鹽酸決奈達(dá)隆片中文說明書完整版

1、鹽酸決奈達(dá)隆片中文說明書system office room HEN 16H-HENS2AHENS8Q8-HENH1688Multaq （決奈達(dá)隆，dr one dar one）片使用說明書2009年12版批準(zhǔn)日期：美國FDA, 2009年7月1日歐盟EMEA 2009年12月16日；公司：Sanofi-aventis1.適應(yīng)證：決奈達(dá)隆是抗心律失常藥物，適用于陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動（AF）或心 房撲動（AFL）患者，減低住院風(fēng)險，近期AF/AFL發(fā)作和伴心血管風(fēng)險因子患者（即 年齡70、高血壓、糖尿病、既往心血管意外、左心房直徑250 mm或左心室射血分 數(shù)LVEF40%）,竇性心律或心律可

2、復(fù)律的患者。2劑量和用法：每天2次，早和晚餐各1片400哨。3禁忌證：1.心衰類別IV或最近失代償癥狀性心衰；或III-度房室（AV）阻斷或病態(tài)竇房結(jié)綜合征（除使用功能性心臟起搏器）；3 .心動過緩（50 bpm：4 .同時用強(qiáng)CYP3A抑制劑;5 .同時用延長QT間隔及可誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（Torsade de Pointes）藥 物和草藥；6 . QTc Bazett 間隔（）2500 ms；7 .嚴(yán)重肝損傷；8 .妊娠;9 .哺乳母親。6不良反應(yīng)在說明書中任何處描述擔(dān)憂下列安全性：1）新心衰或心衰惡化見警告和注意事項(xiàng)2）鉀消耗利尿藥的低鉀血癥和低鎂血癥見警告和注意事項(xiàng)3）QT延長

3、見警告和注意事項(xiàng)在AF或AFL患者每天2次400mg決奈達(dá)隆的安全性評價是基于5項(xiàng)安慰劑對照研 究，ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO 和 DAFNE。這些研究中，總共 6285 例患者 被隨機(jī)化和治療，3282例患者用MULTAQ 400mg每天2次，和2875例用安慰劑?？?研究平均暴露為12個月。ATHENA最長隨訪為30個月。在臨床試驗(yàn)中，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)過早停藥，決奈達(dá)隆-治療患者發(fā)生%和安慰劑-治療 組機(jī) 用MULTAQ治療停藥的最常見原因是胃腸道疾患相比安慰劑組）和QT延長% 相比安慰劑組%）。在5項(xiàng)研究用MULTAQ每天2次400 mg觀察到最頻不良反應(yīng)為

4、腹瀉、惡心、腹痛、 嘔吐和虛弱。表1顯示在AF或AFL患者用決奈達(dá)隆每天2次400 mg比用安慰劑更常見不良反 應(yīng)，按系統(tǒng)器官類別和頻度下降順序列出。表2列舉不良實(shí)驗(yàn)室和ECG效應(yīng)。用MULTAQ治療患者還曾報道發(fā)生率低于1%的光敏反應(yīng)和味覺異常。用MULTAQ每天 2次400 mg報道下列實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)/ECG參數(shù)。人口統(tǒng)計因子例如性別或年齡對治療出現(xiàn)不良事件的評估未提示任何特殊子組不良 事件過多。12臨床藥理學(xué)作用機(jī)制決奈達(dá)隆的作用機(jī)制未知。決奈達(dá)隆有抗心律失常性質(zhì)屬于所有四種Vaughan- Williams類別，但這些活動各自對臨床效應(yīng)的貢獻(xiàn)不知道。藥效學(xué)電生理效應(yīng)決奈達(dá)隆表現(xiàn)出所有四種Va

5、ughn-Williams抗心律失常類別的性質(zhì)，盡管不清楚其 中那個對決奈達(dá)隆產(chǎn)生的臨床效應(yīng)重要。健康受試者重復(fù)口服劑量達(dá)1600mg每天 次或800mg每天2次共14天和1600mg每天2次共10天后研究決奈達(dá)隆對12-導(dǎo)聯(lián) ECG參數(shù)（心率，PR,和QTc）的影響。決奈達(dá)隆400mg每天2次組，對心率無明顯 影響；在800mg每天2次注意到中度心率降低效應(yīng)（約4bpm）。對PR間隔有明確的 劑量-依賴效應(yīng)，400mg每天2次增加+5ms和1600mg每天2次增至+50ms0對QTc- 間隔有中度劑量相關(guān)效應(yīng)，400mg每天2次延長+10ms而1600mg每天2次達(dá) +25msDAFNE研究

