關(guān)于兒童用藥試驗(yàn)的思索

1、關(guān)于兒童用藥試驗(yàn)的思索近年來(lái),有高達(dá)79%勺兒科藥物在沒(méi)有明確標(biāo)識(shí)或者沒(méi)有額外獲得兒童 使用許可的情況下使用。20XX年，我國(guó)醫(yī)院對(duì)于4億兒科患者使用的1103種藥 品中僅有64種（占是按說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)使用的。另有數(shù)據(jù)顯示,中國(guó)患病兒童占總 患病人口的20流右,但80%上的已上市藥品沒(méi)有兒童使用標(biāo)識(shí)，90%的藥物沒(méi) 有兒童劑型。20XX年北京兒童醫(yī)院統(tǒng)計(jì)兒童常用藥品（不含中成藥）523種,192 種無(wú)兒童使用劑量，占，其他地區(qū)則更低。近幾年兒童規(guī)格及劑型的藥品雖有增 加,但兒童專用藥品缺乏的現(xiàn)象并未得到明顯改善。有關(guān)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)兒童服藥的不良反應(yīng)率達(dá)到 新生兒為，而成人只有%1兒童臨

2、床試驗(yàn)的必要性長(zhǎng)久以來(lái)，在獲得有關(guān)法規(guī)部門(mén)批準(zhǔn)后，藥品可在成人中使用，與此同時(shí)， 雖然缺乏兒科患者臨床試驗(yàn)或適當(dāng)標(biāo)示說(shuō)明，在臨床上亦均可合法地被用于任何 年齡層次的患者。由于各種原因，制藥公司對(duì)進(jìn)行兒科臨床試驗(yàn)缺乏動(dòng)力，這也造 成了更多沒(méi)有兒科使用標(biāo)識(shí)的藥物進(jìn)入市場(chǎng)。 市場(chǎng)上除部分針對(duì)兒童應(yīng)用的藥物 （如疫苗和一些抗生素）外，其他藥物很少在上市前進(jìn)行完備的兒科方面的研究。 由于沒(méi)有適當(dāng)及時(shí)的兒科標(biāo)識(shí)處方信息，臨床兒科醫(yī)師在為患者提供藥物時(shí)，缺 乏兒科患者藥物的選擇、劑量、有效性以及不良反應(yīng)的可靠數(shù)據(jù)作為依據(jù)，只能被迫在藥品使用標(biāo)識(shí)外應(yīng)用藥物，因此，治療失敗、不良反應(yīng)甚至死亡事件均有發(fā) 生。例如

3、氯霉素在新生兒中引起灰嬰綜合征以及靜脈注射藥物苯甲醇引起的呼吸 失調(diào)等。在兒童中常用藥物之間的相互作用也尚屬未知，有報(bào)道稱，新生兒同服頭 抱曲松與鈣可導(dǎo)致肺臟和腎臟內(nèi)發(fā)生致死性反應(yīng)。以上臨床發(fā)生的嚴(yán)重示例，從科學(xué)倫理及生存權(quán)利的角度，凸顯了在兒童藥物研發(fā)及疾病治療方面進(jìn)行深入研 究的必要性和迫切性。同時(shí)，處于成長(zhǎng)階段的兒童和成年人之間無(wú)論在生理還是 藥物代謝水平上，均存在較大的差異，這也要求在藥物用于兒童的過(guò)程中，必須通 過(guò)針對(duì)兒童的臨床試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)藥物的安全性和有效性，臨床實(shí)踐中對(duì)于兒童用藥，如果沒(méi)有高質(zhì)量針對(duì)性的數(shù)據(jù)作為指導(dǎo)和支撐，將會(huì)為兒童患者帶來(lái)更大的風(fēng)險(xiǎn)。 由于存在大量對(duì)兒童未驗(yàn)證的上

4、市藥物，為了獲取更好地預(yù)防及治療兒童疾病的 知識(shí)來(lái)指導(dǎo)臨床使用，通過(guò)針對(duì)性的合理設(shè)計(jì)，并遵循倫理準(zhǔn)則的臨床研究，將是 獲取和拓展兒童臨床用藥知識(shí)的唯一途徑。需要指出的是，該類臨床試驗(yàn)研究是 科學(xué)地建立在大量依據(jù)臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用模型和模擬方法進(jìn)行兒童臨床試驗(yàn)的合理設(shè)計(jì)，而不是單純?cè)趦和颊咧羞M(jìn)行盲目性的直接測(cè)試。2兒童用藥的特殊性兒童發(fā)育狀態(tài)對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)的影響生長(zhǎng)和發(fā)育是兒童成長(zhǎng)的兩個(gè)方面。兒童的體格生長(zhǎng)、受體和器官的發(fā) 育、藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等在不同發(fā)育階段都有所不同，使得藥物在吸收、 分布、代謝和排泄等方面于不同時(shí)期存在顯著差異。因此，應(yīng)根據(jù)連續(xù)成長(zhǎng)和成熟

