米拉貝隆說明書

1、米拉貝隆說明書組成：25mg 有效成分（每片中）：米拉貝隆25mg輔料：聚氧化乙烯、聚乙二醇、羥丙基纖維素、二丁基羥基甲苯、硬脂酸鎂、羥丙 甲纖維素、三氧化二鐵、無水三氧化二鐵50mg 有效成分（每片中）：米拉貝隆50mg輔料：聚氧化乙烯、聚乙二醇、羥丙基纖維素、二丁基羥基甲苯、硬脂酸鎂、羥丙 甲纖維素、三氧化二鐵性狀：25mg 劑型褐色薄膜衣片大小長直徑約12.1mm 短直徑約6.1mm 厚度約5.2mm重量約0.258g50mg劑型大小黃色薄膜衣片 長直徑約12.1mm 短直徑約6.1 mm 厚度約5.2mm 重量約0.258g警告：對生育年齡范圍內(nèi)的患者應盡量避免給藥，動物（大鼠）試驗中

2、，發(fā)現(xiàn)本品可使精囊、前列腺及子宮的重量減輕或使其萎縮等，對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響：高劑量給藥時， 伴隨著發(fā)情休止期的延長、黃體數(shù)量的減少，可使受精卵著床數(shù)量及胎兒存活數(shù)減少。禁忌：（以下患者不應給藥）1 .對本品成分有過敏史的患者2 .患有嚴重心臟疾病的患者有報告稱可使心率增加，可能導致癥狀惡化“3 .孕婦或有妊娠可能的婦女（參照孕婦、產(chǎn)婦、哺乳期婦女等的給藥）4 .哺乳期婦女動物試驗（大鼠）中發(fā)現(xiàn)本品可向乳汁中分布。對哺乳期的親代大鼠給藥時, 可使出生兒的存活率降低或抑制其體重增加。（參照孕婦、產(chǎn)婦、哺乳期婦女等的給藥）5 .重度肝功能障礙患者（Child - Pugh分級分數(shù)在10以上）可能導致

3、血藥濃度過度升高。（參 照藥代動力學）6服用醋酸氟卡尼或鹽酸普羅帕酮的患者（參照相互作用）效能或效果用于治療膀胱過度活動引起的尿急、尿頻及急性尿失禁效能或效果相關的注意事項使用本品時，在經(jīng)充分問診確認臨床癥狀的同時，應留意是否患有癥狀相似的疾?。?路感染、尿路結石、膀胱癌或前列腺癌等下尿路腫瘤等），通過尿液檢查等實施排除診斷。 必要的情況下，應考慮進行專項檢查。用法及用量以米拉貝隆計，通常成人以50mg的劑量1日1次餐后口服給藥。與用法及用量相關的使用上的注意事項1 .對中度肝功能障礙患者（Child-Pugh分級分數(shù)79）給藥時,應從1日1次25mg開始。 推測在肝功能障礙患者中可使血藥濃

4、度升高。（參照慎重給藥及藥代動力學）2 .對重度腎功能障礙患者（eGFR15-29mL/min/1.73m2）給藥時，應從1日1次25mg開始。 推測在腎功能障礙患者中可使血藥濃度升高。（參照慎重給藥及藥代動力學）使用上的注意事項慎重給藥（以下患者應慎重給藥）LQT間期延長綜合征患者，包括正在服用IA類（奎尼丁、普魯卡因胺等）或HI類（胺碘 酮、索他洛爾等）抗心律失常藥物的患者（參照重要的基本注意事項）3 .容易發(fā)生重度心動過緩、急性心肌缺血等心率失常的患者可能引起室性心動過速（包括 尖端扭轉型）、QT間期延長4 .低鉀血癥患者可能引起室性心動過速（包括尖端扭轉型）、QT間期延長5 .（重度除

