阿法替尼調(diào)研報(bào)告

1、阿法替尼調(diào)研報(bào)告產(chǎn)品概況阿法替尼于2013年7月經(jīng)美國FDA®準(zhǔn)上市，阿法替尼由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)并上市公司。阿法替尼在全球其他主要市場(chǎng)的上市情況見下表:美國（FDA歐盟(EMA日本（PMDA首次批準(zhǔn)日期2013-7-122013-9-252014-1-17商品名GILOTRIF?GILOTRIF?GILOTRIF?適應(yīng)癥NSCLCNSCLCNSCLC許可持有人勃林格殷格翰勃林格殷格翰勃林格殷格翰*截止2016年8月，阿法替尼尚未在中國上市阿法替尼作用機(jī)制：表皮生長因子受體（EGFR和人表皮生長因子受體2（ HER2酪氨酸激酶的強(qiáng)效、不可逆的雙重抑制劑。阿法替尼的適應(yīng)癥：適用于

2、晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC的一線治療及HER2陽性的晚期乳腺癌患者?；钚猿煞中畔?馬來酸阿法替尼NO分子式:C24H25CIFN5O3?2C4H6O4分子量:CAS號(hào):850140-72-6 (Afatinib )850140-73-7 (Afati nib dimaleate)化學(xué)名:4-（3-氯4 氟苯基）氨基卜6-4-（N,N-二甲基-氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基氨基-7-（S）-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唑啉阿法替尼劑型和推薦劑量：商品名GILOTRIF?，包衣片，規(guī)格20mg/30mg/40mg片，推薦劑量是40mg 口服每天1次直至疾病進(jìn)展或患者無較長耐受。在餐前至少1小

3、時(shí)或餐后2小時(shí)服用中國專利情況分析阿法替尼最早的授權(quán)中國專利（CN1277822C申請(qǐng)日為2001年12月12日， 申請(qǐng)人為原研公司勃林格殷格翰。該專利保護(hù)的是如下的喹唑啉衍生物，且在權(quán) 利要求中明確提出了阿法替尼化合物的結(jié)構(gòu)。3+根據(jù)權(quán)利要求I的通式I的以下化合物：（a）4-（3-氯4氟苯基）氨基-6-4-（N, N二甲基氨基）-1-2-丁烯*1 基 氨基7（R）四氫咲喃3 基氧基）-嗤哇啡,（b）4（3氯-4-氟笨基）氨基卜N二甲基氨基卜卜氧2亠丁烯-1-基 氨基-7-（S）-四氫咲喃基氣基（c）4-（3-4苯基）氨基J-6-4-（N, N二甲基氨基）1-氧-2丁烯亠基 氨基卜四氫毗喃-4

4、 -基氣基卜唾哇啡，專利分析：該專利為阿法替尼有效化合物專利，預(yù)計(jì)到期日為2021年12月12日。在中國獲得授權(quán)的還有一份阿法替尼制備專利，保護(hù)了阿法替尼的以下制備步驟方法：CN LB67564 B權(quán)利要求書2/2頁2.制備4-（3-氯-4-氟苯基）氮基-6- N- 一甲基-氨基）-3 -氧代_2- 丁烯-1 -基1眞基卜了7（刃-四氫吹喃基氧基）-嗓哇附的方法，包括如卜合成步驟；a）在經(jīng)過相應(yīng)的活化后，使N3-<3-氯氟-苯基）7-（四氫咲喃基代基）-1® I喇韓-4,6-二胺與二烷基）-憐醜乙酸在適宜的溶剖屮發(fā)生反應(yīng).以及時(shí)便用適宜的有機(jī)或者無機(jī)堿便所得到的二烷革酣4-（3

5、-氯-4-氟-笨草氨 基）7 -（-四氫II夫喃T-星氧星-嗤I咗啡-星氮叩廛-屮星 -麟酸西fi與酵發(fā)主 反應(yīng)*其屮該醉是由相應(yīng)的（二甲基氨基）-乙醉-烷基縮醃就地制備的。專利分析：個(gè)人感覺保護(hù)的文字較為含糊，保護(hù)作用不大在中國尚在實(shí)審階段還有2個(gè)適用癥專利，專利號(hào)分別為 CN8A和CN1A均為2012年由原研企業(yè)申請(qǐng)，如被批準(zhǔn)將對(duì)仿制藥的報(bào)批產(chǎn)生重大影響 小結(jié)：阿法替尼在中國申請(qǐng)的專利不多，且獲得授權(quán)的僅有化合物和制備方法兩 項(xiàng)專利，均為原研德國勃林格殷格翰申請(qǐng)的。 除去駁回和視撤的專利，目前還需 關(guān)注的是尚在實(shí)審階段的兩個(gè)適應(yīng)癥專利。表1阿法替尼相關(guān)中國專利列表序號(hào)主要蒞術(shù)分類櫃權(quán)4告號(hào)