5、（如體型大小、器官功能的階段）,開(kāi)展不同年齡段的針對(duì)性兒童臨床試驗(yàn)。國(guó) 際協(xié)調(diào)會(huì)議（InternationalConferenceonHarmonization,ICH）規(guī)定了兒科的 5個(gè)年齡階段,分別為：早產(chǎn)新生兒，妊娠不足36周、0至27d之間;足月產(chǎn)新 生兒,0至27d之間；嬰兒，28d至23個(gè)月之間；兒童,2歲至11歲之間；青 少年,12歲至1618歲之間。同時(shí)，在不同的國(guó)家還有具體的年齡階段標(biāo)準(zhǔn)。不 同階段的兒童，尤其是在10歲之前,身體內(nèi)體液或者組織所含成分、器官功能均 存在動(dòng)態(tài)發(fā)育變化，處于非線性生長(zhǎng)過(guò)程，對(duì)藥物的分布具有不同的影響。根據(jù)現(xiàn) 在臨床常用的體質(zhì)量或體表面積進(jìn)行簡(jiǎn)單的

6、劑量標(biāo)準(zhǔn)使用藥物，會(huì)在兒童期的不 同階段導(dǎo)致過(guò)量或劑量不足，從而產(chǎn)生藥物使用的危險(xiǎn)性或無(wú)效性。兒童藥物的吸收當(dāng)經(jīng)非口服途徑給藥，藥物透過(guò)物理、化學(xué)和生物屏障 進(jìn)入人體后，年齡依賴的生理成分和生理功能對(duì)應(yīng)的發(fā)育變化可影響藥物代謝的 速率和程度。同時(shí),還有多種因素決定了口服藥物的吸收速率和程度，包括胃腸道 管腔內(nèi)的pH值、肝膽功能、胃排空時(shí)間、腸道蠕動(dòng)性、藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 等。新生兒和年齡較小的嬰兒體內(nèi)大多數(shù)藥物的吸收速率通常比較慢，而年齡較大的嬰兒與兒童相似。兒童藥物的分布及藥物代謝年齡依賴的身體成分和血漿中蛋白水平直接影響了藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的濃度和分布。新生兒和小嬰兒細(xì)胞外水分和全身含 水

7、量較大,總血漿蛋白的水平較低11。同時(shí),新生兒和小嬰兒體內(nèi)藥物代謝酶的 數(shù)量和活性變化極大，在臨床上非常有必要進(jìn)行年齡依賴的劑量調(diào)整。例 如,CYP3A是胎肝中表達(dá)的一種主要的CYF亞型。CYP3A7表達(dá)在出生后達(dá)到最高， 然后迅速降至不可測(cè)及的水平。CYP酶的活性出現(xiàn)的順序?yàn)椋篊YP2E1（出生后數(shù)小 時(shí)內(nèi)）、CYP2D6（CYP2E之后）、CYP3A和 CYP2C（2C和 2C19）（出生后第 1 周內(nèi)）、 CYP 1A2出生后13個(gè)月）12,這使得藥物代謝在該時(shí)間階段存在較大差異，不 能使用同一劑量針對(duì)不同的時(shí)間進(jìn)程。兒童藥物的排泄兒童腎臟的動(dòng)態(tài)性成熟以及臨床治療相關(guān)改變都會(huì)影 響腎功能

8、，使得對(duì)主要通過(guò)腎臟排泄的藥物分布和清除有著較大的影響。另外，孕齡和出生后個(gè)體對(duì)環(huán)境的適應(yīng)程度也是決定腎臟功能發(fā)揮的因素。一般而言，腎臟功能在胎兒器官發(fā)生的早期開(kāi)始成長(zhǎng)，在兒童期的早期發(fā)育成熟，因此對(duì)藥 物的代謝起著關(guān)鍵性作用，這方面的研究工作亟待深入。兒童藥效學(xué)的特殊性藥物的藥效學(xué)研究在兒科人群中開(kāi)展極少，但是藥效學(xué)研究對(duì)于兒童存 在一定的特殊性。例如，新生兒對(duì)嗎啡的敏感性升高可能是藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異 所致，而非藥效學(xué)差異引起，其主要原因在于在阿片樣受體在其出生后尚未完全 發(fā)育，該受體直至成年時(shí)才發(fā)育成熟。通常,在新生兒氣管內(nèi)吸出術(shù)中常用的嗎啡 目標(biāo)鎮(zhèn)痛濃度為1020卩g/L,在大樣本早產(chǎn)新