6、DAFNE是在復(fù)發(fā)性AF患者中的一項(xiàng)劑量-反應(yīng)研究，比較評價決奈達(dá)隆與安慰劑維 持竇性心律的效應(yīng)。在本研究中決奈達(dá)隆的劑量為400, 600和800mg每天2次。 這個小研究中超過400mg劑量效應(yīng)不是更有效而耐受較差。藥代動力學(xué)決奈達(dá)隆被廣泛代謝和有低全身生物利用度；進(jìn)餐其生物利用度增加。消除半衰期 是13-19小時。吸收因?yàn)轶w循環(huán)前首過代謝，無食物時決奈達(dá)隆的絕對生物利用度是低，約4%。當(dāng)決奈 達(dá)隆與高脂肪餐給藥增加至約15%。在食物條件下口服后3至6小時內(nèi)達(dá)到血漿決 奈達(dá)隆和主要循環(huán)活性代謝物（N-debutyl代謝物）峰濃度。每天2次重復(fù)給予400 mg,在治療4至8天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)和決奈

7、達(dá)隆的平均積蓄比范圍從至。主要。debutyl代謝物的穩(wěn)態(tài)Cmax和暴露與母體化合物相似。決奈達(dá)隆及其N-debutyl代 謝物的藥代動力學(xué)均中度偏離劑量正比例：劑量增加2-倍導(dǎo)致約至倍增加Cmax和 AUCo分布決奈達(dá)隆及其debutyl代謝物的體外血漿蛋白結(jié)合是98 %和不飽和。兩種化合 物主要與白蛋白結(jié)合。靜脈給藥后穩(wěn)態(tài)時分布容積約為1400 Lo 代謝決奈達(dá)隆被廣泛代謝，主要被CYP 3Ao初始通路包括N-debutylation形成形成活 性N-debutyl代謝物，氧化脫氨作用形成無活性的丙酸代謝物，和直接氧化作用。各種代謝物進(jìn)行進(jìn)一步代謝產(chǎn)生超過30種未鑒定的代謝物。N-debu

8、tyl謝物表現(xiàn) 出藥效學(xué)活性但是強(qiáng)度為決奈達(dá)隆的1/10至l/3o排泄/消除用口服決奈達(dá)隆質(zhì)量平衡研究中（14C-標(biāo)記）約6%的標(biāo)記劑量在尿中被排泄，主要為 代謝物（尿中無未變化化合物排泄），而84%在糞中排泄，主要為代謝物。決奈達(dá)隆 及其N-debutyl活性代謝物至少占血漿中由此產(chǎn)生的放射性小于15%。靜脈給藥后決奈達(dá)隆的血漿清除率范圍從130至150L/ho決奈達(dá)隆的消除半衰期范 圍從13至19小時。特殊人群性別在女性中決奈達(dá)隆的暴露平均比男性較高30%o種族未正式評價藥代動力學(xué)種族相關(guān)的差別。然而，基于一項(xiàng)交叉研究比較，單劑量給 藥后（400 mg）,亞裔男性（日本人）比高加索男性有約

9、2-倍較高的暴露。未評估在 其它種族中決奈達(dá)隆的藥代動力學(xué)。老年人決奈達(dá)隆的臨床研究中，受試者總數(shù)73%是65歲和以上而且34%是75歲和以上?；颊吣挲g65歲和以上，決奈達(dá)隆的暴露是比小于65歲患者較高23%見在特殊人群 中的使用。肝損傷在中度肝損傷受試者相對于正常肝功能受試者平均決奈達(dá)隆暴露增加倍，而X- debutyl代謝物平均暴露減低約50%。有中度肝損傷受試者中藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯著 地更加變異。尚未評估嚴(yán)重肝損傷對決奈達(dá)隆藥代動力學(xué)的影響見禁忌證(4) o腎損傷與決奈達(dá)隆的低腎排泄一致，有輕或中度腎損傷受試者與正常腎功能受試者比較， 未觀察到藥代動力學(xué)差異見在特殊人群中的使用。有輕度至嚴(yán)

10、重腎損傷患者與正 常腎功能患者比較未觀察到藥代動力學(xué)差異。14臨床研究ATHENA研究ATHENA是一項(xiàng)多中心，多國，雙盲，和隨機(jī)化安慰劑-對照研究of決奈達(dá)隆在 4628例有AF/AFL最近史在竇性心律或?qū)⒈晦D(zhuǎn)換為竇性心律的患者。研究的目的是 確定是否決奈達(dá)隆能延緩任何原因死亡或住院對心血管原因.起初患者是70歲，或70歲至少有1種風(fēng)險因子(包括高血壓、糖尿病、既往腦血 管意外、左心房直徑50mm或LVEF。納入標(biāo)準(zhǔn)是以后變成患者是75歲，或70歲有 至少1種風(fēng)險因子。既往6個月內(nèi)患者必須同時有AF/AFL和竇性心律記錄。在隨 機(jī)化時患者可能曾有AF/AFL或竇性心律，但患者不是竇性心律期望

11、被或電學(xué)上或 在抗凝后化學(xué)上轉(zhuǎn)化為正常竇性心律。受試者被隨機(jī)化和治療長達(dá)30個月(隨訪中位：22個月)并且給予每天2次MULTAQ 400 mg (2301例患者)或安慰劑(2327例患者)，除了常規(guī)治療對心血管病包括B-阻 滯劑(71%), ACE抑制劑或血管緊張素II受體阻滯劑(ARBs) (69%),地高辛(14%),鈣 拮抗劑(14%),他汀類藥物(39%), 口服抗凝藥(60%),阿司匹林(44%),其它慢性抗血小 板治療(6%)和利尿藥(54%)。研究的主要終點(diǎn)是對心血管原因或任何原因死亡的至首次住院時間、至任何原因死 亡時間、對心血管原因至首次住院時間、和至心血管死亡時間和還探討