6、法澤舷申請(qǐng)日預(yù)計(jì)和失效日1釗毎方法CN1014O2651A2Q&4/1U/122匚 N102&69352ASU®2Q1U4/2L3匚 N1D342S23BA實(shí)聿2012/1/124匚 N10J5S3961A實(shí)審2012/5/155CM461370ACN1277322C200V12/12202V12/12書懂方法CMS&7564ACN18675&4B20W10/122021/10/12*以上數(shù)據(jù)來自于藥渡網(wǎng)中國市場(chǎng)報(bào)批注冊(cè)情況早在2010年，原研企業(yè)德國勃林格殷格翰就已向 CFDA提出阿法替尼的進(jìn)口 注冊(cè)，但至今未獲準(zhǔn)上市，值得注意的是今年 2月份，格殷

7、格翰又向CFDA提出 了 NDA注冊(cè)申請(qǐng)，其中原因值得思考。迄今，國內(nèi)已有數(shù)家企業(yè)向 CFDA提出有關(guān)本品原料藥和制劑的臨床注冊(cè)申 請(qǐng)，詳見下表。 報(bào)批企業(yè)中既包括了知名企業(yè)正大天晴、 齊魯制藥、江蘇豪森、 揚(yáng)子江制藥、江蘇奧賽康、石藥集團(tuán)等，也包括了一些不知名的企業(yè)，報(bào)批企業(yè) 數(shù)目是相當(dāng)之多。另外，在網(wǎng)上查到的消息稱，阿法替尼于 2015年分別在香港和臺(tái)灣上市。表2阿法替尼國內(nèi)注冊(cè)報(bào)批情況列表莉品普稱二注冊(cè)舟類t申猜類型二承汀日期二企業(yè)名稱綜外盟械態(tài)伏態(tài)開始日e任尋類型=阿法書尼片化珀進(jìn)口2016-02-29Boehringer Ingelheim nternaticnalGmbH在宦浮20

8、16-02-26NDAJXHS1600011阿法替尼片化藥老口2016-02-2S&oebringer Ingelheim Intemationd GmbH在審評(píng)2016-02-26NDAJXHS16Q0010呵法替尼片化藥逬口2016-02-2?Boehringer Ingelheim International GmbH在豐評(píng)2016-02-25NDAJXHS160000Q環(huán)溜扈片化馬逬口2016-02-29Baehrinqer Inqelheim InternationalGmbH2016-02-6NDACXHL15 02297馬悪竝阿;去暫尼化藥班新藥2016-02-16計(jì)煉民

9、幕瑩匿藥科拽育隈公司在審評(píng)2016-02-05驗(yàn)證性底 床CXHL1502290W瑋醸阿滑豈片3.1新的2016-02-16北京民覇直醫(yī)藥科技有隔公司2016-0205監(jiān)證性強(qiáng) 床C XHL15O223S馬來觀可法書尼片2016-02-16北京民黍百章醫(yī)馬科技有昵公旬在華評(píng)2016-02-05驗(yàn)證性柱匚 XHL15 02982貝愛阿法誓皀蘭化藥曲2016-02-16北京吳蚩首亙醫(yī)藥礙肓隈公司2016*0；-05臉證性臨 床豈n號(hào)藥品名稱e注冊(cè)分類申請(qǐng)類型e承辦日期壬CXHL1501936可來酸阿甬尼片化藥3丄2015-12-07CXHL1501933%來毎圖法替尼化藥3丄2015-12-07C

10、XHL1501935鳥來發(fā)阿;去替尼片化藥3丄2015-12-07CXHL1501934馬來鉀n箱尼卅化菊3,12015-12-07CXHL1501272二馬來酸阿法替尼 片化藥3丄新藥2015-10-28CXHL1501271二馬來馥阿法替尼化藥空2015-10-28CXHL1501273二旦來馥阿法替尼片化藥3.L2015-10-28CXHL1501734馬耒型阿法替尼化藥3.L2015-10-08CXHL15017362來酸阿;諳 尼片化菊3丄2015-10-08CXHL1501735巳未謝茹去替尼片化藥3.L斎藥2015-10-08CXHL1501263馬來銅法替尼片化藥3丄9SS20