9、生兒中進(jìn)行的關(guān)于嗎啡濃度 （0450卩g/L）和新生兒氣管內(nèi)吸出術(shù)中疼痛反應(yīng)的研究顯示兩者之間并無(wú)相關(guān) 性,在如此高的麻醉濃度條件下，早產(chǎn)新生兒缺乏吸出作用意味著其阿片樣受體 發(fā)育不全?？梢?jiàn)，對(duì)新生兒中阿片樣受體的發(fā)育研究是研究嗎啡在這一特殊人群 中藥效學(xué)的基礎(chǔ)。兒童藥物基因組學(xué)與兒童藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)的關(guān)系現(xiàn)代研究表明，藥物基因組對(duì)于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)或者藥效學(xué)都有一定的影響。單核苷酸多態(tài)性可影響新生兒體內(nèi)的藥物代謝，但是由于其藥物清除功能尚未發(fā)育成熟，其影響的程度 目前尚不明確。此外,藥物代謝酶的活性、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體都是由多基因決定的， 這些都直接決定了藥物的作用存在不同的個(gè)體差異，藥物基因組學(xué)

10、的研究解釋了 患者中量效關(guān)系的差異性。因此，對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)與藥物基因組學(xué)之 間相互作用的研究和認(rèn)識(shí)，可以為兒科患者中依賴年齡的劑量個(gè)體化提供相關(guān)知 識(shí)。3兒童臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)年齡依賴的生長(zhǎng)和發(fā)育對(duì)藥物分布和作用表現(xiàn)出不同的臨床結(jié)果，從而 為兒科患者給藥劑量的優(yōu)化和個(gè)體化提供證據(jù) 13。此外,研究者還需要通過(guò)在 兒科人群不同階段進(jìn)行的藥物安全性評(píng)價(jià)研究來(lái)發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)。 因此，針對(duì)適當(dāng)年齡的兒科人群開(kāi)展兒科臨床試驗(yàn)，用來(lái)表述兒科所用藥物的有 效性和安全性是兒童用藥研究的必然途徑。W期臨床試驗(yàn)（上市后監(jiān)督）能夠快速且系統(tǒng)地鑒定藥物在兒童中的不良反應(yīng)，但是,藥物在兒童中未獲許可的

11、狀態(tài)下 使用或標(biāo)識(shí)明示以外的使用限制嚴(yán)重阻礙了W期兒童臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。兒科標(biāo)識(shí)和促成兒科標(biāo)識(shí)的必要，是在兒科人群中開(kāi)展標(biāo)準(zhǔn)W期臨床試驗(yàn)的重要法規(guī)監(jiān)管 步驟14。另一方面，對(duì)兒科臨床試驗(yàn)的特異性設(shè)計(jì)是在該特殊人群中開(kāi)展I- m期臨床試驗(yàn)取得成功的基礎(chǔ)和關(guān)鍵所在15。對(duì)于兒科臨床試驗(yàn)而言，建模和模 擬方法在臨床關(guān)鍵性設(shè)計(jì)和劑量?jī)?yōu)化方面起著重要的作用16。與此同時(shí)，可以將之前自成年人藥物臨床試驗(yàn)中所獲得的知識(shí)融入兒科試驗(yàn)中，這種方法將有益于試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析以及在兒科人群中的劑量判定（如貝葉斯法）。目前,藥物研究領(lǐng)先的美國(guó)由于專利獨(dú)占權(quán)的推動(dòng)，為藥物研發(fā)方在兒科人群中開(kāi)展有效性臨床試驗(yàn)提供了動(dòng)力，從

12、而使得研究?jī)嚎漂熜У呐R床試驗(yàn)大大增多。值得指出的 是,對(duì)于兒科人群的研究，樣本量少的問(wèn)題是一個(gè)重要的影響因素，但是這方面可 以參考模擬研究的結(jié)果，模擬研究可緩解臨床設(shè)計(jì)與樣本量之間的矛盾，并在一 定程度上減少在特定兒科人群中進(jìn)行推斷性測(cè)試的必要。在這一點(diǎn)上，可以參考ICH在老年人群中開(kāi)展研究的指南，該指南指出，藥物亦應(yīng)該在老年人群體中開(kāi) 展充分的研究，從而使得藥物在該人群中的療效結(jié)果可以與在較年輕患者中獲得 的結(jié)果進(jìn)行比較。對(duì)于適用但不限用于老年人疾病的藥物，通常最低獲取100名患者的檢測(cè)就可以得到具有重要臨床意義的差異性結(jié)果，而對(duì)于一些罕見(jiàn)病治療 的藥物,則參加臨床試驗(yàn)的老年人數(shù)可相對(duì)降低。