5、外）及腎功能障礙患者可能導致血藥濃度升高。6 .高齡者（參照高齡者的給藥）7 .青光眼患者致使眼壓升高，可能導致癥狀惡化重要的基本注意事項1 .本品給藥可使QT間期延長，因此對心血管疾病患者給藥時，應在給藥開始前實施心電圖 檢查等，注意心血管系統(tǒng)狀態(tài)。2 .對有QT間期延長或心律不齊患病史的患者，以及聯(lián)合服用IA類（奎尼丁、普魯卡因胺 等）或III類（胺碘酮、索他洛爾等）抗心律失常藥等已知可引起QT間期延長藥物的患 者，認為其QT間期延長的發(fā)生風險較高，因此對這類患者給藥時，應定期實施心電圖檢 查。3 .目前尚未確認本品與治療膀胱過度活動的抗膽堿藥聯(lián)用的安全性及臨床效果，因此最好避 免聯(lián)用。4

6、 .對于合并患有下尿路梗阻疾病的患者，應優(yōu)先使用這一疾病的治療藥（阻斷劑）。5 .對青光眼患者給藥時，應定期進行眼科檢查。6 .目前尚未確認本品與對鉛體合成-代謝起作用的5a還原酶阻斷劑聯(lián)用的安全性及臨床效 果，因此最好避免聯(lián)用。相互作用概述本品部分經(jīng)藥物代謝酶CYP3A4代謝，可抑制CYP2D6,且對P-糖蛋白具有抑制作用。 （參照藥代動力學項）聯(lián)用禁忌（不能聯(lián)用）藥物名稱醋酸氟卡尼（Tambocor）鹽酸普羅帕酮（Pronon, SOBIRAL）臨床癥狀-處理方法可能導致QT間期延長、室性心律不齊（包括尖端扭轉型）等。機制-危險因素均可致心律失常，且本品可能通過抑制CYP2D6而使上述藥物

7、的血藥濃度升高。聯(lián)用注意（聯(lián)用應注意的事項）藥物名稱兒茶酚胺腎上腺素、異丙腎上腺素等臨床癥狀-處理方法心動過速、心前發(fā)生的危險性增大。機制-危險因素與兒茶酚胺聯(lián)用時可增大對腎上腺素能神經(jīng)的刺激作用。藥物名稱伊曲康嗖、利托那韋、阿扎那韋、甘地那韋、奈非那韋、沙奎那韋、克拉客素或泰利霉素 臨床癥狀-處理方法可能導致心率增加。機制-危險因素這些藥物可強烈抑制CYP3A4,且其中一部分藥物對P-糖蛋白也有抑制作用，因此與這 些藥物聯(lián)用時可能會使本品的血藥濃度升高。藥物名稱利福平、苯妥英鈉、卡馬西平臨床癥狀-處理方法可能使本品的作用降低。機制-危險因素這些藥物可誘導CYP3A4及P-糖蛋白，與這些藥物聯(lián)

8、用時可能會使本品的血藥濃度降低。藥物名稱利福平、苯妥英鈉、卡馬西平臨床癥狀-處理方法可能使本品的作用降低。機制-危險因素這些藥物可誘導CYP3A4及P-糖蛋白，與這些藥物聯(lián)用時可能會使本品的血藥濃度降低。藥物名稱CYP2D6底物右美沙芬吩嘎嗪類抗精神病藥物奮乃靜多奈哌齊等臨床癥狀-處理方法本品可能會使這些藥物或其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度升高，增強其作用。機制-危險因素本品可能會通過抑制CYP2D6而使這些藥物或其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度升高。藥物名稱CYP2D6底物右美沙芬吩嚷嗪類抗精神病藥物奮乃靜多奈喉齊等臨床癥狀-處理方法本品可能會使這些藥物或其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度升高，增強其作用。機制-危

9、險因素本品可能會通過抑制CYP2D6而使這些藥物或其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度升高。藥物名稱三環(huán)系抗抑郁藥鹽酸阿米替林、鹽酸去甲替林、鹽酸丙咪嗪等臨床癥狀-處理方法有報告稱本品與同類藥物地普帕明聯(lián)用時，可使地昔帕明的AUC升高至3.41倍，因此本 品可能會增強這些藥物的作用。機制-危險因素本品可能會通過抑制CYP2D6而使這些藥物或其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度升高。藥物名稱美托洛爾臨床癥狀-處理方法有報告稱本品與美托洛爾聯(lián)用時，可使美托洛爾的AUC升高至3.29倍，因此本品可能會 增強美托洛爾的作用。機制-危險因素本品可能會通過抑制CYP2D6而使這類藥物或其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度升高。藥物名稱匹莫齊

