臨床常用的腫瘤術(shù)語

1、臨床常用的腫瘤術(shù)語作者:日期:中位生存期1、起始事件與終點(diǎn)事件？ 終點(diǎn)事件又稱死亡事件、失效事件，它 是研究者所關(guān)心的特定結(jié)局，而起始事件是反映研究對象的起始特征 的事件。2、生存時(shí)間？ 生存時(shí)間：終點(diǎn)事件與起始事件之間的時(shí)間間隔。3、刪失值？ 在隨訪研究中，由于某種原因未能明確地觀察到隨訪對 象發(fā)生事先定義的終點(diǎn)事件，無法得知隨訪對象的確切生存時(shí)間，這種現(xiàn)象稱為刪失。右刪失：從時(shí)間軸上看，終點(diǎn)事件發(fā)生在最后一次 隨訪觀察時(shí)刻的右方。4?、生存概率和生存率生存概率(p)指單位時(shí)間開始時(shí)存活的個(gè)體到該時(shí)間段結(jié)束時(shí)仍 然存活的可能性。生存率S (t)指。時(shí)刻存活的個(gè)體在t時(shí)刻仍存活的概率。生存概率

2、是針對單位時(shí)間而言的，生存率是針對某個(gè)較長的時(shí)間 段的，它是生存概率的累積結(jié)果。有以上基本概念我們引出生存曲線及中位生存期的概念：生存曲線：以隨訪時(shí)間作橫坐標(biāo)、生存率作縱坐標(biāo)繪制的曲線。？中位生存期：也稱半數(shù)生存期，表示恰好有50%個(gè)體活過此時(shí)間(生存率 50%所對應(yīng)的生存時(shí)間)。生存時(shí)間并非正態(tài)分布，故常用中位生存期 作為某個(gè)人群生存過程的概括性描述指標(biāo)。中位生存期越長，表示疾病預(yù)后越好；中位生存期越短，表示疾病預(yù)后越差。其數(shù)值就是借助 生存曲線進(jìn)行圖標(biāo)法估計(jì)。需要注意一點(diǎn)，當(dāng)刪失數(shù)據(jù)超過樣本量的 50 %時(shí)，無法估計(jì)中位生存時(shí)間。在腫瘤學(xué)中，生存期是臨床獲益的金標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際上FDA也認(rèn)可

3、采用別的腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)來批準(zhǔn)藥物上市。在上個(gè)世紀(jì)70年代，F(xiàn) D A通常是基于客觀應(yīng)答率(ob j ectiv e re s pon s e ra t e ,O RR)來決 定是否批準(zhǔn)一個(gè)抗腫瘤藥物。到了 80年代早期，經(jīng)腫瘤藥物咨詢委員 會(On cologic Drugs Advisory Committee , ODA C)討論 后,FDA認(rèn)為應(yīng)基于更直接的臨床獲益證據(jù)，如改善生存期或患者的生 存質(zhì)量(Qua 1 i ty Of Life, QO L)、改善身體功能或改善腫瘤相關(guān)癥 狀，其臨床獲益并非一直通過客觀應(yīng)答率(O RR來反映。此后的1 0 多年，無病生存期(Dsease-Fr e

4、e Srv iv al, DF0和持續(xù)的完全 應(yīng)答作為終點(diǎn)指標(biāo)被認(rèn)可。本指導(dǎo)原則(草案)所涉及的主要終點(diǎn)指 標(biāo)討論包括整體生存期(Ove rall Surv iv a l)、基于腫瘤評價(jià)的終點(diǎn)指 標(biāo)(如無病生存期、客觀應(yīng)答率、進(jìn)展時(shí)間、無進(jìn)展生存期、治療失 敗時(shí)間)以及基于癥狀評價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)。具體見下表：？表1.重要的腫瘤公認(rèn)終點(diǎn)指標(biāo)比較終點(diǎn)指標(biāo)證據(jù)的適用性評價(jià)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)？整體生存期(OS)臨床受益需要隨機(jī)研究盲法并非必須普遍接受的直接反映臨床受益的指標(biāo)？容易觀察最佳指標(biāo)要求更大樣本的研究要求更長時(shí)期的觀察受到交叉治療的潛在影響 不能捕獲到癥狀受益 包括了非腫瘤死亡 無病生存期 （DFS ）加速

