20210210 已上市化學(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則EXCEL整理（2021年第16號(hào)）

1、 本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品、預(yù)防用生物制品和治療用 生物制品。對(duì)于已上市藥品增加境內(nèi)未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥、改 變給藥途徑等，需按照藥物臨床試驗(yàn)和上市許可申請(qǐng)通道進(jìn) 行申報(bào)和審評(píng)審批。 藥品安全性和有效性信息的變更，以及藥品說(shuō)明書(shū)安全性相關(guān)信息的變更均屬于臨床重大變更。根據(jù)重大變更的復(fù)雜程度及其需要開(kāi)展的研究情況，將重大變更分為 A 類和 B類。二二、臨臨床床變變更更分分類類（一一）重重大大變變更更1. 重重大大變變更更 A 類類 藥品安全性和有效性信息的變更，屬于重大變更 A 類，是指與用藥人群、有效性、安全性、給藥劑量和給藥方法相 關(guān)的變更，例如：用藥人群變更，給藥劑量超過(guò)或低于已批準(zhǔn)的用法用量

2、范圍，藥物相互作用信息的變更等。 此類變更主要涉及藥品使用人群或劑量范圍的擴(kuò)大或縮小等有效性信息的變更，將直接影響藥品的臨床使用，應(yīng)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和/或相關(guān)非臨床研究數(shù)據(jù)的支持，需要提交補(bǔ)充申請(qǐng)并經(jīng)過(guò)審評(píng)、審批后執(zhí)行。此類變更應(yīng)同時(shí)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)和/或包裝標(biāo)簽進(jìn)行相應(yīng)修訂。變變更更情情況況（1）已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的變更適用人群的變更，例如：在成人的基礎(chǔ)上擴(kuò)展至兒童等適用人群年齡范圍擴(kuò)大的情形?；谂R床研究證實(shí)有效性證據(jù)不足或風(fēng)險(xiǎn)大于獲益 的，需要對(duì)適應(yīng)癥加以限定或刪除等。（7）增加國(guó)內(nèi)同品種已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥或刪減已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。（2）用法用量的變更，包括推薦用藥劑量和/或給藥方案的變更等，變更后的給藥劑

3、量超過(guò)或低于已批準(zhǔn)的用法用量范圍。（3）特殊人群用藥信息的變更，例如：孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥信息的變更；增加肝功能損害、腎功能損害患者用藥信息；增加免疫功能不全患者用藥信息等。（4）藥物相互作用信息的變更。對(duì)于聯(lián)合用藥治療某種疾病的情形應(yīng)按新適應(yīng)癥管理。（5）增加新規(guī)格，新規(guī)格的藥物含量未在已批準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)的用法用量范圍內(nèi)。增加新規(guī)格通常在用法用量變更的同時(shí)提出。（6）現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)管理措施的變更，例如：因安全性原因刪除已獲得批準(zhǔn)的某種給藥途徑或規(guī)格；刪減禁忌項(xiàng)內(nèi)容（例如：孕婦的使用等）；將禁忌改為注意事項(xiàng)。（8）其他：與藥品臨床安全有效使用相關(guān)的其他重大變更 A 類。變變更更程程序序

4、對(duì)于已上市藥品臨床重大變更，藥品上市許可持有人須在實(shí)施變更前，向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提出補(bǔ)充申請(qǐng)，說(shuō)明變更事項(xiàng)及依據(jù)，在獲得批準(zhǔn)后方可進(jìn)行相應(yīng)變更。多種情形臨床變更同時(shí)申報(bào)，應(yīng)按其中最高類型變更的程序要求進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)或備案。變變更更研研究究技技術(shù)術(shù)考考慮慮對(duì)于重大變更 A 類，所需支持性非臨床和/或臨床 安全性和有效性研究的類型和范圍應(yīng)基于變更相關(guān)的獲益/ 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、藥品特征、已批準(zhǔn)適應(yīng)癥特點(diǎn)（發(fā)病率、死亡率、 急性或慢性疾病、當(dāng)前疾病治療的可及性等）、安全性因素等 方面綜合評(píng)估后確定。變變更更申申報(bào)報(bào)資資料料要要求求（1）重大變更 A 類變更內(nèi)容及變更理由。變更相關(guān)研究總結(jié)。應(yīng)提供用于評(píng)估變更

