(譯文全集)多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(MMN)：診斷、病因及治療策略

1、實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)（譯文全集）多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)?。∕MN）：診斷、病因及治療策略摘要 ：多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)?。?MMN）是一種罕見的炎性神經(jīng)病變，主要表現(xiàn)為慢性進(jìn)展的非對(duì)稱性遠(yuǎn)端肢體無力，無感覺神經(jīng)受累。 MMN的臨床表現(xiàn)類似于肌萎縮側(cè)索硬化癥（ ALS）、其它類型的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病以及非對(duì)稱起病的慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。?CIDP）。因上述疾病的預(yù)后及治療各不相同，鑒別診斷十分重要。 MMN特征性的電生理學(xué)檢查是神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，而無感覺神經(jīng)異常（但實(shí)難檢測） 。大部分患者對(duì)靜注人免疫球蛋白治療有效，但長期的維持治療不能阻止慢性進(jìn)展的軸索變性。 而且，環(huán)磷酰胺雖治療有效，但卻有潛在的副作用， 而其它免疫抑制劑

2、 （包括利妥昔單抗）的療效尚有待證實(shí)。 MMN的基礎(chǔ)病理學(xué)機(jī)制尚不清楚，神經(jīng)節(jié)苷脂 GM1的 IgM 抗體可能引起郎飛節(jié)及節(jié)周結(jié)構(gòu)病變，從而致使神經(jīng)傳導(dǎo)受累。進(jìn)一步闡明 MMN的發(fā)病機(jī)制最終可能會(huì)改進(jìn)治療方法。本文探討了 MMN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于 MMN病因的新認(rèn)識(shí)，以及現(xiàn)有的治療，并展望了新的治療方法。前言：多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)?。?MMN）做為一種罕見病，首次報(bào)道于 1985 年，患病率為 0.6/100 000 ，是一種緩慢進(jìn)展的非對(duì)稱性以遠(yuǎn)端肢體無力為主的純運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病。傳導(dǎo)阻滯是 MMN與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的主要鑒別點(diǎn)。1988 年有研究報(bào)道文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)MMN與血漿抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM1抗體 IgM

3、的高水平相關(guān)，免疫抑制劑環(huán)磷酰胺治療效果明顯。繼開創(chuàng)性的研究之后，更大規(guī)模的病例研究進(jìn)一步闡釋了MMN的臨床和電生理特征。MMN的首選治療為大劑量免疫球蛋白沖擊治療，臨床試驗(yàn)也證實(shí)了該治療的有效性及安全性。而且，早期使用免疫球蛋白可在一定程度上預(yù)防軸索損害。基于此，相對(duì)于臨床表現(xiàn)相似的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）而言， MMN是一種可治性疾病，且相對(duì)預(yù)后良好。然而，免疫球蛋白對(duì)MMN的療效可能在數(shù)年后有所減退；即使增加劑量，很多患者神經(jīng)功能缺失仍會(huì)繼續(xù)加重。因此，必須有替代治療，以避免永久性無力的發(fā)生。盡管我們已經(jīng)通過臨床、免疫及電生理研究對(duì)MMN有了一定的認(rèn)識(shí)，但是其潛在的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研

4、究。在本文中，我們探討了MMN的臨床特征、鑒別診斷及診斷標(biāo)準(zhǔn)，并總結(jié)了已知的MMN病理生理學(xué)知識(shí)，現(xiàn)有治療方法的有效性及難治性病例的治療方法。最后我們強(qiáng)調(diào)了MMN潛在的創(chuàng)新性治療方法。臨床特征人口學(xué)信息MMN發(fā)病男性多于女性，男女患病比例大概是 2.7:1 。大約 80%的患者在 50 歲前起病，平均發(fā)病年齡是 40 歲（年齡范圍為 20-70 歲）。男性發(fā)病年齡（ 38 歲）較女性早（ 45 歲）。不同于慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。?CIDP）， MMN未見有報(bào)道發(fā)病超過 70 歲的患者。癥狀： MMN的臨床表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端非對(duì)稱性肌無力，與神經(jīng)文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)支配區(qū)一致，無感覺神經(jīng)受累。尺神