5、通過或常規(guī)通過的替代指標(biāo) 隨機(jī)研究需 要首選盲法研究一定程度上考慮到臨床受益相對于生存期而言需要 更少的樣本和較短的研究周期多數(shù)情況下不是證實(shí)生存期的替代指標(biāo) 不能保持觀察的中立，易產(chǎn)生評價(jià)偏倚存在不同定義客觀應(yīng)答率（ORR）加速通過或常規(guī)通過的替代指標(biāo)常選用單臂或隨機(jī)研究 在比較研究中需首選盲法在單臂研究中可以作出評價(jià) 不是一個(gè)臨床獲益的直接指標(biāo)通常在少量人群中即可反映藥物活性與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復(fù)雜完全應(yīng)答率（CR）加速通過或常規(guī)通過的替代指標(biāo)常用單臂或隨機(jī)研究 在比較研究中需首選盲法在一定條件下，持久的 CR代表明顯的獲益 在單臂研究中可被評價(jià)幾乎沒有一個(gè)藥可產(chǎn)生高完全應(yīng)答率與生存期相比

6、數(shù)據(jù)稍顯復(fù)雜無進(jìn)展生存期（PFS加速通過或常規(guī)通過的替代指標(biāo)需要進(jìn)行隨機(jī)研究首選盲法 推薦盲法復(fù)審 通過觀察腫瘤的應(yīng)答和穩(wěn)定來反映藥物活性 在治療中通常評價(jià)先于變化與癥狀終點(diǎn)指標(biāo)相比缺失值較少 與生存期比較可用于評價(jià)更早和小樣本的研究存在不同的定義不是臨床獲益的直接指標(biāo)不是一個(gè)經(jīng)證實(shí)的生存期替代指標(biāo)與生存期相比不能被精確觀測易產(chǎn)生評價(jià)偏倚需要進(jìn)行頻繁的放射研究與生存期相比數(shù)據(jù)龐大且復(fù)雜癥狀終點(diǎn)指標(biāo)（Symptom En dpo i nt s ）臨床獲益 通常需要隨機(jī) 盲法研究（除非終點(diǎn)指標(biāo)有一個(gè)客觀成份，且效應(yīng)明顯-見正文）臨床 受益的直接觀察指標(biāo)在腫瘤臨床試驗(yàn)中盲法實(shí)施困難缺失值常見 沒有一

7、個(gè)專門用于觀測腫瘤具體癥狀的設(shè)備與生存期相比數(shù)據(jù)龐大且復(fù)雜1、整體生存期（Over a ll Survival）整體生存期定義為隨機(jī)選擇的 時(shí)間直到死于各種原因?yàn)橹梗m用于對意向性治療人群（Intent ToTreat , ITT）進(jìn)行觀察。生存期是最可靠的腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)，當(dāng)研究能充分評價(jià)生存期時(shí)，它就是最佳的終點(diǎn)指標(biāo)。生存期的改善毫無疑 問反映臨床受益。一旦記錄有死亡時(shí)間，這個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)是精確的且容 易觀察。作為主要終點(diǎn)指標(biāo)的生存期關(guān)鍵不是置疑一個(gè)經(jīng)證實(shí)了的生存期獲益價(jià)值，而是難在采用大樣本和足夠長時(shí)間來研究生存期的 改善，并由于后續(xù)的抗腫瘤治療效應(yīng)摻雜其中而難于肯定受試藥對生 存期的影響，或者

8、擔(dān)心藥物可能對接受過治療的人群僅有小部分有 效，而難于觀察出對整個(gè)受試人群的生存期療效。2、基于腫瘤評價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)基于腫瘤評價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)精確性和臨床 意義可因腫瘤不同而不同。例如，在惡性間皮瘤和胰腺癌中的應(yīng)答率 結(jié)果是不可信的，因?yàn)槟壳翱捎玫挠跋駥W(xué)檢查從形態(tài)特征上說很難測 量這些腫瘤大小。當(dāng)批準(zhǔn)藥物的主要研究終點(diǎn)指標(biāo)是基于腫瘤大小時(shí)（如無進(jìn)展生存期或 ORR）,特別是當(dāng)研究本身不能做到盲法時(shí), 建議腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)的評價(jià)通常由不知道研究治療如何分配的主要復(fù) 審者予以核實(shí)。2.1、無病生存期（Di se a se Free Survival, DFS） 無病生存 期（D FS）通常定義為隨機(jī)選擇某個(gè)