13、4兒童臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一些特點(diǎn)針對(duì)疾病進(jìn)展而建立的模型可以定量地說(shuō)明疾病發(fā)生發(fā)展的進(jìn)程。構(gòu)建該類模型的重要作用之一是對(duì)處于不同疾病階段或者疾病層次的患兒，在給予不同治療方案時(shí)，可以幫助判斷治療的有效性。這些模型的建立可以充分幫助顯示 疾病的生理學(xué)、疾病臨床表現(xiàn)、疾病進(jìn)展三者之間的關(guān)聯(lián)，同時(shí)提供了個(gè)體患兒病況時(shí)程的縱向數(shù)據(jù)。從某種程度而言，兒科學(xué)為該領(lǐng)域提出了新的挑戰(zhàn)。當(dāng)發(fā) 育及成熟因素混淆和掩蓋疾病進(jìn)程時(shí)，研究者必須了解其他生理、病理的相關(guān)信 息,才能為臨床模擬或者設(shè)計(jì)提供有效的實(shí)施措施。 在這一方面，一些研究人員通 過(guò)疾病在兒童和成人之間的發(fā)展進(jìn)程進(jìn)行的比較研究，幫助建立用于指示兒科疾 病發(fā)展

14、進(jìn)程的模型，這些將可能為兒科臨床設(shè)計(jì)、建模及模擬提供有力的技術(shù)支 持和依據(jù)。實(shí)踐中，應(yīng)用定量藥理學(xué)是合理設(shè)計(jì)兒科臨床試驗(yàn)和獲取兒科患者最 佳給藥方案的唯一途徑17。兒童臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)處理大都依據(jù)“自上向 下”或者“自下向上”的建模和模擬方法進(jìn)行?！白陨舷蛳隆钡姆椒ㄊ腔趥鹘y(tǒng)的依照數(shù)據(jù)處理的人群或個(gè)體藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)關(guān)系等模型，而“自下向上”的方 法則更偏向于通過(guò)生理學(xué)為基礎(chǔ)的關(guān)系模式來(lái)表達(dá)其結(jié)構(gòu)模型。其中，以生理學(xué)為基礎(chǔ)的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)和機(jī)理模型源于藥理學(xué)、生理學(xué)和系統(tǒng)的綜合信息，被認(rèn) 為是用于優(yōu)化兒科藥物治療的自下向上的方法，該“自下向上”法是“自上向下” 法的補(bǔ)充。由于對(duì)于兒童患者，非

15、生理學(xué)參數(shù)限定了房室結(jié)構(gòu)模型，使得應(yīng)用房室 模型描述兒童藥物代謝動(dòng)力學(xué)受到了一定的限制，這在一定程度上促使了必須以房室為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu) 模型作為框架，結(jié)合描述發(fā)育和成熟作用的非生理學(xué)表達(dá)式作為結(jié)構(gòu)支撐來(lái)進(jìn)行 建模和模擬，因此，偏向于以生理學(xué)為基礎(chǔ)的成熟及發(fā)育因素為依據(jù)的“自下向上”法所構(gòu)建的模型結(jié)構(gòu)更容易被采納。然而,即便如此，由于我們對(duì)兒童各個(gè)發(fā) 育階段的病理、生理因素尚無(wú)定量的了解，所以這些模型的精確度尚未得到大幅 提高,使得目前雖然正在開(kāi)展的平行相關(guān)性研究，從生理學(xué)關(guān)系模式中獲得信息 的難度仍然很大，不過(guò)其中可定義的、明確的關(guān)系模式還是可以帶來(lái)突破性的信 息18。值得注意的是，隨著針對(duì)兒科用

16、藥研發(fā)計(jì)劃的臨床管理要求被用于成年 人，以便獲得相關(guān)補(bǔ)充數(shù)據(jù)，使得該類方法越來(lái)越為臨床研究人員所熟知，從而為 建模和模擬在兒科研發(fā)方案中提供了重要應(yīng)用基礎(chǔ)。早期經(jīng)驗(yàn)還顯示，這些方法不僅在具有代表性的兒童中同“自上向下”的方法相一致（基于成年人數(shù)據(jù)）,同時(shí)還可在模擬方案中用于證明食物和劑型對(duì)藥物作用的影響以及藥物相互作用 研究的模擬方案17。5結(jié)語(yǔ)美國(guó)和歐洲分別于1997年和20XX年相繼立法要求在兒童群體中進(jìn)行臨 床研究。根據(jù)美國(guó)食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）的資料，此項(xiàng)立 法已增強(qiáng)了各方面對(duì)兒童用藥及其藥物研發(fā)的意識(shí)，并促進(jìn)了在兒童中更安全有效地使用藥物。來(lái)自FDA的數(shù)據(jù)顯示，到目前為止已有的4種藥物有兒童藥物標(biāo) 識(shí),為兒童更安全有效