12、了至所有死 亡原因時間?；颊吣挲g范圍從23至97歲；42%為75歲或以上。47%患者是女性和大多數(shù)是冏加 索人（89險。納入患者中約71%無心衰史。中位射血分?jǐn)?shù)為60%。29%患者有心衰， 大多數(shù)YHA類別II（17%）o大多數(shù)有高血壓（86階和結(jié)構(gòu)性心臟?。?0酚。表3中顯示結(jié)果。當(dāng)與安慰劑比較時MULTAQ減低心血管住院或任何原因死亡的組 合終點(diǎn)%。這個差別是完全歸因于其對心血管住院的效應(yīng)，主要是與AF相關(guān)住院。 表3中顯示其它終點(diǎn)，任何原因死亡和對心血管原因首次住院。次要終點(diǎn)計數(shù)某種 特殊類型所有首次事件，它們是或不是在某種不同類型事件前。24在風(fēng)險數(shù); 安慰劑 決奈達(dá)隆7*120332

13、2835689-115380342777O11 32月9 在圖1中顯示至首次事件時間的Kaplan-Meier累計發(fā)生率曲線。早期事件曲線分開和在隨訪30個月期間繼續(xù)分離。年題勘1您畫 =751W 1525-U5P H71 Q75.：0.87l0J7fittQ74陽甑。嫉女性21冊676陋房;。幽0.曜簾EAF.AFL星nQ74但鼠：0典否34WG77.：0.85l旻2732Q76回航:U.賽liS-Q77鳴8期騏j0J5朝血11K-Q即UL7；ujnj200睡6jib加加jSCHF32.(17(50J2LVEF隹(1雨lU.44;l.(Ej=3543磨(176W.觸

14、;認(rèn)必OS聶22皆Q78S ACEfflWBRJgL.4RBi130(171O,S8；O.86j0/1是21(5Q74否 洋地球1412.O.MOJq05是E50.760S:0985Q落（k亮小用OJtfSt5Q03V.48；Q.13%ft 78(h.TO-m015衡訊網(wǎng)|WWWJp53CRN|%CI (a)F- (b)決奈達(dá)膜靴佶麥嶷葡住從C0回歸蝶羽測賓b 顓期征個治療冏相苴俱用在于目的瑁第P-但c翎戰(zhàn)劑與心宴礴作熔展于站家則2. 磁粕柒加王融西.圖2：按照被選擇基線特征：首次心血管住院或任何原因死亡的相對風(fēng)險（MULTAQ 相比安慰劑）估算值與95%可信區(qū)間.9EURIDIS 和 ADO

15、NIS 研究在EURIDIS和ADONIS研究中，總共1237例竇性心律有既往AF或AFL發(fā)作的患者 在門診情況下被隨機(jī)化和用或MULTAQ 400 mg每天2次（n二828）或安慰劑（n=409）在 常規(guī)治療頂部治療（包括口服抗凝劑、。-阻滯劑、ACE抑制劑或ARBs、慢性抗血小 板藥、利尿藥、他汀類、地高辛、和鈣通道阻滯劑）?；颊咧辽儆杏?個ECG-記錄 AF/AFL發(fā)作納入研究前3個月期間但是在竇性心律至少1個小時?；颊吣挲g范圍從 20至88歲，大多數(shù)是高加索人（97%）,男性（70%）患者。最常見同時患倍為高血壓%） 和結(jié)構(gòu)性心臟病%）,包括冠狀動脈疾病%）?；颊唠S訪共12個月。從EU

16、RIDIS和 ADONIS合并資料以及在個別試驗(yàn)中，決奈達(dá)隆延緩至AF/AFL首次復(fù)發(fā)時間（主要終 點(diǎn)），在12個月研究期間減低首次AF/AFL復(fù)發(fā)時間約25%,在12個月時絕對復(fù)發(fā) 率差別約U%oANDROMEDA研究（在有嚴(yán)重心衰患者中增加死亡率）最近住院有癥狀性心衰和嚴(yán)重左心室收縮功能不全（室壁運(yùn)動指數(shù)患者被隨機(jī)化至 或每天2次MULTAQ 400 mg或匹配的安慰劑，用一個對心衰所有致死亡或住院的主 要組合終點(diǎn)。在納入627/1000例計劃患者后（決奈達(dá)隆和安慰劑組中分別為310例 和317例），和隨訪中位時間63天，因?yàn)闆Q奈達(dá)隆組過量的死亡率試驗(yàn)被終止。決 奈達(dá)隆組25例患者）相比安慰劑組12例患者險死亡，危害比；95% CI：至； P=o死亡主要原因是心衰變壞。決奈達(dá)隆組中還有對心血管原因的過多住院（71例 相比安慰劑51例