11、15-07-17CXHL1501262馬來酸阿法替尼化藥3丄2015-07-17企業(yè)名稱鼻辦侵扶態(tài)壯態(tài)開始日e四丿11美大康華康菊業(yè)有限公司在車評(píng)2015-12-04四丿II美大康華康藥業(yè)有限公司在豐評(píng)2015-12-04四川莫大康華康藥業(yè)有頃公司在畝評(píng)2015-12-04四丿11姜人康年康商業(yè)有限公司在審評(píng)2015-12-04噲爾濱譽(yù)衛(wèi)藥業(yè)股少有層公司在審評(píng)2015-10-26嗆爾濱譽(yù)衝藥業(yè)段份有限公司在審評(píng)2015-10-26哈爾濱譽(yù)笏藥業(yè)股紛有限公司在左評(píng)2015-10-26西安新邇藥切甲兗有限公司2016-08-15西安新運(yùn)菊呦于煢育限公司在審批2016-08-15西安昶藥漪兗有限公司

12、辰批2016-08-15山西舷制藥股份有岷公司制證完畢已發(fā)批 件2016-0842山西振殺制藥股份有限公司制遼左空已發(fā)批件2016-08-12豈湮昌個(gè)藥品名禰e注閒分類今甲請(qǐng)類型頑辦日期上CXHL15012402來酸阿法替尼片化密3.黔藥2015-07-01CXHL15O1239馬未謝可法替尼化藥3.1新藥2015-07-01CXHL15010782來發(fā)阿送替尼片化邸.新藥2015-06-05CXHL1501077化藥3,12015-06-05CXHL1501080馬來型阿法替尼片化藥3.1新藥2015-06-05CXHL1501079馬來卿6緒尼片化藥3.12015-06-05JXHL150

13、0117阿法替尼片化藥進(jìn)口2015-05-22JXHL1500118阿法替尼片進(jìn)口2015-05-19JXHL15OO12O阿法尼片化藥進(jìn)口2015-05-19JXHL1500119呵法替電片化藥進(jìn)口2015-05-19CXHL15OO128馬來發(fā)U可法替老片化藥3.12015-03-17CXHL15OO1272未酸阿法替尼片佃3.1新商2015-03-17CXHL15OO126參阿法替尼片化藥3,1新藥2015-03-17CXHL15OOL25馬來酸阿;去替尼片化藥31新藥2015-03-17CXHL1500124馬來馥河法替尼化磚3.1新藥2015-03-17CXH11402148三疋馥阿

14、法替尼片化藥3.1新藥2015-02-27CXHL14021492來發(fā)阿法替尼片化藥3.1新藥2015-02-27企業(yè)名稱鼻辦湮扶態(tài)杖態(tài)開始日e制證主畢-已發(fā)批件2016-08-12北農(nóng)天衝菊物研兄底制證売早已發(fā)批件2016-08-12正丈天睛萸業(yè)賓團(tuán)股份有限公司制證主空-已發(fā)批件2016-08-12連云薔嵌制藥有限公詞制還主里-已發(fā)批件2016-08-12正大天睛石業(yè)賓團(tuán)股份稼艮公司匚匸W三土乂七2015-08-12正犬夭睛藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司制空畢-已發(fā)批件2016-08-12埶林梧匿梧詛（中國）投資有很公司制證完空-已發(fā)批件2016-03-25勒林梧股梧瞬（中匡）投資有限公司制證完畢已發(fā)

15、批件2016-03-25戟林格屋格詮（中國）投資有限公司制證憲畢-已發(fā)批件2016-03-25勃林格.晟梧詮（中國）投資肓限公司制證完卑已發(fā)批件2016-03-25氓吧制藥育限公司制運(yùn)憲空已發(fā)批件2016-05-19建歸制藥有限公旬制證主畢已發(fā)批件2016-05-19氓歸制藥有限公司制 -已釧件2016-05-19坯歸制藥育限公司制證憲畢-已發(fā)批件2016-05-19坯歸制藥有限公旬制證完畢-已發(fā)批件2016-05-19山東新時(shí)代菊業(yè)有限公司制證完空已發(fā)批件2016-05-19山東新時(shí)代菊業(yè)有隈公司制證先空-已發(fā)批件2016-05-19買理號(hào),藥品名稱鼻注冊(cè)分類今甲請(qǐng)類塑。承辦日期tCXHL1