5、經(jīng)、正中神經(jīng)、橈神經(jīng)及脛神經(jīng)最易受累，表現(xiàn)為由共同的末梢神經(jīng)支配的肌肉力量明顯的差異，這可能反應(yīng)了受累神經(jīng)的不規(guī)則分布。報(bào)道中最常見的首發(fā)癥狀表現(xiàn)為腕下垂，握力減退及足下垂。力弱通常始于前臂或手部肌肉，但是首發(fā)癥狀可能出現(xiàn)在腿部的遠(yuǎn)端（約2030%），偶發(fā)于上臂（ 5%）。首發(fā)為腿部癥狀的患者幾乎全部會(huì)發(fā)展至上肢力弱，這就是 MMN最主要的臨床特征，隨著時(shí)間的推移，癥狀可蔓延至上臂，但很少累及大腿。與其他的周圍神經(jīng)病的患者相比，多數(shù) MMN患者訴寒冷條件力弱加重。發(fā)病后的頭幾年，與力量減退相比，肌肉萎縮通常較輕，但是病程長的患者肌肉萎縮非常明顯。有報(bào)道少數(shù)MMN患者有肌肉肥大，其他的運(yùn)動(dòng)癥狀如

6、痙攣和肌束震顫，可見于半數(shù)以上的患者。肌無力患者腱反射通常減低或者消失，但約 8%的患者腱反射是正常的，盡管不是病理性的改變，腱反射亢進(jìn)可見于9%的患者。 重要的是， 腱反射亢進(jìn)甚至可發(fā)生在已受累肌肉。雖然有報(bào)道顱神經(jīng)受累，但顱神經(jīng)不受累被認(rèn)為是MMN診斷的支持點(diǎn)。 MMN中呼吸肌受累非常罕見，但曾有報(bào)道因膈神經(jīng)受累引發(fā)的呼吸功能受損。病程： MMN的病程通常是漸進(jìn)性的，罕有報(bào)道為階段性及自發(fā)緩解的病程， 盡管近期的報(bào)道不是很確切。MMN患者不累及延髓及呼吸肌，患者的生命不受影響。盡管靜注人免疫球文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)蛋白治療有效，多數(shù)患者肌力下降仍會(huì)緩慢進(jìn)展并可能導(dǎo)致殘疾。 20%患者出現(xiàn)上肢嚴(yán)重功能

7、障礙，半數(shù)以上患者有重度疲勞，并且影響日常工作及生活。未予靜注人免疫球蛋白治療的年數(shù)及軸索缺失的數(shù)量決定了肌力的減退及殘疾的發(fā)生。對(duì) MMN患者的早期診斷及合理治療非常重要，將來的治療策略應(yīng)著眼于防止軸索缺失。關(guān)鍵點(diǎn) MMN是以不對(duì)稱性遠(yuǎn)端肢體力弱、不伴有感覺損害的為特點(diǎn)的罕見病變MMN應(yīng)該與肌萎縮側(cè)索硬化，下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)病及Lewis-Summer 綜合征鑒別MMN的診斷基于臨床及電生理特征，并可能有輔助檢查結(jié)果的支持，尤其是在缺乏神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯的情況下MMN是免疫介導(dǎo)的功能紊亂， B 細(xì)胞、自身抗體及補(bǔ)體發(fā)揮了重要作用多數(shù)MMN患者靜注人免疫球蛋白治療有效的，但是

8、由于持續(xù)的軸索變性，通常仍然會(huì)出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的肌力下降小樣本的開放性實(shí)驗(yàn)研究探討了幾種免疫抑制治療，但尚缺乏有效的結(jié)論性證據(jù)診 斷鑒別診斷遠(yuǎn)端肌群的不對(duì)稱性力弱很少表現(xiàn)在神經(jīng)病理上，并且與 MND的早期階段相似。 MND的鑒別診斷總結(jié)于表 1。對(duì)于 MMN可致非對(duì)稱性力弱的這一認(rèn)識(shí)逐漸增加，可解釋為近年來診斷時(shí)間的縮短，但許多 MMN的患者起始診斷為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病如肌萎縮側(cè)索硬化，進(jìn)行性脊肌萎縮癥或者節(jié)段性脊肌萎縮。 MMN可與早期 ALS癥狀類似，尤其是合并力弱、肌束震顫及上肢腱反射正?；蛘呋钴S的患者，但是文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)明顯的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的體征，即病理反射可排除MMN。疾病的緩慢進(jìn)展，缺乏延髓體征

