(nèi)的AMI患者，隨機分組接受卡托普利或安慰劑治療4周。兩組的死亡率分別為9.05和9.59，相當于用卡托普利治療1000例患者1個月

37、，可避免5.3人死亡。CCS-1試驗結(jié)束后，研究者對其中6749例患者隨訪平均23.4個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，卡托普利組的總死亡率、心血管病死亡率和心力衰竭致死率均顯著降低，提示AMI急性期用卡托普利治療4周，能顯著降低長期死亡率。CONSENSUS-2試驗入選6090例發(fā)病后24h內(nèi)的前壁AMI患者，隨機分組接受依那普利或安慰劑治療。依那普利組患者先靜脈滴注依那普利拉，隨后口服依那普利。依那普利組有較多患者發(fā)生低血壓，1個月及6個月的死亡率均略高于安慰劑組，但差異無統(tǒng)計學意義。心肌梗死協(xié)作組匯總分析98496例患者的資料，顯示ACEI組和安慰劑組的30天死亡率分別為7.1和7.6，相

38、當于用ACEI治療1000例患者4-6周，可以減少4.8例死亡。心力衰竭或前壁梗死等高?；颊叩靡娓?，而低?；颊?如不伴有心力衰竭的下壁梗死)末能顯著獲益。2.后期干預試驗:這些試驗入選AMI后有心力衰竭或左室收縮功能異常證據(jù)的高?；颊撸珹CEI治療開始較晚(發(fā)病后48h)、但持續(xù)時間較長，患者獲得較大的益處。SAVE試驗入選2231例LVEF40的患者，在AMI發(fā)病后316天分組接受卡托普利或安慰劑治療，平均隨訪42個月，卡托普利組的死亡率降低19。TRACE試驗入選1749例LVEF35的患者，在AMI發(fā)病后37天分組接受治療，隨訪2450個月，群多普利組的死亡率降低22o。AIRE試驗入

39、選2006例有心力衰竭癥狀的AMI后患者，平均治療15個月，雷米普利組死亡率降低27。Flather等匯總分析上述三項臨床試驗的資料，共5966例患者，平均治療31個月。ACEI治療使心肌梗死后患者的總死亡率降低26，相當于每1000例患者治療30個月可避免大約60例死亡。此外，再發(fā)心肌梗死減少20、心力衰竭再住院減少27。(二)臨床應用l.ACEI用于AMI患者的建議。I類適應證:(l)AMI最初24h內(nèi)的高?；颊?心力衰竭、左室功能異常、無再灌注、大面積心肌梗死)(證據(jù)水平A)。(2)AMI超過24h的心力衰竭或無癥狀左室功能異?；颊撸ㄗC據(jù)水平A）。(3)AMI超過24h的糖尿病或其他高危

40、患者（證據(jù)水平A)。(4)所有心肌梗死后患者帶藥出院并長期使用（證據(jù)水平A）。IIa類適應證:AMI最初24h內(nèi)的所有患者(證據(jù)水平A)。2.臨床應用中的兒個問題。(1)盡早口服使用:臨床研究表明，AMI早期口服ACEI可降低死亡率，這種效益在AMI發(fā)生后最初7天內(nèi)特別明顯。因此，ACEI應在發(fā)病24h內(nèi)開始應用。在無禁忌證的情況下，溶栓治療后病情穩(wěn)定即可開始使用ACEI。合并心力衰竭、左室功能異常、心動過速或前壁心肌梗死等高?；颊叩靡孀畲?。CONSENSUS-2試驗在發(fā)病第1天即采用靜脈注射依那普利的方案，未能顯示效益。因此，AMI早期24h內(nèi)不應靜脈注射ACEI。(2)是否長期用藥:AMI

41、后ACEI長期治療的臨床試驗，入選的是合并有心力衰竭或左室收縮功能異常的患者。關(guān)于ACEI長期治療對非選擇性心肌梗死后患者的確切效益，目前還缺乏研究，曾經(jīng)認為只有合并心力衰竭等高危患者才需長期用藥。但是在HOPE試驗結(jié)果發(fā)表之后，大多數(shù)專家認為，所有AMI后的患者都需要長期使用ACEI。AMl早期因各種原因而未使用ACEI的患者，應該帶藥出院并長期使用。(3)給藥方法:ACEI治療應從小劑量開始，逐漸增加劑量。早期干預方案通常在2448h內(nèi)用到足量。例如在ISIS4中，卡托普利的用法為首劑6.25mg，能耐受者2h后給12.5mg,l0l2h后25mg,然后5Omg,2次/d，治療28天。在G