10、特臨床癥狀-處理方法可能引起QT間期延長、室性心律不齊（包括尖端扭轉型）等。機制-危險因素本品可能會通過抑制CYP2D6而使匹莫齊特的血藥濃度升高，且本品及匹莫齊特均有致 心律不齊作用。藥物名稱地高辛臨床癥狀-處理方法可能導致地高辛的血藥濃度升高，因此與其聯(lián)用時，最好監(jiān)測地高辛的血藥濃度。機制-危險因素本品可能會通過抑制P-糖蛋白而使地高辛的血藥濃度升高。副作用副作用等發(fā)生情況的概述在國內(nèi)以膀胱過度活動患者為試驗對象實施了安全性評價，結果在總共1207例中，包括 臨床檢查值異常在內(nèi)的副作用的發(fā)生病例數(shù)為313例（25.9%）,主要有丫-GTP水平升高 45例（3.7%）、便秘35例（2.9%）

11、、CK （CPK）水平升高31例（2.6%）、A1-P水平升高 30 例（2.5%）、口干 21 例（1.7%）、ALT （GPT）水平升高 21 例（1.7%）、AST （GOT） 水平升高19例（1.6%）、尿蛋白陽性17例（1.4%）及白細胞計數(shù)減少15例（1.2%）。（批 準時：2011年7月）其他副作用血液及淋巴系統(tǒng)疾病卜不足5%白細胞計數(shù)減少血液及淋巴系統(tǒng)疾病不足1%血小板計數(shù)增加、白細胞計數(shù)減少、血小板計數(shù)減少心臟疾病不足1%右束支傳導阻滯、心悸、室上性期外收縮、心動過速、室性期外收縮、血壓升高及心率增加耳及迷路疾病不足1% 眩暈胃腸疾病不足5% 便秘、口干胃腸疾病不足1%腹部不

12、適、腹脹、腹瀉、十二指腸潰瘍、胃炎及口腔炎全身疾病及給藥局部癥狀不足1%倦怠、水腫、口干肝膽道疾病1-5% AST （GOT）水平升高、ALT （GPT）水平升高、y-GTP水平升高、A1-P水 平升高肝膽道疾病不足1%膽紅素水平升高感染癥不足1%膀胱炎、尿沉渣異常代謝及營養(yǎng)疾病卜不足5% CK （CPK）水平升高代謝及營養(yǎng)疾病不足1% CK （CPK）水平降低、血中偏萄糖水平升高、膽固醉水平升高、尿酸水平升 高神經(jīng)系統(tǒng)疾病不足1%頭暈、頭痛腎臟及尿路疾病不足5%尿蛋白陽性腎臟及尿路疾病不足1% 皮疹、尊麻疹血管疾病不足1% 高血壓高齡者的給藥留意副作用的發(fā)生，在充分觀察患者狀態(tài)的同時慎重給藥

13、。多數(shù)高齡者肝功能、腎功能低 下。（參照慎重給藥及與用法用量相關的使用上的注意事項）孕婦、產(chǎn)婦、哺乳期婦女等的給藥1 .孕婦等：不應對孕婦或有妊娠可能的婦女給藥。動物試驗（大鼠、兔）中，本品對胎兒的影響 表現(xiàn)為可使受精卵著床后死亡率增加、體重減輕、肩胛骨彎曲及波狀肋骨增加、骨化遲 緩（胸竹爪 掌骨、中h.指竹等的"化數(shù)降低）、大動脈擴張及巨心癥狀加重、肺副葉缺 損。2 .哺乳期婦女等不應對哺乳期婦女給藥。動物試驗（大鼠）中發(fā)現(xiàn)本品可向乳汁中分布，且對哺乳期親 代動物給藥時，觀察到出生兒的存活率降低及體重增加受抑制。小兒等的給藥尚未確立本品對低出生體重兒、新生兒、嬰兒、幼兒及小兒用藥的