9、時(shí)間直到腫瘤復(fù)發(fā)或因各種原因 出現(xiàn)死亡。一個(gè)重要的考慮是 DF S延長是否意味著本質(zhì)上的獲益或 僅僅是生存期延長的一個(gè)潛在替代指標(biāo)。200 3年12月，ODAC一致 認(rèn)為DFS延長代表著臨床獲益，但是這個(gè)利益的大小應(yīng)當(dāng)與輔助治 療的毒性仔細(xì)權(quán)衡比較，特別應(yīng)注意對患者功能的影響。2 0 04年5 月，ODAC建議如果某些條件能被滿足的話，DFS應(yīng)被認(rèn)為是手術(shù)輔助條件下抗結(jié)腸癌藥物的一個(gè)可接受的終點(diǎn)指標(biāo)。我們建議方案應(yīng)就DFS定義和研究、訪視的時(shí)間作出具體的規(guī)定。因?yàn)樵S多原因（包 括腫瘤相關(guān)癥狀、藥物毒性、焦慮）可不按時(shí)間表評價(jià)，由于不按時(shí) 間表評價(jià)在其頻率或原因方面的組間差異可能產(chǎn)生偏倚。如果可

10、行， 這個(gè)潛在的偏倚可以采用受試者和研究者對治療分配的雙盲來將其 最小化。由于未按時(shí)間表評價(jià)所導(dǎo)致的偏倚潛在效應(yīng)可以采用比較兩 治療組間的訪視頻率并通過對從不按時(shí)間訪視到下一個(gè)預(yù)定訪視的 分配事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析來給予評價(jià)。D FS定義的另一個(gè)問題是之前沒有腫瘤進(jìn)展發(fā)生死亡能否記為 D F S事件（疾病復(fù)發(fā)）或應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分 析中進(jìn)行審查。所有關(guān)于死亡的統(tǒng)計(jì)分析方法均有一定局限性?？此戚^小產(chǎn)生偏倚的方法是將所有死亡均認(rèn)為由疾病復(fù)發(fā)所致。這個(gè)方法 的局限性在于潛在地削減了研究中的統(tǒng)計(jì)作用 （沖淡了非腫瘤死亡的 癌癥相關(guān)事件）和潛在地、不真實(shí)地延長了長期無人觀察死亡患者的 D FS評價(jià)。如果各研究組長期訪

11、視的頻率不同或者如果因藥物毒性 的非隨機(jī)脫落，后者可能產(chǎn)生偏倚。一些分析將腫瘤相關(guān)死亡認(rèn)為是 DFS事件和審查非腫瘤死亡。這個(gè)方法在死亡原因明確之后可能存 在偏倚。而且，任何一個(gè)審查患者的方法，無論是死亡還是最后一次 訪視，均假定經(jīng)審查的患者與未經(jīng)審查的患者有同樣的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這 個(gè)關(guān)鍵的假設(shè)需在任何可能的死因上進(jìn)行仔細(xì)檢查。由于除了癌癥之外的死因普遍存在（如研究早期轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者），故審查死因是適當(dāng)?shù)摹?. 2、客觀應(yīng)答率（Ob j ec t i v e Res ponse Ra te, ORR） CRR是 指瘤體縮小達(dá)到預(yù)計(jì)值并能持續(xù)到預(yù)計(jì)的最低時(shí)限要求的患者比例。應(yīng)答期通常是指從最初應(yīng)

12、答開始直至證實(shí)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展這段時(shí)間。FDA 一般定義O RR為完全應(yīng)答加上部分應(yīng)答之和。一些申請人已經(jīng)提議將疾病穩(wěn)定作為ORR的一個(gè)組成部分。而疾病穩(wěn)定作為一個(gè)獨(dú) 立的觀察指標(biāo)被提出來，實(shí)際表現(xiàn)為進(jìn)展時(shí)間或無進(jìn)展生存期的一個(gè) 組成部分。決定ORR臨床和調(diào)整意義的重要觀點(diǎn)包括應(yīng)答期、完全 應(yīng)答百分比、治療毒性以及有關(guān)腫瘤相關(guān)癥狀的改善。2.3、進(jìn)展時(shí)間（Ti me to P r ogre ssion,TTP和無進(jìn)展生存期（Pr o g ress i on Free Su rvival,PF S ）過去，進(jìn)展時(shí)間和無進(jìn)展生存期很 少用作藥物批準(zhǔn)的主要終點(diǎn)指標(biāo)?？梢郧逦胤从吵雠R床獲益的癥狀 進(jìn)展時(shí)

