藥代動力學(xué)參數(shù)

1、藥代參數(shù)一、吸收溶出度：藥物分子在消化道中溶解的程度生物利用度：藥物吸收的程度絕對生物利用度最大血藥濃度(Cmax)達峰時間(Tmax)二、分布由于體內(nèi)環(huán)境的非均一性(血液、組織)，導(dǎo)致藥物濃度變化的速度不同。隔室(compartment):同一隔室藥物濃度的變化速度相同，均相。一室模型：藥物進入血液迅速分布全身，并不斷被消除。二室用K型：藥物進入體內(nèi)后，首先快速分布于組織中，然后進入較慢的消除過程。表觀分布體積(Vd)(aparent volume of distribution):表征藥物在體內(nèi)被組織攝取的能力。表觀容積大的藥物體內(nèi)存留時間較長。藥物濃度-時間曲線下面積(AU。；系統(tǒng)藥物暴

2、露(Systemic Exposure )血腦屏障；蛋白結(jié)合率；分布半衰期(t 1/2( a)三、消除消除(elimination):原藥在體內(nèi)消失的過程。包括腎(尿)或膽汁(糞)或呼吸排泄及代 謝轉(zhuǎn)化的總和。消除速率常數(shù)（elimination constants ）：反映藥物在體內(nèi)消失的快慢。不完全反映藥 物的作用時間（代謝物也有活性）。半壽期或半衰期（t1/2 ）：藥物濃度或藥量降低50慚需的時間。消除半衰期t1/2（ B） Terminal Half-life , Elimination Half-life 。消除率（clearance ,廓清率）或腎清除率（renal clearan

3、ce ）：反映藥物或代謝物經(jīng)腎 被排出體外的速度。相互作用一方面是藥物對機體的作用，產(chǎn)生藥效、毒性或副作用，表現(xiàn)為藥物的藥理作用或毒理作 用，決定于特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有較強的結(jié)構(gòu)特異性。另一方面是機體對藥物的作用：吸收、分布，生物轉(zhuǎn)化和排泄，表現(xiàn)為藥物的藥代動力學(xué) 性質(zhì)。主要取決于藥物的溶解性、脂水分配系數(shù)、電荷等藥物分子整體的理化性質(zhì)，結(jié)構(gòu) 特異性不強。藥物吸收藥物的吸收是藥物由給藥部位通過生物膜進入血液循環(huán)的過程。吸收部位消化道（口服給藥，口腔、胃、小腸、大腸）、呼吸道（鼻腔給藥，肺）、肌肉（ 肌肉注 射）、粘膜（栓劑）。吸收部位不同，藥物被吸收的程度和快慢，有差異（靜注、肌注；皮下給藥，

4、口服。）共性：藥物是通過生物膜吸收的。吸收過程被動擴散：擴散速率與濃度梯度成正比；無特異性；無飽和性；藥物分子必須具備合適的 脂水分配系數(shù)。大部分化學(xué)藥物是通過被動擴散途徑吸收的。膜孔擴散：分子量小于100的物質(zhì)。易化擴散：需轉(zhuǎn)運載體的參加，有飽和性和特異性；但需要一定的濃度梯度。如細胞攝入 葡萄糖、甲氨蝶吟、小腸吸收VB12。轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運：擴散速率與濃度梯度無關(guān)；有結(jié)構(gòu)特異性（機體所必需的營養(yǎng)分子如氨基酸， 可作為藥物轉(zhuǎn)運的載體）、有飽和性；毋須具備一定的脂水分配系數(shù)；是耗能過程。離子對轉(zhuǎn)運：強解離性的化合物如磺酸鹽或季俊鹽與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合成電荷中性的離子對, 再以被動擴散的途徑通過脂質(zhì)膜0

5、胞飲作用：脂肪、油滴、蛋白質(zhì)等。細胞受體介導(dǎo)。效過效應(yīng)：小腸吸收的藥物經(jīng)門靜脈進入肝臟，在肝臟中代謝腸肝循環(huán)：肝臟中的藥物隨膽汁分泌到膽囊，再由膽囊排到小腸，最后在小腸吸收經(jīng)門靜 脈進入肝臟。藥物影響1、水溶性水是藥物轉(zhuǎn)運的載體，體內(nèi)的介質(zhì)是水。藥物在吸收部位必須具有一定的水溶解度，處于 溶解狀態(tài)，才能被吸收。因此，要求藥物有一定的水溶性。極性（引入極性基團可增加水溶性）、晶型（對藥物生物利用度的影響受到越來越多的重 視）、熔點均影響溶解度，從而影響藥物的吸收，影響生物利用度。2、脂溶性細胞膜的雙脂質(zhì)層的結(jié)構(gòu)，要求藥物有一定的脂溶性才能穿透細胞膜。進得來（一定的脂 溶性），出得去（一定的水溶性

6、）。將易解離的基團如竣基酯化。通過化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾，引進脂溶性的基團或側(cè)鏈，可提高藥物的脂溶性，促進藥物的吸收， 提高生物利用度。3、離解度藥物只能以分子形式通過生物膜。生物膜本身帶有電荷，相吸，進得來，出不去；相斥：進不來。離子具有水合作用，藥物分子體積增大，不能通過生物膜微孔。因此，離解度越大，吸收越差。離解度與藥物的離解常數(shù)和吸收部位的 pH有關(guān)。同一藥物在不同部位的解離度不同， 吸收 程度不同。弱酸性藥物在胃中的解離度小，易被吸收；在腸道，弱堿性藥物解離度小，是 弱堿性藥物的主要吸收部位。強酸強堿藥物及離子性藥物，難以吸收。但是進入細胞后也難以出來。4、分子量同系列的化合物中，分子量越小