14、安全性。（無使用經(jīng)驗。）操作上的注意事項1 .開藥時：本品為PTP包裝藥物，應指導患者將藥物從PTP板中取出后再服用。有報告稱因誤飲 PTP板而導致堅硬銳角部刺入食道粘膜，因而穿孔，發(fā)生縱隔炎等嚴重并發(fā)癥。2 .服用時：由于本品為緩釋制劑，因此應指導患者不能將藥物切割、弄碎或研磨成粉服用。若切割、 弄碎或研磨成粉服用，會使本品失去緩釋作用，改變藥代動力學。藥代動力學1 .健康成人（1）血藥濃度1）單次給藥以健康成年男性為試驗對象，空腹狀態(tài)下單次口服給藥時，Cmax及AUCinf以超過用量 比例的趨勢升高，Tmax及用2基本穩(wěn)定L （參照藥代動力學表表1）2）多次給藥以健康成年男性為對象，以本品

15、lOOmg及200mg的劑量1日1次餐后給藥、連續(xù)7日 多次給藥時，給藥4日后波谷值基本穩(wěn)定，在7日內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)。并且由于多次給藥,AUC?4h 升高了 1.752.12倍（參照I藥代動力學表表2）（2）吸收以本品25mg、50mg及l(fā)OOmg的劑量單次口服給藥時，絕對生物利用度分別為28.9%、 35.4%及45.0%2）。（外國人數(shù)據(jù)）與食用高脂肪性食物后給藥相比，空腹狀態(tài)下給藥時 本品的血藥濃度升高，以本品50mg及l(fā)OOmg的劑量空腹狀態(tài)下給藥時，Cmax分別升 高至2.11倍及1.95倍，AUClast升高至1.47倍及1.40倍,并且，本品為p_糖蛋白的 底物（加試驗（3）分布以米拉

16、貝隆15mg的劑量單次靜注給藥時，分布容積為1643L2）。（外國人數(shù)據(jù)）血漿蛋 白結合率為76.376.9%,主要結合蛋白為白蛋白（加,。試驗）。（4）代謝本品主要經(jīng)酯酶水解，一部分也經(jīng)CYP及葡萄糖醛酸匏合酶代謝。本品口服給藥后，除 藥物原形外，觀察到血漿中有8種代謝產(chǎn)物存在，但任一代謝產(chǎn)物的濃度均顯著低于藥 物原形的濃度匕且藥理活性均較弱，因此認為其對藥效的貢獻不大。本品對CYP2D6 具有中等程度的抑制作用，但對其他CYP分子的抑制作用較弱。本品對CYP1A2及3A4/5 無誘導作用。（5）排泄在質量平衡試驗中，使用以“C標記的米拉貝隆溶液160mg進行給藥，結果表明，放射 性的55%

17、經(jīng)尿液、34%經(jīng)糞便排泄，沒有放射性經(jīng)呼氣排泄。尿中放射性的45%是藥物 原形，糞便中的放射性幾乎都是藥物原形。以健康成年男性為對象，在禁食狀態(tài)下單次口服給藥時，觀察到尿中排泄率隨給藥量的 增加而表現(xiàn)出升高的趨勢也（參照藥代動力學表表3）2 .性別差異（外國人數(shù)據(jù)）以非高齡及高齡外國健康成年男女為對象，以本品20mg、50mg及100mg的劑量多次給 藥時，女性受試者的Cmax及AUCtau是男性受試者的1.44倍及1.38倍。3 .高齡者以本品20mg. 50mg及100mg的劑量多次給藥時，5577歲外國健康成人的Cmax及 AUCtau與1845歲外國健康成人相比沒有差異（外國人數(shù)據(jù)）對

18、日本膀胱過度活動患者以本品50mg的劑量1日1次給藥時，65歲以上患者群體的血 藥濃度升高至65歲以下患者群體的1.32倍。4 .腎功能障礙患者（外國人數(shù)據(jù)）對輕度腎功能障礙（eGFR6089mL/min/1.73m2）患者以本品lOOmg的劑量給藥時，Cmax 及AUCinf分別是健康成人的1.06倍及1.31倍。中度腎功能障礙（eGFR30 59mL/min/L73m2）患者的Cmax及AUCinf分別是健康成人的1.23倍及1.66倍。重度腎 功能障礙"GFR1529n】L/min/l.73nlD患者的Cmax及AUCinf分別是健康成人的1.92 倍及2.18倍。5 .肝功能