13、間很少被評價(jià)，但是在良好設(shè)計(jì)（通常是盲法）的試驗(yàn)中是一個(gè) 可信的終點(diǎn)指標(biāo)。2 0 03年1 2月，O DAC討論了 T T P和PFS在抗 癌藥批準(zhǔn)中潛在角色，相對于 TTP而言委員會更傾向于PFS OD AC 建議依靠這些終點(diǎn)指標(biāo)來選擇臨床定位，例如完全應(yīng)答率很低的疾病 或當(dāng)在臨床試驗(yàn)中證明生存期獲益很困難時(shí)。 多數(shù)患者有明顯的癥狀 時(shí)，ODAC傾向于觀察腫瘤應(yīng)答和癥狀獲益。腫瘤進(jìn)展的定義變化 相差較大，所以重要的是應(yīng)在方案中加以詳細(xì)地具體說明。2 .3. 1、P FS作為支持藥物上市的終點(diǎn)指標(biāo)PFS作為支持抗腫瘤藥上市的一個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)，其優(yōu)缺點(diǎn)在表1中已列出。P F S的優(yōu)點(diǎn)在 于它能反映腫

14、瘤的生長（這個(gè)現(xiàn)象可能反映了腫瘤相關(guān)疾病或死亡的 因果聯(lián)系），可以于生存獲益證實(shí)前被評價(jià)，不會受到后續(xù)治療的潛在 的易混淆的影響（除非血液標(biāo)記物的惡化導(dǎo)致先于進(jìn)展改變治療）。而 且，P FS的結(jié)果比生存期結(jié)果出現(xiàn)得更早，因此一個(gè)特定的優(yōu)勢， 說3個(gè)月的平均改善代表一個(gè)比稍后發(fā)生的 3個(gè)月平均生存獲益更大 的（因而更易被發(fā)現(xiàn)）風(fēng)險(xiǎn)比改善。但是，PFS作為許多不同惡性腫瘤 的生存期替代指標(biāo)很難正式確認(rèn)。數(shù)據(jù)通常對生存期和PFS吉果的關(guān) 聯(lián)性不能充分進(jìn)行有力評價(jià)。腫瘤試驗(yàn)規(guī)模常常偏小，證實(shí)現(xiàn)有藥物 的生存獲益通常有限。PF S作為支持藥品上市許可的終點(diǎn)指標(biāo)角色 隨不同腫瘤而變化。在一些情況下，P F

15、S延長可能是一個(gè)支持藥品 常規(guī)批準(zhǔn)的可接受的臨床獲益替代終點(diǎn)指標(biāo) ，在其它情況下，它可能 作為加快通過的反映臨床獲益的替代指標(biāo)。 需重點(diǎn)考慮的是治療效應(yīng) 大小、治療中的毒性方面、臨床獲益以及可利用治療的毒性。這些觀點(diǎn)將結(jié)合具體瘤種在以后的指導(dǎo)原則中加以討論。2.3.2、PF S試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題 關(guān)于在方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中加以細(xì)化 PFS的評價(jià)、觀察和分析等方法學(xué)是重要的。在方案中仔細(xì)定義腫瘤 進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)也非常重要。這里沒有定義進(jìn)展的權(quán)威的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。申請人用過許多不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括RECI ST標(biāo)準(zhǔn)。在絕大多數(shù)已公開出版的 PFS標(biāo)準(zhǔn)中提及的主要綱要應(yīng)在方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中用其它細(xì)節(jié) 加以補(bǔ)充。為防止出