16、402147馬來馥阿法薔尼化勇3.12015-02-27CXHL1402105馬來型阿法替尼 片化引.12015-02-05CXHL1402103馬來蟄阿法替尼 片化藥3.12015-02-05CXHL14021022來馥阿法替尼化藥3.12015-02-05CXHL1402104與來型阿法替尼 片化藥3.12015-02-05CXHL1402058W來螯陽法替尼 片化藥3.12015-01-19CXHL1402060職酸阿法替尼 片化藥3.12015-01-19CXHL1402061勻宏至阿法替尼 片化藥3.12015-01-19CXHL1402059寫來醒阿法替尼 片化藥312015-01

17、-19CXHL14020572耒毎阿法替尼化藥312015-01-19CXHL1401480馬來馥阿法替尼 片化藥312014-10-22企業(yè)名稱辦型狀譽(yù)狀總開始曰e山東新時(shí)代勇業(yè)有限公司劇證主畢已發(fā)批2016-05-19江蘇翼賽康藥業(yè)股份有隈公司刮證主畢已發(fā)批件2016-05-19江蘇賓賽康藥業(yè)股份有隈公司訓(xùn)蹤畢.已發(fā)批 件2016-05-19江蘇売奏康藥業(yè)股份有限公司部正主畢已發(fā)批 件2016-05-19江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司制證完畢已發(fā)批 件2016-05-19逶子江藥業(yè)真団有限公司制注主畢已發(fā)批 件2016-05-04場(chǎng)子江藥業(yè)真團(tuán)荷限公司刮證完畢-已發(fā)批 件2016-05-04揚(yáng)

18、子江藥業(yè)実囪有限公司制證主畢.已發(fā)批 件2016-05-04揚(yáng)子江藥業(yè)寞回有限公司制旺完畢已發(fā)批 件2016-05-04場(chǎng)子江硏收?qǐng)F(tuán)江蘇海意生吻藥業(yè)宵限公 司割遷主舉-已幻比 件2016-05-04齊魯制藥有限公司削證完舉-已發(fā)批 件2016-03-25貰II號(hào)二藥品名稱*注冊(cè)分類令甲請(qǐng)類型今旅辦日期,CXHLL401480E來魚阿法替尼 片化珀3.新藥2014-10-22CXHLL4-014782來發(fā)阿法替尼化菊3.2014-10-22CXHLL4014822來酸阿去替尼 片化藥3.新藥2014-10-22CXHLL4014792來磚阿法尼 片化罰32014-10-22CXHLL401481

19、2來酸呵法替尼 片化藥3J2014-10-22CXHLL400899E來參阿法替尼化藥31新藥2014-08-18CXHLL400902E來酸阿法替尼 片化藥3黔藥2014-08-18CXHLL400901務(wù)酸呵法替尼 片化藥3希藥2014-08-18CXHLL400900馬來酸阿法替尼 片化藥34養(yǎng)藥2014-08-18CXHLL4-00751寫來網(wǎng)猜尼 片化藥3.1新藥2014-06-25企業(yè)名稼*辦湮狀態(tài)狀態(tài)開蠟日t齊魯制珀有限公司制證完畢-已發(fā)批 件2016-03-25產(chǎn)魯制藥育限公司制證完畢已發(fā)批 件2016-03-25幵售制藥有限公司郵-已軸 件2016-03-25開色制約有限公可

20、制遷卷-已發(fā)批 件2015-03-25齊售制磚有限公司那-已發(fā)批件2016-03-25江西青堆藥業(yè)眾公詞劇證憲峑-已發(fā)批 件2016-03-09江西青嵯藥業(yè)有限公司刮證完畢-已發(fā)批件2016-03-17匯西青庭藥業(yè)苞限公司制證曙-已發(fā)批 件2016-03-17江西青堆藥業(yè)有限公司團(tuán)汪憲學(xué)-已謝 件2016-03-17石藥寅團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有層公 可制鈕単-已刪 件2016-03-1753° e藥品名稱鼻注冊(cè)分類申請(qǐng)類型e預(yù)辦日期上企業(yè)名稱今辦侵扶態(tài)扶態(tài)開始日eCXHL1400750三來於阿法替尼 片化藥3.1莎藥20U-06-25石磚集團(tuán)中奇倒藥技朮（E家莊）有限公 司刮還主