5、對(duì)藥品有效性和/或安全性影響的主要研究方法及完成的研究情況。與變更相關(guān)的非臨床研究資料和必要的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料。與變更相關(guān)的藥品臨床試驗(yàn)資料，包括綜述資料，臨床試驗(yàn)計(jì)劃和方案、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、臨床研究報(bào)告等；臨床研究報(bào)告中應(yīng)對(duì)臨床測(cè)定方法和驗(yàn)證情況進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。申請(qǐng)變更的說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽樣稿，藥品批件的說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽附件、修訂說(shuō)明、修訂前后對(duì)比表。藥物警戒計(jì)劃，針對(duì)變更內(nèi)容及研究數(shù)據(jù)確定是否需要制定并提供相關(guān)藥物警戒計(jì)劃。上述、相關(guān)資料可按照M4：人用藥物注冊(cè)申 請(qǐng)通用技術(shù)文檔（CTD）中相關(guān)模塊要求撰寫(xiě)。變變更更情情況況（一一）重重大大變變更更2. 重重大大變變更更 B 類類 藥品說(shuō)明書(shū)安全性

6、相關(guān)信息的變更，屬于重大變更 B 類，是指藥品說(shuō)明書(shū)中患者用藥風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)內(nèi)容的變更。該類變更不改變已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥和用法用量。此類變更對(duì)臨床安全有效使用產(chǎn)生一定影響，通常需要大規(guī)模藥物警戒（上市后安全性警戒）數(shù)據(jù)支持，需要遞交藥品說(shuō)明書(shū)信息變更補(bǔ)充申請(qǐng)，并經(jīng)審評(píng)審批后執(zhí)行。 對(duì)于需要臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)或非臨床研究數(shù)據(jù)支持變更的情形，應(yīng)歸為重大變更A類，而非藥品說(shuō)明書(shū)安全性相關(guān)信息變更。（1）規(guī)范已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的文字表述，以避免理解錯(cuò)誤。 變更不應(yīng)涉及適應(yīng)癥人群范圍的擴(kuò)大或縮小。/ 本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品、預(yù)防用生物制品和治療用 生物制品。對(duì)于已上市藥品增加境內(nèi)未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥、改 變給藥途徑等，需按

7、照藥物臨床試驗(yàn)和上市許可申請(qǐng)通道進(jìn) 行申報(bào)和審評(píng)審批。 藥品安全性和有效性信息的變更，以及藥品說(shuō)明書(shū)安全性相關(guān)信息的變更均屬于臨床重大變更。根據(jù)重大變更的復(fù)雜程度及其需要開(kāi)展的研究情況，將重大變更分為 A 類和 B類。二二、臨臨床床變變更更分分類類（2）修訂不良反應(yīng)。例如：增加或刪減不良反應(yīng)信息； 修訂已知不良反應(yīng)的發(fā)生頻率等。（3）增加禁忌或警告。例如：定義一個(gè)處于高風(fēng)險(xiǎn)的特定亞組人群（例如：伴隨某種疾病的患者、合并用藥人群或特定年齡組患者）。這些變更也包括明確風(fēng)險(xiǎn)管理措施（例如：確?；颊咭庾R(shí)到某種風(fēng)險(xiǎn)）。（4）修訂注意事項(xiàng)、藥物過(guò)量、藥理毒理等內(nèi)容，以指導(dǎo)臨床安全用藥。（5）修訂藥品使用說(shuō)

8、明，包括用藥準(zhǔn)備、配藥方法等， 以優(yōu)化藥品的安全使用。（6）其他：與藥品臨床安全使用相關(guān)的其他重大變更 B類。重大變更 B 類，對(duì)藥品安全有效使用產(chǎn)生一定影響， 通常需要藥品上市后藥物警戒（安全性警戒）數(shù)據(jù)支持。藥 品上市許可持有人應(yīng)在對(duì)藥物警戒數(shù)據(jù)充分評(píng)估論證后遞 交補(bǔ)充申請(qǐng)。對(duì)于重大變更 B 類，通常需要提供藥物警戒報(bào)告（如定 期安全性更新報(bào)告）以支持說(shuō)明書(shū)相關(guān)安全性信息的變更。（2）重大變更 B 類變更內(nèi)容及變更理由。臨床相關(guān)支持性數(shù)據(jù)（藥物警戒報(bào)告等）和統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。申請(qǐng)變更的說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽樣稿，藥品批件的說(shuō)明 書(shū)和包裝標(biāo)簽附件、修訂說(shuō)明、修訂前后對(duì)比表。多種情形臨床變更同時(shí)申報(bào)，應(yīng)