9、及呼吸肌力弱的表現(xiàn)也有助于與MMN與 ALS鑒別。MMN與下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病的鑒別尤其是節(jié)段性遠(yuǎn)端脊肌萎縮是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。傳導(dǎo)阻滯的特點(diǎn)可能僅僅出現(xiàn)在非常規(guī)檢查的神經(jīng)， 例如無肌力下降的神經(jīng)支配區(qū)、 近端神經(jīng)節(jié)段、或者肌皮神經(jīng)。臂叢神經(jīng) T2WI 高信號(hào)及 GM1特異性的 IgM 抗體滴度高均提示 MMN的可能性。在存在神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯存時(shí)， MMN應(yīng)該與非對(duì)稱性 CIDP變異型相鑒別。 通常情況下， CIDP 患者表現(xiàn)為對(duì)稱性的近端或遠(yuǎn)端力弱，伴有上肢及下肢的感覺損害。然而， CIDP 也可以表現(xiàn)出主要的運(yùn)動(dòng)體征、或伴有不對(duì)稱的或者多灶性的感覺癥狀（ Lewis Sumner syndrome，

10、LSS），這使其與 MMN很難鑒別。早期腿部近端的力弱往往有助于鑒別 CIDP的純運(yùn)動(dòng)變異型和 MMN。近 1/5 的 MMN患者有輕微震動(dòng)覺異常， 提示感覺亞臨床病變，與 LSS不易區(qū)別。 LSS患者對(duì)皮質(zhì)激素及血漿置換治療反應(yīng)性好，而這種治療可能加劇 MMN患者的力弱。 LSS較 MMN來說它具有以下特性：易復(fù)發(fā) - 緩解；在數(shù)周內(nèi)病情進(jìn)展；明確的臨床感覺障礙伴有感覺神經(jīng)動(dòng)作電位波幅降低。其他的輔助檢查對(duì)鑒別兩者意義不大。 不同于 CIDP，大多數(shù) MMN和LSS的腦脊液蛋白正?；蜉p度升高（<1g/L）。GM1特異性文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)抗體滴度高則高度提示MMN，但是滴度輕度增加時(shí)，

11、其敏感度較低，不能排除 LSS或下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。我們?nèi)孕柽M(jìn)一步討論研究 LSS是否是種新的疾病類型，或是CIDP的變型，或與 MMN相關(guān)。最后，嵌壓性神經(jīng)病及遺傳性神經(jīng)病變的壓迫性麻痹與MMN臨床表現(xiàn)類似，可通過受壓部位的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯相鑒別。診斷標(biāo)準(zhǔn)有研究團(tuán)隊(duì)和協(xié)會(huì)提出了幾種MMN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有相當(dāng)部分重合。 MMN的診斷是基于臨床表現(xiàn)、電生理特性、或者是輔助檢查，如腦脊液蛋白正?；蜉p度升高（ <1g/L ）、檢測出 GM1的 IgM 抗體、臂叢神經(jīng)的異常MRI信號(hào)。診斷標(biāo)準(zhǔn)概括為表1，更詳細(xì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)見網(wǎng)絡(luò)版附錄 1 電生理檢查結(jié)果在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)常見受壓部位之外發(fā)生的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯（

12、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突不能傳導(dǎo)沖動(dòng)產(chǎn)生動(dòng)作電位）是 MMN的電生理特性。在受影響的神經(jīng)節(jié)段，軸突的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯可以導(dǎo)致近端及遠(yuǎn)端肌肉受刺激后復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（ CMAP）的遞減。神經(jīng)細(xì)胞不同軸突的傳導(dǎo)速度也存在差異，增加時(shí)間離散也可以產(chǎn)生 CMAP的遞減，如此則導(dǎo)致了運(yùn)動(dòng)終板的動(dòng)作電位不同步出現(xiàn)，使可以形成 CMAP的運(yùn)動(dòng)單元正負(fù)相動(dòng)作電位相互抵消。部分失神經(jīng)支配的神經(jīng)再生形成的 CMAP是多相電位，其相位抵消在此更為明顯。因此對(duì)于傳導(dǎo)阻滯的診斷標(biāo)準(zhǔn)來說，應(yīng)排除因時(shí)間分散或相位抵消引起遞減。文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)明確的傳導(dǎo)阻滯定義為在 EerbS 點(diǎn)和腋窩、上臂、前臂或小腿間的這種較長神經(jīng)節(jié)段 CMAP波幅降低

