慢性乙肝的最佳治療策略

1、慢性乙肝取得免疫控制的重要性    德國漢諾威Heiner Wedeneyer 教授闡述了慢性乙肝治療中免疫控制的重要性及臨床意義。從慢性乙肝的發(fā)病機制來看,乙肝病毒之所以持續(xù)感染,主要是機體缺乏有效的免疫控制,如果調(diào)動了有效的抗HBV的免疫力,被感染細(xì)胞有可能獲得持續(xù)清除。為達(dá)到慢性乙肝治療的最理想目標(biāo)HBsAg血清轉(zhuǎn)換,單純抑制病毒是不夠的,必須同時提高抗HBV的免疫力。    慢性乙型肝炎免疫控制的重要性    乙肝的自然史表明,乙肝病毒感染的轉(zhuǎn)歸取決于機體對HBV的免

2、疫反應(yīng)。如95% 的成年人自動清除病毒。然而,90%的新生兒將出現(xiàn)慢性感染,其中25%的人將會發(fā)展為終末期肝病甚至導(dǎo)致肝癌。    急性自限型乙型肝炎病毒感染的清除中,患者體內(nèi)存在HBV特異性的T細(xì)胞反應(yīng),包括受MHC-類分子限制的CD4+T細(xì)胞和MHC-I類分子限制的CD8+T細(xì)胞(CTL)發(fā)揮了重要的作用。而在慢性乙型肝炎病人中,T細(xì)胞反應(yīng)微弱或者檢測不到, 樹突樣細(xì)胞的功能受損。    免疫反應(yīng)在控制HBV感染中作用的最直接的臨床證據(jù)是Lau等在2002年進行的一項試驗,研究選取了8例HBsAg陽性病人,他們

3、均接受了骨髓移植,骨髓供者為HLA匹配的同胞兄妹,具有HBV的自然免疫力 (HBsAg- / anti- HBs+)。骨髓移植6個月以后停止免疫抑制治療, 經(jīng)過一過性ALT升高,8例患者中的6例獲得了HBsAg清除。慢性乙肝治療終點的評價指標(biāo)    慢性乙肝治療成功的關(guān)鍵是有效的抑制病毒復(fù)制和宿主免疫反應(yīng)能力清除病毒的結(jié)果。因此,評價治療成功的最佳治療終點是HBsAg血清轉(zhuǎn)換,其次是HBeAg血清轉(zhuǎn)換,再次是HBV DNA抑制。Anna Lok在2006年滬港國際會議上,形象地描述HBsAg血清轉(zhuǎn)換是治療終點的冠軍,HBeAg血清轉(zhuǎn)換是亞軍,而單純的HB

4、V DNA抑制是季軍。    核苷類似物(NA)只能達(dá)到有效的HBV DNA抑制,和少數(shù)比例的HBeAg血清轉(zhuǎn)換,HBsAg血清轉(zhuǎn)換率幾乎為0%。而以干擾素為基礎(chǔ)的治療,可以產(chǎn)生高比例的HBeAg血清轉(zhuǎn)換,HBsAg血清轉(zhuǎn)換也成為可能。    干擾素在免疫控制中的作用    干擾素是一種具有調(diào)節(jié)免疫、抑制增生以及抗病毒特性的細(xì)胞因子。多項研究表明,干擾素治療能夠有效地提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,降低肝硬化和HCC的發(fā)生危險,在干擾素治療并獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者中,這種

5、效應(yīng)尤為顯著。    有證據(jù)表明,聚乙二醇化干擾素-2a治療后,HBsAg消失患者的TLR、CD4+和CD8+T細(xì)胞活性明顯提高;此外,干擾素還可以激活慢性乙肝的NK細(xì)胞,從而控制HBV。聚乙二醇化干擾素治療能夠改善慢性乙型肝炎患者的免疫功能,有助于提高持久應(yīng)答率和改善患者長期預(yù)后。     提高HBV免疫應(yīng)答的方案     改善免疫反應(yīng)可通過以下三個方面:細(xì)胞因子治療(如干擾素),治療性疫苗和抗原提呈細(xì)胞(APCs)的非特異性激活劑。目前,采用預(yù)防接種HBsAg疫苗或免疫復(fù)

6、合物、APCs的非特異性激活劑, 具有潛在抗HBV作用,但處于臨床前期階段。細(xì)胞因子治療,如干擾素具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用,可以通過提高HBV特異性T細(xì)胞功能、DC功能等多途徑控制HBV感染;聯(lián)用拉米夫定則可以降低拉米夫定耐藥率。但干擾素與NA的聯(lián)合治療沒有證明提高療效,小規(guī)模的嘗試性序貫方案提高了療效,需要進行大樣本的臨床研究證實。     Heiner Wedeneyer 教授總結(jié)道,宿主免疫反應(yīng)是控制HBV感染的關(guān)鍵,治療終點的冠軍是 HBsAg 清除,以干擾素為基礎(chǔ)的治療有助于宿主控制慢性乙型肝炎。慢性乙肝治療研究的再分析  &