16、現(xiàn)偏倚，訪視和放射性評價(jià)應(yīng)注意組間均衡性非 常重要。研究應(yīng)盡可能采用盲法。當(dāng)患者或研究者的評價(jià)作為進(jìn)展終 點(diǎn)的組成部分時(shí)，盲法研究尤為重要。F DA和申請人就方案、C RF 表上數(shù)據(jù)記錄、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（包括缺失值分析和方法審查）以及如 可適用的一個(gè)獨(dú)立的終點(diǎn)指標(biāo)復(fù)審委員會操作流程（附錄4有相關(guān)討論）等預(yù)先達(dá)成一致是很重要的。反復(fù)訪視頻率的結(jié)果已爭論過。 頻 繁定期的評價(jià)取決于腫瘤分期分型，以保證多數(shù)進(jìn)展事件能通過放射 掃描檢查出來，而不是癥狀事件。這種方法增加了研究的費(fèi)用和難度， 也包括增加了研究者數(shù)據(jù)收集負(fù)擔(dān)和患者的掃描數(shù)量，而且不能反映臨床操作標(biāo)準(zhǔn)。2. 3.3、PFS的分析PFS分析因缺

17、失值變得復(fù)雜。方案應(yīng)詳細(xì)說明 制定每個(gè)患者恰當(dāng)評價(jià)的具體內(nèi)容非常重要（例如一次訪視按計(jì)劃完 成對腫瘤的全部評價(jià)）。分析計(jì)劃應(yīng)大致描述各治療組隨訪充分的比 較，并應(yīng)詳細(xì)說明關(guān)于審查到隨訪不完整或有缺失時(shí)應(yīng)如何處理。例如，如果先于進(jìn)展事件前缺失一次或更多的隨訪評價(jià)，進(jìn)展事件應(yīng)如 何確定日期？分析計(jì)劃詳細(xì)說明主要分析和一個(gè)或更多的敏感分析非 常重要。例如，在前述例子中，主要分析可能將觀察到進(jìn)展的實(shí)際日期 作為進(jìn)展日期。敏感分析可能將最后一次充分評價(jià)的訪視作為進(jìn)展日 期。雖然兩種方法都存在問題（最好的解決辦法是缺失值一個(gè)也沒有）, 如果結(jié)論得到主要分析和敏感分析結(jié)果的支持，該結(jié)論仍可能是有效 的。如果

18、申請人能足以支持其它方法， 也可考慮。分析計(jì)劃應(yīng)評估超 過預(yù)期固定的隨訪時(shí)間的死亡患者例數(shù)。 諸如這種死亡的不均衡可能 使得PFS觀察出現(xiàn)偏倚，使得未能充分隨訪的P FS人為延長。因?yàn)檫M(jìn)展數(shù)據(jù)從不同來源（包括未按時(shí)間計(jì)劃訪視時(shí)的體檢和不同型號 的放射性掃描）和不同時(shí)間被收集，每次評價(jià)訪視的數(shù)據(jù)收集努力應(yīng) 被限制在先于訪視的一個(gè)確定的短期間隔里很重要。 當(dāng)超過較長時(shí)間 收集數(shù)據(jù)時(shí)，問題就會產(chǎn)生：什么日期能作為進(jìn)展日期或?qū)彶槿掌冢恳粋€(gè)普遍的方法是將最早觀察到進(jìn)展的時(shí)間作為進(jìn)展，當(dāng)最后一次放射性評價(jià)表明仍未進(jìn)展時(shí)作為審查時(shí)間。因?yàn)檫@個(gè)方法可能導(dǎo)致評價(jià) 偏倚，特別是在非盲法試驗(yàn)中，我們建議進(jìn)展和審查時(shí)

19、間（censoringtimes）應(yīng)為按計(jì)劃評價(jià)訪視的時(shí)間。如果采用盲法或很少按時(shí)間 評價(jià)進(jìn)行研究，相反，癥狀進(jìn)展的時(shí)間研究應(yīng)用觀察到癥狀進(jìn)展的實(shí) 際時(shí)間。但是，PFS®于死亡的日期應(yīng)是死亡日期，而不是既定的訪視 日期，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)死亡與訪視時(shí)間無關(guān)，且不能用其進(jìn)行解釋。2. 3.4、將來評價(jià)進(jìn)展的方法 將來，其它進(jìn)展評價(jià)方法應(yīng)作為常規(guī) 批準(zhǔn)或加快批準(zhǔn)的替代終點(diǎn)指標(biāo)。其中一個(gè)提議的方法是（不用日期）單獨(dú)的時(shí)間點(diǎn)評價(jià)，有助于降低進(jìn)展評價(jià)的復(fù)雜性和消除時(shí)間依賴性 評價(jià)偏倚。在單獨(dú)的時(shí)間點(diǎn)分析中，進(jìn)展將在基線和隨機(jī)確定的預(yù)先 時(shí)間進(jìn)行評價(jià)。如果患者先于這個(gè)具體時(shí)間出現(xiàn)進(jìn)展，且經(jīng)放射性掃描證實(shí)，