13、 >50% ，或在小于 2.5cm 的距離內(nèi) CMAP的降幅 >30% 。臂叢神經(jīng)長段 CMAP波幅降低至少 >30% 則為可能的傳導(dǎo)阻滯。兩種均要求遠(yuǎn)端刺激產(chǎn)生的CMAP波幅至少1mV。MMN是否有傳導(dǎo)阻滯仍有爭議，因其基于所研究神經(jīng)細(xì)胞的功能和數(shù)量。對(duì)于發(fā)現(xiàn)近端神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯來說，大量的神經(jīng)傳導(dǎo)研究是必不可少的。不論有無神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，MMN患者臨床特征均相似，免疫球蛋白注射均效果良好，共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為，無傳導(dǎo)阻滯為可能的MMN。脫髓鞘病變除具有傳導(dǎo)阻滯、椎旁肌失神經(jīng)支配的特性外，GM1的特異性IgM 抗體和臂叢神經(jīng)的 MRI 異常信號(hào)可以幫助確定患者

14、是否對(duì)免疫球蛋白治療反應(yīng)性好。其它的研究，如神經(jīng)根刺激、常規(guī)經(jīng)顱磁刺激和三重經(jīng)顱磁刺激技術(shù)，均可以檢測近端傳導(dǎo)阻滯。對(duì)于揭示短暫性和活動(dòng)依賴性阻滯來說，疲勞試驗(yàn)是一種有用的檢測手段，但近期的一項(xiàng)研究并不支持這種方法的有效性。通常情況下， MMN的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，感覺神經(jīng)動(dòng)作電位振幅和神經(jīng)傳導(dǎo)速度均可正常。然而，最近的研究顯示MMN發(fā)病數(shù)年后，感覺神經(jīng)動(dòng)作電位波幅可降低。實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)MMN的病人血、尿常規(guī)通常并無異常，除了大約2/3 的病人可出現(xiàn)肌酸激酶水平輕微升高。約30%的患者通文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)過腦脊液蛋白水平輕度升高（1g L），其余腦脊液檢查結(jié)果正常，無寡克隆帶。絕大多數(shù)患者免疫固定電泳的結(jié)果正常

15、，但在某些情況下，可檢測到IgM 單克隆蛋白。約50%MMN患者血清中檢測到神經(jīng)節(jié)苷脂GM1特異性 IgM 抗體，因此可作為診斷MMN的一個(gè)標(biāo)記。因檢測方法不同，抗體的陽性率差別很大（ 20 85%）。因抗神經(jīng)節(jié)苷脂 GM1抗體僅陽性率低，因此鮮有診斷價(jià)值。神經(jīng)影像學(xué)大約 4050%的 MMN患者可出現(xiàn)臂叢神經(jīng)的異常，這些異常表現(xiàn)在臂叢神經(jīng) T2 加權(quán)圖像上信號(hào)強(qiáng)度增加，對(duì)應(yīng)的癥狀分布和彌漫性神經(jīng)腫脹。另一項(xiàng)超聲檢測研究發(fā)現(xiàn)約 90%的 MMN患者顯示多灶性神經(jīng)腫大，為臂叢神經(jīng)、正中神經(jīng)、尺神經(jīng)以及橈神經(jīng)。病理生理學(xué)傳導(dǎo)阻滯與神經(jīng)病理MMN神經(jīng)電生理檢測發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯，但不具有特異性。其病理