19、障礙患者（外國人數(shù)據(jù)）對輕度肝功能障礙（Child-Pugh分級分數(shù)56）患者以本品lOOmg的劑量給藥時，Cmax 及AUCinf分別是健康成人的1.09倍及1.19倍中度腎功能障礙（Child-Pugh分級分數(shù) 79）患者的Cmax及AUCinf分別是健康成人的1.23倍及1.66倍。重度腎功能障礙 （eGFR1529mL/min/1.73m2）患者的Cmax及AUCinf分別是健康成人的2.75倍及1.65 倍。6 .相互作用（外國人數(shù)據(jù)）（1）酮康哇本品lOOmg與酮康哇400mg聯(lián)用時，本品的AUCinf升高至1.81倍。（2）利福平本品lOOmg與利福平600mg聯(lián)用時，本品的AU

20、Cinf減少至0.56倍。（3）美托洛爾米拉貝隆160mg（IR膠囊）與美托洛爾lOOmg聯(lián)用時，美托洛爾的AUCinf升高至3.29 倍。（4）地昔帕明本品lOOmg與地普帕明聯(lián)用時，地昔帕明的AUCinf升高至3.41倍。（5）地高辛本品lOOmg與地高辛0.25mg聯(lián)用時，地高辛的AUClast升高至1.27倍。7 .QT/QTC評價試驗（外國人數(shù)據(jù)）以外國健康成年男女（48例）為試驗對象實施的QT/QTc評價試驗結果表明，以本品lOOmg 及200mg的劑量給藥時，女性受試者的QTc有延長的趨勢。以外國健康成年男女（352 例）為試驗對象實施的QT/QTc評價試驗（追加試驗）結果表明，

21、以200mg劑量給藥時 女性受試者的QTc有延長趨勢。（參照藥代動力學表表4、表5）藥代動力學表表1單次給藥的參數(shù)給藥量 （mg）Cmax(ng/ml)Tmax(h)AUCin / (ng h/mL) 每 tl/2(h)CL/F%(Uh)5031.01±18.063.5±1.4292.24±76.9336.4±11.8183.49±58.11100130.67+43.793.3±0.8882.40+234.5330.8±3.4119.34±28.11200164.51 ±82.992.8±1.3

22、1382.68±441.4526.4±3.6157.61±50.64300548.52±92.503.7±1.03285.08±333.9425.1±4.392.24±10.89400720.14±264.404.0±1.34142.50±735.8923.9±4.999.79±22.03（平均值土標準偏差，n=6）：基于給藥后72小時內(nèi)可測定時間點的實測值表2多次給藥的參數(shù)給藥量 （mg）給藥天數(shù) （天）Cmax(ng/ml)Tmax(h)AUC24h” (ng

23、h/mL)tl/2(h)CUF (Uh)100191.23±42.004.8±0.5377.16±90.6728.8±6.8167.16±31.3610010136.14±52.525.0±0.0792.75±156.8830.0±4.4131.76±33.392001313.08±77.575.0±0.01102.22±284.2827.4±7.7127.95±27.232001()290.94±90.645.0±0.519

24、09.36±366.2028.0±1.8108.03±19.75（平均值土標準偏差，n=8）表3米拉貝隆單次給藥時72小時內(nèi)尿中藥物原形排泄率給藥量（mg）AC72h%507.20±2.321007.61 ±3.622009.01 ±2.6630014.57±2.4840011.81±2.55（平均值土標準偏差，n=6）表4穩(wěn)態(tài)時QT間期的基線變化值（與安慰劑的差異）藥物性別給藥后經(jīng)過的時間 "（h）QTc ： (ms)90%置信區(qū)間： 下限90%置信區(qū)間： 上限米拉貝隆 lOOmg男性24.211.57

25、6.86米拉貝隆 lOOmg女性37.484.5010.46米拉貝隆 200mg男性26.623.979.27米拉貝隆 200mg女性315.0512.0818.01莫西沙星 400mg男性210.367.7113.01莫西沙星 400mg女性313.1010.1616.04X：評價時間點中，90%置信區(qū)間上限最大的時間點。X ：使用每一位受試者校正系數(shù)的心率校正QTc估計值 臨床結果1 .雙盲比較試驗（國內(nèi)n期試驗）©以臆胱過度活動患者為試驗對象，以本藥25mg、50mg、lOOmg及安慰劑1日1次餐后口服 給藥、連續(xù)給藥12周時，主要評價項目24小時內(nèi)評價排尿次數(shù)變化量以及次要評