9、按其中最高類型變更的程序要求進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)或備案。（二二）中中等等變變更更 按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告或批準(zhǔn)信息變更說(shuō)明書(shū)安全性信息，屬于中等變更。多數(shù)情況下，此類變更為藥品上市許可持有人參照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告或批準(zhǔn)信息對(duì)化學(xué)藥品仿制藥或生物類似藥說(shuō)明書(shū)安全性信息或包裝標(biāo)簽信息進(jìn)行的變更。此類變更通常需同時(shí)對(duì)包裝標(biāo)簽進(jìn)行相應(yīng)修訂。此類變更可報(bào)送相關(guān)管理部門(mén)備案。1. 按國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告要求統(tǒng)一修訂說(shuō)明書(shū)。 本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品、預(yù)防用生物制品和治療用 生物制品。對(duì)于已上市藥品增加境內(nèi)未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥、改 變給藥途徑等，需按照藥物臨床試驗(yàn)和上市許可申請(qǐng)通道進(jìn) 行申報(bào)和審評(píng)審批。 藥品

10、安全性和有效性信息的變更，以及藥品說(shuō)明書(shū)安全性相關(guān)信息的變更均屬于臨床重大變更。根據(jù)重大變更的復(fù)雜程度及其需要開(kāi)展的研究情況，將重大變更分為 A 類和 B類。二二、臨臨床床變變更更分分類類2. 參照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥、改良型新藥或列入化學(xué)仿制藥參比制劑目錄并已在我國(guó)上市的參比制劑的最新版說(shuō)明書(shū)，對(duì)化學(xué)藥品仿制藥或生物類似藥說(shuō)明書(shū)中安全性信息進(jìn)行的變更。安全性信息的變更包括：（1）修訂不良反應(yīng)。（2）修訂禁忌或警告。（3）修訂注意事項(xiàng)、藥物相互作用、藥物過(guò)量、藥理毒理等內(nèi)容。（4）修訂藥品使用說(shuō)明，包括用藥準(zhǔn)備、配藥方法等，以優(yōu)化藥品的安全使用。3. 根據(jù)已批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)修改

11、包裝標(biāo)簽。中等變更，因其變更依據(jù)均已經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的 審評(píng)審批，故此類變更可按備案管理。對(duì)于中等變更，通常需要提供國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的相關(guān)公告或已批準(zhǔn)的同品種說(shuō)明書(shū)等支持性資料。中等變更：（1）變更內(nèi)容及變更理由。（2）支持變更的相關(guān)文件，包括國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的公告、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥、改良 型新藥或列入化學(xué)仿制藥參比制劑目錄并已在我國(guó)上市 的參比制劑的最新版說(shuō)明書(shū)等。（3）申請(qǐng)變更的說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽樣稿、國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的原研品或參比制劑最新版說(shuō)明書(shū)附件、修訂說(shuō)明、修訂前后對(duì)比表。（三三）微微小小變變更更 藥品說(shuō)明書(shū)中行政管理信息的變更，屬于微小變更，是指不會(huì)改變藥品使用安全性和有效性信息的變更。此類變更通常需同時(shí)對(duì)包裝標(biāo)簽進(jìn)行相應(yīng)修訂。此類變更不需要經(jīng)過(guò)審評(píng)審批或備案，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在年度報(bào)告中進(jìn)行報(bào)告。1. 根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)文件所做的變更，如更改藥品名稱或商品名稱等。2. 更改藥品上市許可持有人和/或生產(chǎn)企業(yè)的名稱或地址名稱，而實(shí)際主體或地址未變更（例如，因合并而更改名稱，主體未變更）。3. 更新藥品上市許可持有人的聯(lián)系信息（例如：電話號(hào)碼、網(wǎng)址）。二二、臨臨床床變變更更分分類類微小變更，通常不會(huì)影響藥品安全有效使用，可按度報(bào)告管理。藥品上市許可持有人應(yīng)提供用于支持年度報(bào)告事項(xiàng)的證明性文件