16、生理機(jī)制尚未完全闡明。電生理研究發(fā)現(xiàn)在郎飛結(jié)發(fā)生的明顯的功能障礙，表現(xiàn)為超極化和去極化，這兩者均會(huì)影響動(dòng)作電位傳導(dǎo)。理論上說，傳導(dǎo)阻滯可以導(dǎo)致在郎飛結(jié)或髓鞘異常節(jié)點(diǎn)上的軸突障礙。MMN患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病理研究中非常少，且已得出相反的結(jié)果，如脫髓鞘和軸索變性。然而， MMN神經(jīng)功能障礙可能遠(yuǎn)比傳導(dǎo)阻滯部位多，可能存在廣泛的而不是軸突膜的局灶性功能障礙。與其他炎性脫髓鞘性神經(jīng)病相比，MMN的第二個(gè)顯著的特點(diǎn)是軸索變性。MMN患者持久無力以及殘疾的最重要的決定因素是軸突的損失，文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)而不是傳導(dǎo)阻滯。靜注免疫球蛋白治療可能是通過減輕軸索功能障礙和促進(jìn)神經(jīng)再生來阻止引起軸索脫失的病理途徑。免疫病理學(xué)

17、MMN患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病理學(xué)研究極少，曾報(bào)道兩例患者出現(xiàn)小血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤，意味著有炎癥或免疫機(jī)制參與該病，但其他患者并沒發(fā)現(xiàn)這種情況。其他研究結(jié)果似乎支持免疫介導(dǎo)疾病的觀點(diǎn)。GM-1特異性抗體滴度包括神經(jīng)節(jié)苷脂在內(nèi)的糖脂抗體與許多炎性神經(jīng)病變相關(guān)。GM1在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)，但在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)較感覺神經(jīng)更為豐富。其在髓鞘節(jié)旁區(qū)密集，同時(shí)在周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)郎飛結(jié)軸膜也有表達(dá)。目前神經(jīng)節(jié)苷脂的神經(jīng)生物學(xué)功能尚不清楚，有研究認(rèn)為其在神經(jīng)組織功能維護(hù)、修復(fù)、結(jié)旁接頭處的穩(wěn)定以及離子通道聚集中均發(fā)揮作用，而這些功能在動(dòng)作電位快速傳播中起重要作用。GM1在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)相對(duì)豐富可以解釋GM1特異 IgG 抗體與純運(yùn)動(dòng)軸索

18、型GBS有關(guān)。而 GM1 IgM抗體在 MMN的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。一方面，少數(shù)MND患者檢測到了低滴度的GM1特異性IgM 抗體，這導(dǎo)致一些研究者質(zhì)疑這些抗體在MMN發(fā)病中的特異性甚至致病性。而且，在體及體外關(guān)于GM1特異性 IgM抗體致病性的研究結(jié)果并不一致。另一方面，更多近期研究表明，與MND以及其它神經(jīng)病相比，高滴度的抗GM1 IgM抗體在 MMN中更常見。這些抗體能激活經(jīng)典的補(bǔ)體通路，而補(bǔ)體激活能力與抗體滴度相關(guān)。相對(duì)于抗體陰性患者來說，血文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)清 GM1特異性 IgM 抗體陽性MMN患者的肌無力、殘疾、軸索脫失更嚴(yán)重，而且抗體滴度越高肌無力癥狀越嚴(yán)重。這些研究表明， MMN患者

19、 GM1特異 IgM 血清抗體與GBS患者的 GM1特異性 IgG 血清抗體具有相同致病特點(diǎn)?？贵w介導(dǎo)病理學(xué)目前 MMN沒有特異性的動(dòng)物模型。 然而，GBS動(dòng)物模型提示 GM1特異性抗體對(duì)周圍神經(jīng)的影響， 可能與 MMN 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。首先，抗 GM1抗體與結(jié)旁連接處 GM1結(jié)合可能改變節(jié)旁的解剖結(jié)構(gòu)，并導(dǎo)致鉀和鈉離子通道錯(cuò)位或破壞。其次，抗體可能激活經(jīng)典補(bǔ)體通路并導(dǎo)致膜攻擊復(fù)合體形成，損害膜蛋白的完整性，導(dǎo)致鈉通道簇破壞（圖1）。圖1 多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病可能的病理機(jī)制。a.郎飛節(jié)點(diǎn)正常條件下能確保電信號(hào)的跳躍式傳導(dǎo)。神經(jīng)節(jié)苷脂，如GM1，在維持副結(jié)區(qū)的緊密連接、鉀離子通道固定及鈉離子通道聚集