7、，越易被吸收。口服有效的藥物的分子量一般在 500以下。體內(nèi)影響表面積、藥物停留時間、pH影響藥物的吸收。口腔：起效快，直接進入循環(huán)。舌下含片、口崩片。接觸面積小，適合小劑量藥物。胃：血液循環(huán)好、停留時間長，pH偏酸。適合弱酸性藥物吸收。胃刺激。小腸：pH適中，表面積大，停留時間長。首過效應(yīng)。大腸：表面積小；可進行藥物轉(zhuǎn)化直腸：血流較豐富，直接進入血液，避免胃腸道刺激和肝臟代謝。藥物的理化性質(zhì)與分布藥物分布是指藥物透過毛細管，離開血液循環(huán)；借助血液的流動到達作用部位；借助濃度 的差異，經(jīng)被動擴散，進入組織器官中。毛細血管由脂質(zhì)性物質(zhì)構(gòu)成，管壁上的孔隙可自由通透水溶性的小分子或離子。血腦屏障：特

8、殊的內(nèi)皮細胞構(gòu)成，沒有間隙。穿越血腦屏障的藥物，一般有較高的脂溶性藥物分布親脂性：向組織分布，必須通過細胞膜。合適的脂水分配系數(shù)。電荷：分電分子難以通過細胞膜和血腦屏障與組織或蛋白的結(jié)合，與血漿蛋白結(jié)合，不能 穿越細胞膜或血管壁，不能擴散入細胞內(nèi)，也不能被腎小球過濾，影響分布容積、生物轉(zhuǎn) 化和排泄速度。血漿影響與血漿蛋白的結(jié)合能夠維持較平穩(wěn)的血藥濃度，因此調(diào)整藥物分子中的非活性必須結(jié)構(gòu)， 可以改變結(jié)合與解離的平衡，延長藥物的作用時間。由于這是一種非特異性結(jié)合的可逆性結(jié)合，不直接影響療效，但是影響藥代過程，因而問 接地影響受體部位的藥物有效濃度。不能被腎小球過濾，影響分布容積、生物轉(zhuǎn)化和排泄速度

9、。結(jié)合因素親脂性強的藥物與組織蛋白或脂肪組織的親和力高，結(jié)合較強：起長效作用。烷基、芳環(huán)基、鹵素等疏水性基團，增加與蛋白的結(jié)合親和力?？呻x解性的藥物，也可通過電荷相互作用與蛋白結(jié)合。藥物的立體結(jié)構(gòu)影響藥物與血漿蛋白的結(jié)合。手性藥物的不同光學(xué)異構(gòu)體具有不同血漿蛋白結(jié)合作用。靶向給藥利用某些組織對特定配基的選擇性識別和結(jié)合作用，將藥物分子與這些配基偶聯(lián)，將藥物 分子選擇性投放于特定的組織，以提高藥物作用的選擇性。主動靶向：如抗體導(dǎo)向藥物；受體靶向藥物被動靶向：利用組織的屏障作用，將藥物包裹于 脂質(zhì)體或微球中，避免藥物向非作用部位 分布，以免代謝失活或產(chǎn)生毒副作用。藥物代謝藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化，

10、就是生物轉(zhuǎn)化，也就是代謝。從理化性質(zhì)上看，藥物生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果，是使其增加極性和水溶性，以利于排泄，是機體 的一種保護性機制。從生物學(xué)性質(zhì)上看，藥物的代謝物的可能失去活性，也可能提高活性或產(chǎn)生毒性；特別是 代謝的中間體，化學(xué)活性較強，可能具有較強的毒副作用。藥物的生物轉(zhuǎn)化的過程第一步，通過氧化、還原或水解作用，在分子結(jié)構(gòu)中引入（氧化）或暴露出（還原或水解）極性基團，如：-OH, -COOH -SH, -NH2等。氧化作用有可能形成活性產(chǎn)物如環(huán)磷酰胺就是通過氧化代謝形成活性代謝物而發(fā)揮抗癌作用的；也可能產(chǎn)生毒副作用。第二步：極性基團與葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽共價結(jié)合，生成極性大、易溶于水

11、和易排出體外的結(jié)合物。這是解毒過程。藥物代謝對藥學(xué)性質(zhì)的影響藥物代謝的結(jié)果是藥物的失活、活化或產(chǎn)生新的毒性。影響藥物代謝的因素由于代謝酶的個體差異，會引起藥效或毒性的個體差異，造成藥學(xué)性質(zhì)的不可預(yù)測性由于不同藥物共用同一種代謝酶，引起藥物的相互作用由于代謝一般在肝臟進行，代謝過程中會產(chǎn)生化學(xué)活性較高的中間體， 從而帶來肝臟毒性。年齡、種屬、遺傳、性別等的不同，藥物代謝酶的種類和數(shù)量會有所不同。藥物對代謝酶也有誘導(dǎo)或抑制作用，從而產(chǎn)生耐藥性和藥物相互作用。代謝機理相同的藥物，合并用藥時，藥代動力學(xué)性質(zhì)會發(fā)生改變，產(chǎn)生藥物相互作用。肝功能異常，也會影響藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)。藥物排泄腎小球過濾 游離狀態(tài)的藥物及代謝物都能被腎小球過濾； 過濾速度取決于游離藥物的濃度， 沒有結(jié)構(gòu)特異性。腎小管的主動分泌：與分配系數(shù)有關(guān)，有飽和性。腎小管的重吸收：不帶電荷的藥物分子