21、畢已發(fā)批 件2016-03-17CXHL1400692馬來與阿法替尼化彤.12014-06-16連云港宏創(chuàng)藥業(yè)有限公司辨正主空-BMt 件2016-03-10CXHU400695CXHIL1400694與惡歿阿法替尼 片與來安阿法替尼 片化藥3.1化藥21新藥新藥2014-06-162014-06-16江蘇殊藥髒公司 江蘇最畚藥業(yè)股份有限公司制證蕪空-已發(fā)批 件制證完畢-已發(fā)批 件2016-02-292016-02-29CXHL1400693馬來歿阿法替尼 片化藥3.1療藥2014-06-16江處最吞藥業(yè)股份荷限公司到證主里已魁 件2016-02-29CXHL14O0523馬耒安阿法替尼化藥3

22、.1新藥2014-05-22石勞煲團(tuán)中奇制勞技術(shù)（芒豕莊）苕限公 司別證主里-已發(fā)批 件2016-02-29CXHL14O0524g決馥阿法替尼 片化藥3.1新藥2014.05-22石紅集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（環(huán)左）有限公 司制證完空已發(fā)批 件2016-02-29JXhL1100446阿法替尼片化參迸口2011-12-22埶林艷殷幡蛇國際貿(mào)易（上育限公司制遷憲空三發(fā)批件2012-09-04JXHLH00235阿法警尼片化妄迸口2011-07-22Boehringer Ingelheim International GmbH制遷憲空-三發(fā)批件2012-03-02JXHL1100211阿法警尼片進(jìn)口20

23、11-07-19Boehri ng 曹 Ingelheim In ternational GmbH制遷芫畢弓友比件2012-03-07JXHL1100238阿法2尼片化務(wù)送口2011-07-15Boehringer ingelhelm international GmbH制遷気畢巴發(fā)比件2012-03-02JXHL11(»237阿法脅尼片化茹進(jìn)口2011-07-15Boehringer Ingelheim International GmbH制遷完畢-巳發(fā)批件2312-03-02JXHL11O)236阿法昔尼片化茹送口2011-07-15Boehringer Ingelheim In

24、ternational GmbH制遷完畢-己發(fā)批件2012-03-02JXHL11O)214阿法昔尼片化藥進(jìn)口2011-06 28Boehringer Ingelheim International GmbH制注曲三發(fā)批件2012-03-07JXHL1100213呵法替忌二化？5送口2011-06 28Buuhringvr Iriyulhuirn Intr iMdoridl GrribH制匹從件2012-03-07JXHL1100212阿法替尼呂化馬進(jìn)口2011-06-28Boehringer Ingelheim International GmbH2012-02.07JXHL1CO0087B

25、IBW2992片化55達(dá)口2010-03-26Boehrirger Ingelheim Inter national GmbH制證完宴-已發(fā)批保2010-08-16JXHL1C00089BIBW2992片化育送口2O1O-C3-23Boehringer Inge heim International GmbH制證完空-已發(fā)批件2010-08-16JXHL1C00088BIBW2992F化角送口2010-03-23Boehrirge' ingelhelm international GmbH耕正完畢-已發(fā)戌件2010-08-16JXHL10D0090BIBW "02片化芮迭口2

26、010-03-23RophrirgA' Ingphpim Intprnational GmbH耕正完宇-已發(fā)批件2010-08-16JXHL0900468BIBW2992片化菊送口2O1O-C1-26Boehringer inge heim International GmbH制證完畢-已勁件2010-10-14JXHL0900464BIBW2992戶化藥送口2O1O-C1-26Boehrirge- Inge heim International GmbH制住畢-已潮件2010-11-15JXHL0SO0470BIBW2992片化藥進(jìn)口2010-C1-07Boehrirqe' inge heim International GmbH制證完畢已發(fā)批件2010-10-14JXHL0900466B1BW 2992片化藥進(jìn)口2010-01-07Boehrirge' Inge heim International GmbH制曲畢-巳友我件2010-11-15JXHLO9OO467BIBW2992片化藥逹口2010-01-07BoGhrirgG* Ingeheim Interna