20、中發(fā)揮作用。b.50 的多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病患者體內(nèi)產(chǎn)生特定 GM1-IgM抗體。這些抗體可以結(jié)合在郎飛結(jié)點(diǎn)并激活補(bǔ)體，從而破壞施萬細(xì)胞膜的結(jié)合點(diǎn)，使離子通道簇移動(dòng)或破壞中斷。補(bǔ)體因子，包括膜攻擊復(fù)合物，它們的沉積可能會(huì)損害膜的完整性并導(dǎo)致軸突損傷?？s寫： MMN（多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病）。這些試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可能反應(yīng)了傳導(dǎo)阻滯和軸突損害的致病機(jī)制，并為探究 MMN免疫和電生理特性提供線索。在抗體介導(dǎo)的多神經(jīng)病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，抑制抗體和抑制補(bǔ)體的藥物能阻止神經(jīng)節(jié)苷脂特異性抗體的致病性。事實(shí)上，靜注人免疫球文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)蛋白治療MMN可能通過抑制抗GM1 IgM介導(dǎo)的補(bǔ)體沉積以及誘導(dǎo)經(jīng)典途徑功能來發(fā)揮作用。GM1 Ig

21、M 抗體是先天免疫系統(tǒng)的一部分，或許可以解釋MMN的 GM1 IgM 抗體滴度低時(shí)缺乏特異性的原因。GM1特異性 B細(xì)胞活化可解釋抗體滴度升高的原因，但其根本機(jī)制仍有待澄清。GBS的抗 GM1抗體與微生物感染有關(guān)- 最常見的是空腸彎曲菌，起病前數(shù)天到數(shù)周其表面表達(dá)神經(jīng)節(jié)苷脂類似結(jié)構(gòu)?？漳c彎曲菌感染可導(dǎo)致GM1特異 B 細(xì)胞活化，抗GM1抗體滴度升高，這一過程稱為分子模擬。但一些小規(guī)模血清學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)與 MMN有相關(guān)性。意義不明的單克隆 IgM 丙種球蛋白癥也可升高 GM1特異性 IgM 的滴度，提示內(nèi)源性 B 細(xì)胞克隆改變可能是 MMN的病理基礎(chǔ)。實(shí)際上，在 MMN患者中， IgM 單克隆丙種

22、球蛋白癥出現(xiàn)頻率似乎高于同年齡的健康對(duì)照組（6%比 2%）。總之，空腸彎曲菌感染和癥狀出現(xiàn)前的B 細(xì)胞改變似乎不能解釋大多數(shù) MMN患者抗 GM1 IgM滴度升高的原因，意味著MMN還有其他機(jī)制可促使B 細(xì)胞活化?？?GM1-IgM抗體陽性的 MMN患者和抗 GM1-IgM抗體陰性的 MMN患者具有相似的臨床特點(diǎn)；這一發(fā)現(xiàn)意味著GM1-IgM抗體陰性的多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病患者的血清中含有某種抗體，這種抗體針對(duì)一種尚未發(fā)現(xiàn)的抗原，而這種尚未發(fā)現(xiàn)的抗原和GM1文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)具有相似的功能或解剖分布。一些候選抗原已被確定。在其它炎性神經(jīng)病變中，血清對(duì)神經(jīng)節(jié)苷脂組成的免疫復(fù)合物具有反應(yīng)性已有報(bào)道，但在MMN

23、尚無報(bào)道。有研究發(fā)現(xiàn)，MMN患者血清中的 IgM 結(jié)合于 GM1、半乳糖和膽固醇的混合物上。這種結(jié)合于 GM1與脂質(zhì)上相互依賴的抗體可以部分解釋抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陰性的 MMN患者的病因。近來硫酸肝素糖被認(rèn)為是一種潛在于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病患者體內(nèi)的抗原。這些結(jié)果尚需進(jìn)一步證實(shí)，以使我們了解它們在MMN中的臨床意義。其它自身免疫特點(diǎn)MMN是否是一種典型的自身免疫性疾病尚未確定。許多自身免疫性疾病與特定的HLA 等位基因相關(guān)。HLA系統(tǒng)對(duì)特定的肽抗原提呈給T 淋巴細(xì)胞是至關(guān)重要的，而且特定的單倍型 HLA可促進(jìn)自反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的活化。在荷蘭 MMN患者中，單倍型 HLADRB1* 15出現(xiàn)的頻率較高，類似于