26、價項目 24小時內(nèi)平均尿急次數(shù)變化量、24小時內(nèi)平均尿失禁次數(shù)變化量、24小時內(nèi)平均急性尿失 禁次數(shù)變化量的結果如下。雙盲比較試驗結果表明，關于主要評價項目24小時內(nèi)平均排尿 次數(shù)變化量，與安慰劑相比，以本藥任一劑量給藥時均得到明顯改善。（參照臨床結果表 表6、表7、表8、表9）2 .雙盲比較試驗（國內(nèi)HI期試驗）6）以肺胱過度活動患者為試驗對象，以本藥50mg及安慰劑1日1次餐后口服給藥、連續(xù)給藥 12周時，主要評價項目24小時內(nèi)平均排尿次數(shù)變化量以及次要評價項目24小時內(nèi)平均尿 急次數(shù)變化量、24小時內(nèi)平均尿失禁次數(shù)變化量、24小時內(nèi)平均急性尿失禁次數(shù)變化量的 結果如下。雙盲比較試驗結果表

27、明，與安慰劑相比，在任一評價項目中本藥均可使癥狀得到 明顯改善。（參照臨床結果表表10、表11、表12、表13）3 .長期用藥試驗,7>以膀胱過度活動患者為試驗對象，以本藥50mg的劑量1日1次餐后口服給藥、連續(xù)給藥52 周.給藥8周后，木床試心聲卜工師判斷效果不理想且無安全性問題、受試者本人也希望增 量的情況下，可增量至lOOmg。最終評價時24小時內(nèi)平均排尿次數(shù)變化量、24小時內(nèi)平均 尿急次數(shù)變化量、24小時內(nèi)平均尿失禁次數(shù)變化量、24小時內(nèi)平均急性尿失禁次數(shù)變化量 的結果如下.本藥50mg維持病例及l(fā)OOmg增量病例中，任一評價項目均得到明顯改善， 至最終評價時仍可維持治療效果。（

28、參照臨床結果表表14、表15、表16、表17）（注）本藥的批準用法-用量為通常1日1次50mg。臨床結果表表6最終評價時24小時內(nèi)平均排尿次數(shù)變化量給藥組病例數(shù)給藥前變化量與安慰劑的比較安慰劑21111.17±2.526-1.18±2.155米拉貝隆25mg20911.47 ±2.8351.94±2.158PV0.001米拉貝隆50mg20811.77±2.606-2.12±2.383PV0.001米拉貝隆lOOmg20711.20±2.761-1.97 ±1.970PV0.001（平均值土標準偏差）：Willia

29、ms多重比較法,顯著水平單側0.025表7最終評價時24小時內(nèi)平均尿急次數(shù)變化量給藥組病例數(shù)給藥前變化量與安慰劑的比較安慰劑2114.57±3.160-1.83±2.965米拉貝隆25mg2084.68+3.209-2.15±2.731_喊云米拉貝隆50mg2084.84±3.255-2.24±3.120P=0.084米拉貝隆100mg2074.53±3.093-2.48±2.605P=0.011（平均值土標準偏差）：Williams多重比較法，顯著水平單側0.025：因使用Williams多重比較法，因此不在檢驗對象范圍內(nèi)

30、表8最終評價時24小時內(nèi)平均尿失禁次數(shù)變化量給藥組病例數(shù)給藥前變化量與安慰劑的比較安慰劑1401.68+1.471-0.64±1.360米拉貝隆25mg1342.20+2.499-1.29±1.938P<0.001米拉貝隆50mg1442.00+2.228-1.20±1.455P<0.001米拉貝隆lOOmg1501.86± 1.666-1.28±1.355P<0.001（平均值土標準偏差）：Williams多重比較法，顯著水平單側0.025表9最終評價時24小時內(nèi)平均急性尿失禁次數(shù)變化量給藥組病例數(shù)給藥前變化量與安慰劑的比較安慰劑1321.55±1.376-0.6