7、#160; 中國香港廖家杰教授回顧了近期慢性乙肝治療的研究進展。在綜合分析的基礎(chǔ)上,對比了干擾素與NAs的優(yōu)缺點,并提出了慢性乙肝的治療建議。    對REVEAL研究的再分析    REVEAL研究中,Chen等對數(shù)千例慢性乙肝患者隨訪13年,統(tǒng)計了HCC發(fā)病風(fēng)險與HBV DNA的關(guān)系。HBV DNA>104 copies/ml的患者,HCC發(fā)生率與HBV DNA水平呈正相關(guān),104 copies/ml是HCC風(fēng)險的關(guān)鍵分水嶺,HBV DNA <104 copies/ml的患者與<10

8、3copies/ml患者的HCC發(fā)生率相似,因此抗病毒治療中取得HBV DNA <104 copies/ml已經(jīng)足夠。    對REVEAL研究再分析的另外一個發(fā)現(xiàn)是,入選的所有患者中85%(n=3088)是HBeAg陰性,只有15%(n=565)是HBeAg陽性,而作者在分析該研究時將以上患者放在一起進行分析,因此該研究對于HBeAg陽性乙肝的指導(dǎo)價值是有限的。    廖教授指出,慢性乙肝是一個異質(zhì)性疾病,選擇哪種初始治療方案除了考慮HBV DNA因素之外,還要綜合考慮年齡、ALT水平 (隨著時間變化)、H

9、BeAg 狀態(tài)、病史等多種因素。    慢性乙肝抗病毒藥物的長期療效    Lin等進行了一項干擾素?琢治療亞洲HBeAg陽性慢乙肝患者的隨機對照試驗(治療組和對照組分別為233例)。隨訪11年后發(fā)現(xiàn),干擾素治療能降低肝硬化、HCC的累計發(fā)生率,明顯提高生存率。干擾素組和對照組肝硬化發(fā)生率分別為18%和34%(P=0.041),HCC發(fā)生率分別為3%和13%(P=0.011),生存率為98%和53%(P=0.003)。    此外,至少3篇以上干擾素與不治療組對照的長期隨訪研

10、究發(fā)表,顯示干擾素提高HBsAg血清消失率,降低肝硬化和HCC發(fā)生率。    廖教授指出,NAs中目前只有拉米夫定有一項長期隨訪的研究資料,在重度肝臟纖維化及肝硬化患者中,拉米夫定較安慰劑可以有效降低HCC發(fā)生率。 但NA治療停藥后難以獲得持久應(yīng)答,因此通常需要長期治療,而長期治療后導(dǎo)致病毒變異和耐藥的風(fēng)險升高。NA治療慢性乙肝長期的利弊需要進一步闡明。目前多種治療慢性乙肝藥物的評價    目前可用于慢性乙肝患者的治療主要分兩大類:一是直接抗病毒治療,包括拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定;二是干擾素治療,包括

11、普通干擾素、PEG干擾素 -2a (美國、歐盟、中國批準(zhǔn))、PEG干擾素 -2b (中國批準(zhǔn))。前一類屬于單一的抗病毒模式,主要目的是把病毒抑制到不能引起疾病進展的水平,后一類為免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重模式。    核苷類藥物的HBV DNA抑制率更優(yōu),但HBeAg血清轉(zhuǎn)換率在20%左右,HBsAg血清轉(zhuǎn)換率幾乎為0%;PEG干擾素的總體HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為30%左右,HBsAg血清轉(zhuǎn)換率為3%8%。聚乙二醇干擾素-2a治療HBeAg陽性乙肝隨訪1年的研究結(jié)果顯示,86%的初始應(yīng)答患者療效鞏固,14%的初始無應(yīng)答患者出現(xiàn)延遲應(yīng)答,總體HBeAg血清轉(zhuǎn)換率

12、達(dá)到42%。治療前高ALT和低HBV DNA的患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率可達(dá)到52%。    因此對于年輕、免疫活動期、代償期慢性乙肝患者,若經(jīng)濟條件允許我們應(yīng)當(dāng)考慮首選聚乙二醇干擾素-2a治療,干擾素治療療程確切,以獲得持續(xù)緩解,爭取更高治療目標(biāo)HBeAg和HBsAg血清轉(zhuǎn)換;存在干擾素禁忌證或干擾素療效不佳的可以考慮使用核苷類似物,以保持疾病維持緩解。    HBsAg血清轉(zhuǎn)換的意義    西南醫(yī)院王宇明教授進一步闡述了HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的臨床意義以及其與cccDNA、H

13、CC的關(guān)系。    HBsAg血清轉(zhuǎn)換是臨床治療的最終目標(biāo)    HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是急性HBV感染得到有效控制的一種標(biāo)志,也是慢性乙肝緩解的可靠指標(biāo),是乙肝治療目標(biāo)的 “金標(biāo)準(zhǔn)”和最接近治愈的狀態(tài)。Emanuel Manesis1認(rèn)為,“HBsAg消失和最終的血清學(xué)轉(zhuǎn)換,對一個慢性乙肝患者而言,意味著最佳的結(jié)局”。Anna Lok認(rèn)為,“完全應(yīng)答應(yīng)該被定義為 HBsAg持久消失”。    HBsAg血清轉(zhuǎn)換與cccDNA的關(guān)系    乙型肝炎抗病毒治療,其關(guān)鍵在于藥物能否抑制HBV的超螺旋共價閉合環(huán)形DNA(cccDNA),而現(xiàn)有抗病毒藥對肝細(xì)胞核中病毒cccDNA幾乎無作用,停藥后cccDNA重新成為病毒復(fù)制中轉(zhuǎn)錄的模板,病毒復(fù)制。    一項研究顯示,慢性乙肝