20、患者應(yīng)從研究中被剔除。所有其他患者應(yīng)在預(yù)定的隨訪時(shí)間 中進(jìn)行詳細(xì)的放射性評估。統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)比較每個(gè)研究組隨機(jī)化后預(yù)期 或提前出現(xiàn)進(jìn)展的患者比例。這個(gè)方法的潛在問題是削弱了統(tǒng)計(jì)作用， 與之前確定時(shí)間的不同在于同時(shí)丟失了小部分獲益，缺乏有關(guān)單個(gè)時(shí)間點(diǎn)分析和為人熟知的如無進(jìn)展生存期以及整體生存期等終點(diǎn)指標(biāo) 的相關(guān)信息。雖然這種方法有一些優(yōu)點(diǎn)并減少了評價(jià)偏倚，先于進(jìn)展的脫落研究與代替所有的進(jìn)展終點(diǎn)指標(biāo)一樣困難。這個(gè)方法的未來評價(jià)看似合理的地方在于預(yù)測一個(gè)重要且持續(xù)的無進(jìn)展生存期結(jié)果，和完整的無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)收集不可能或不切實(shí)際。2?. 4、治療失敗時(shí)間（Ti me to T r eatmen t Fai

21、l u re ,TTF）治療失敗時(shí)間 （TTF是一個(gè)復(fù)合白終點(diǎn)指標(biāo)，即隨機(jī)選擇某個(gè)時(shí)間直到無論何種原因 終止治療為止（包括因疾病進(jìn)展，治療毒性和死亡）。根據(jù)其定義，TTF 不推薦為藥物批準(zhǔn)的終點(diǎn)指標(biāo)，因其包括有有效性和毒性指標(biāo)。例如， 假設(shè)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的對照藥（A藥），其生存獲益是已知的，但是是以相 當(dāng)大的毒性為代價(jià)，許多患者因其毒性過大而無法繼續(xù)治療。一個(gè)非 毒性的受試藥（B藥）可能較A藥明顯延長TTF因其毒性較小很少引起 脫落。這些單獨(dú)的數(shù)據(jù)不能支持藥物批準(zhǔn)，因?yàn)樗鼈儾荒茏C明B藥的 有效性。藥物批準(zhǔn)應(yīng)要求證實(shí) B藥的有效性，如生存期改善或其他臨 床獲益。3?、包括癥狀評價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)癥狀改善一直

22、被認(rèn)為是臨床 獲益，許多FDA批準(zhǔn)的抗腫瘤藥采用,患者癥狀進(jìn)行評價(jià)和 /或認(rèn)為能 反映癥狀改善的體征（如體征增加、減少滲出）作為有效性的主要證 據(jù)。目前，用得更廣的健康相關(guān)生活質(zhì)量（He a lth-Re 1 ate d Qu ality of Life , HRQ L量表）已不再扮演這個(gè)角色。HRQL在一個(gè)關(guān)于 患女報(bào)告結(jié)果（pati e n t -r e ported o u tc o mes,PRO 的獨(dú)立的 F D A指導(dǎo)原則草案中會被討論。FDA依靠癥狀得分、體征以及反映明顯 獲益的癥狀進(jìn)行評價(jià)（如減輕食道阻塞癥狀、更少的骨折發(fā)生、減小 皮損的面積和數(shù)量、醫(yī)療行為為適應(yīng)骨轉(zhuǎn)移疼痛需要

23、放射治療卜醫(yī) 生對體力狀況的評價(jià)以及患者報(bào)告的對癥狀程度的評價(jià)）。如果所要 求的生存期獲益已被證明，F(xiàn)DA可以基于臨床獲益證據(jù)更早批準(zhǔn)抗腫 瘤藥上市。不言而喻，多數(shù)案例中的腫瘤患者是決定影響患者癥狀的 最佳來源，因此P RO量表看來非常合適。正式的PRO量表被設(shè)計(jì)為集 中在一些特別的癥狀（如疼痛程度）或一個(gè)廣泛的身體、情緒和活動 觀察。將體征和癥狀改善或 QOL評價(jià)用作批準(zhǔn)抗腫瘤藥的主要終 點(diǎn)指標(biāo)時(shí)要求區(qū)別腫瘤癥狀和藥物毒性，特別是當(dāng)基于與有毒的陽性 藥對照比較的證據(jù)。這會引起普通H RQL量表的一些特別問題，根據(jù)定義除了身體問題外，這個(gè)量表包括別的內(nèi)容，是個(gè)多維量表。一 個(gè)藥物優(yōu)于另一個(gè)經(jīng)全