42、ISSI-3中，賴諾普利首劑5mg,24h后再給5mg,如能耐受，以后lOmg，1次/d治療6周。血壓偏低者最初幾天的劑量為2.5mg/d，維持量可用5mg/d。后期干預方案同樣采用劑量逐漸遞增的方法。例如在SAVE中，卡托普利的起始劑量為6.2512.5mg，住院期間上調(diào)到25mg，3次/d，出院后再逐漸增加到目標劑量5Omg,3次/d。在AIRE中，雷米普利起始劑量為2.5mg，2次/d,能耐受者2天后改為5mg，2次/d，不能耐受者用2.5mg,2次/d維持。不能耐受初始劑量2.5mg者先予1.25mg,2次/d，2天后改為2.5mg，2次/d，最后酌情增加到5mg,2次/d。六、非ST

43、段抬高的急性心肌梗死(NSTEMI)在NSTEMI患者中缺乏評價ACEI的隨機臨床試驗。但是大多數(shù)AMI試驗入選了部分NSTEMI患者，對冠心病高?；颊叩亩夘A防研究也證實了ACEI的效益。因此，ACEI適用于AMI最初24h內(nèi)的患者。ACEI可在急診室內(nèi)開始使用，也可稍后開始使用。ISIS4的亞組分析資料顯示，NSTEMI患者未得益于短期ACEI治療。但是最近Borghi等對SMILE試驗中的526例前壁NSTEMI患者進行了事后分析，佐芬普利組治療6周使主要終點事件發(fā)生率降低65，1年死亡率降低43，提示NSTEMI患者早期使用ACEI是有益的。ACEI用于NSTEMI患者的建議。I類適應

44、證:(1) 伴有左室收縮功能異常或慢性心力衰竭、使用硝酸甘油和?受體阻滯劑后仍有高血壓的NSTEMI患者(證據(jù)水平B)。(2) 伴有糖尿病的NSTEMI患者(證據(jù)水平B)。(3) 伴心力衰竭、左室收縮功能異常、高血壓或糖尿病的NSTEMI患者出院時帶藥及出院后長期使用(證據(jù)水平A)。IIa類適應證:（1）所有NSTEMI患者(證據(jù)水平B)。（2）所有NSTEMI患者出院時帶藥及出院后長期使用(證據(jù)水平B)。七、二級預防及心血管疾病高?；颊逜CEI能顯著降低左室收縮功能異常、慢性心力衰竭和心肌梗死后患者的病殘率和死亡率，也是高血壓和糖尿病患者的一線治療用藥。合并有這些疾病或危險因素的高危慢性冠心

45、病患者，應該長期采用ACEI進行二級預防。幾項大規(guī)模臨床試驗在不合并心力衰竭的冠心病或其他血管疾病患者中評價了ACEI的效益。HOPE試驗入選9297例伴有至少1項其他危險因素的慢性冠心病、腦卒中、周圍血管疾病或糖尿病患者，雷米普利治療4.5年使主要終點事件減少22、總死亡率降低16。培哚普利降低穩(wěn)定性冠心病患者心臟事件歐洲試驗(EUROPA)入選12218例慢性冠心病患者，培哚普利治療4.2年便主要終點事件減少20。根據(jù)上述試驗，一些指南推薦所有有癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者均應使用ACEI。然而更新的研究提示，低危的慢性心血管疾病患者并非都能得到同樣顯著的效益。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑預防事件

46、試驗(PEACE)入選8290例患者，隨機分組接受安慰劑或群多普利治療平均4.8年。群多普利治療未能顯著減少主要終點事件或總死亡率。這一結(jié)果與該試驗入選低危患者人群有關(guān)，也由于入選患者己經(jīng)接受了相對完善的二級預防治療。但是，ACEI治療對于低?；颊呷杂幸欢ǖ男б妗Ｔ赑EACE試驗中，群多普利顯著降低了新發(fā)糖尿病和嚴重心力衰竭的危險，降低了腎功能異常亞組患者的總死亡率。在老年急性心肌梗死培哚普利與左室重構(gòu)試驗(PREAMI)中，培哚普利治療減少了主要終點事件，顯著降低了左室重構(gòu)的發(fā)生率。因此，絕大多數(shù)慢性冠心病和其他心血管疾病患者都能夠得益于ACEI長期治療，但得益程度與患者的危險程度有關(guān)。冠狀動脈搭橋術(shù)后喹那普利缺血處理試驗(IMAGINE)入選2553例左室功能正常的患者，在冠狀動脈搭橋術(shù)后710天內(nèi)隨機分入喹那普利或安慰劑治療組，平均隨訪43個月。結(jié)果顯示，喹那普利治療不能降低各種心血管病事件，主要聯(lián)合終點事件的發(fā)生率還略有增高(+15，P=O.21)。大多數(shù)專家認為，IMAGINE試驗評價的是一個特殊的患者人群，其結(jié)果不應該影響ACEI在慢性穩(wěn)定性冠心病患者中的使用。ACEI用于慢性冠心病和其他動脈粥樣硬化性血管疾病患者的建議。I類適應證:伴有左室收縮功能異常或有使用ACEI的其他適應證，如高血壓、心肌梗死病史、糖尿病或慢性腎病的患者(證據(jù)