24、球HRQL方法所觀察的藥物具有明顯的有效性 優(yōu)勢，可能僅僅提示該制劑或其用法相對于另一藥物表現(xiàn)出更低的毒 性，這才是問題的關(guān)鍵，但它不是一個(gè)有效性觀察指標(biāo)。 為批準(zhǔn)抗腫 瘤藥目前所用的反映疾病狀態(tài)的終點(diǎn)指標(biāo)(Morbi d i t y Endpoints)表面上雖具有有效性(例如，基于功能評價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)如吞 咽固體、液體能力或無法吞咽對于患者和醫(yī)生而言具有明顯的價(jià)值),但未觀察相同程度下的獲益和毒性。3.1?、特殊癥狀終點(diǎn) FDA給申請人建議的一個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)是腫瘤癥狀進(jìn)展時(shí)間，一個(gè)類似與進(jìn)展時(shí) 間的終點(diǎn)指標(biāo)。這個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)將直接觀察臨床獲益而不是作為一個(gè)潛 在的替代指標(biāo)。申請人用這個(gè)方法時(shí)曾經(jīng)遇到

25、過幾個(gè)問題。第一、由于很少的腫瘤試驗(yàn)采用盲法，因而評價(jià)帶有偏倚且不可靠。第二、腫 瘤進(jìn)展和出現(xiàn)腫瘤癥狀通常是延遲的。通常在達(dá)到癥狀終點(diǎn)前，治療出現(xiàn)調(diào)整，混淆了結(jié)果。許多腫瘤試驗(yàn)中采用的是未使用化療的患者， 此類患者幾乎沒有明顯的腫瘤癥狀。 第三、區(qū)分腫瘤癥狀和藥物毒性 有時(shí)非常困難，這在討論治療失敗時(shí)間和 HRQL提及過。在采用盲法 治療、多數(shù)進(jìn)展的患者有明顯的癥狀、目前缺乏有效的治療以及很少 放療隨訪的條件下，采用癥狀進(jìn)展時(shí)間和癥狀出現(xiàn)時(shí)間作為合理的終 點(diǎn)指標(biāo)是合適的。根據(jù)方案中規(guī)定的時(shí)間采用有效手段來仔細(xì)收集癥 狀數(shù)據(jù)。當(dāng)一個(gè)藥物的益處是多方面時(shí)，復(fù)合的癥狀終點(diǎn)指標(biāo)是合 適的。重要的是構(gòu)成

26、終點(diǎn)指標(biāo)的成份具有關(guān)聯(lián)性且一般具有相同的臨 床重要性。已獲批準(zhǔn)治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的藥物是基于一個(gè)或更多骨相關(guān) 事件(ske 1 et al-related event, SRE)f組成的獲益終點(diǎn)指標(biāo)，而 骨相關(guān)事件(SRE )被認(rèn)為與疼痛或身體其它不適相聯(lián)系。SRE被定義 為病理性骨折、骨的放射性治療及手術(shù)治療、以及椎骨壓縮。臨床獲 益的應(yīng)答，復(fù)合的終點(diǎn)指標(biāo)包括有由患者報(bào)告的疼痛和鎮(zhèn)痛劑的用 量、由醫(yī)生報(bào)告的體力狀況，可部分支持抗胰腺癌藥物的批準(zhǔn)。研究中選擇恰當(dāng)?shù)难芯咳巳菏亲C明癥狀獲益的關(guān)鍵。 基線時(shí)的患者癥狀可 以和一個(gè)絕對的癥狀應(yīng)答分析一起被評價(jià)。 這個(gè)方法對于像肺癌這類 疾病是恰當(dāng)?shù)?，多?shù)患者在診斷時(shí)即有癥狀。無癥狀的患者應(yīng)用最初 癥狀發(fā)生時(shí)間進(jìn)行分