24、其與多發(fā)性硬化的相關(guān)性。然而，肽作為自身抗原參與MMN的證據(jù)尚不足，HLA 如何參與MMN的發(fā)病，機(jī)制目前還不清楚。其他自身免疫性疾病合并MMN的患者，發(fā)病率上升進(jìn)一步支持該病的自身免疫機(jī)制。然而，有調(diào)查結(jié)果不支持MMN的自身免疫機(jī)制，尤其是：男性發(fā)病率高于女性，皮質(zhì)類固醇治療效果差，以及鮮有病例因缺乏基因單核苷酸多態(tài)性而易患B 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病的證據(jù)。治療靜脈或皮下注射免疫球蛋白Cochrane 薈萃分析4 個(gè)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為MMN患者靜脈注射免疫球蛋白治療可獲益。文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)相較于安慰劑治療來說，靜脈注射免疫球蛋白后患者肌力有明顯的改善。免疫球蛋白副作用包括：皮疹，寒戰(zhàn)，發(fā)熱

25、，輕微的低血壓或高血壓、 惡心、乏力，頭痛，輕微的關(guān)節(jié)痛，這些副作用均為輕微和短暫的。目前認(rèn)為，免疫球蛋白治療已是 MMN的標(biāo)準(zhǔn)化治療 。目前， 3 個(gè)較大的回顧性研究中均證實(shí) 70%-90%的 MMN患者首次使用免疫球蛋白治療有效。首次靜脈免疫球蛋白治療劑量為2g/kg ，連續(xù) 2 至 5 天，其療效通常僅能維持?jǐn)?shù)周 , 需要重復(fù)輸注治療。免疫球蛋白治療的最佳劑量和間隔期使用的維持量尚未形成共識(shí)。其維持量的大小因人而異 , 需要根據(jù)患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損情況、第一次使用時(shí)的療效以及第一次使用后到肌力下降的情況來判斷。因此理想狀態(tài)下，應(yīng)密切關(guān)注患者的肌力和肌肉功能。在我們的研究中，整體殘疾量表總

26、分降低1 分或以上，自我評(píng)估量表至少2 個(gè)運(yùn)動(dòng)單位，醫(yī)學(xué)研究會(huì)評(píng)分至少2 個(gè)1 級(jí)肌力的肌群，有肌力增加， 同時(shí)無其他肌群肌力的降低。借助肌力和肌肉功能，可判斷一次全劑量免疫球蛋白治療的療效和持續(xù)時(shí)間。少數(shù)病人在沒有維持治療的情況下病情穩(wěn)定，但須在開始維持治療前關(guān)注。如在治療數(shù)周至數(shù)月后肌力及功能下降，應(yīng)予第二次全劑量免疫球蛋白沖擊，隨后的維持治療每4 周一次，每次一天，劑量為0.4g/kg 。定期重新評(píng)估藥物劑量非常重要，因多數(shù)患者可能因時(shí)間的延長需增加免疫球蛋白劑量。文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)免疫球蛋白的前兩次沖擊治療應(yīng)在醫(yī)院中進(jìn)行 , 并監(jiān)測副反應(yīng)。隨后的維持治療可在家中進(jìn)行， 由經(jīng)過培訓(xùn)的護(hù)士操作，

27、家中治療相較于住院治療，性價(jià)比更高。我們認(rèn)為家中治療是安全的，更受患者青睞，因其不僅可減少住院花費(fèi)，而且縮短了患者不能工作的時(shí)間。皮下注射免疫球蛋白是靜脈輸注免疫球蛋白治療的可替代方案 , 適用于難以建立靜脈通路的患者。與靜脈輸注不同，皮下注射免疫球蛋白的患者可進(jìn)行自我管理。在隨機(jī)、單盲臨床試驗(yàn)和 2 個(gè)開放性多中心試驗(yàn)中，證實(shí)皮下注射免疫球蛋白治療的靈活性更大，且在短期內(nèi)安全，其療效等同于靜脈注射。皮下注射的最大缺點(diǎn)在于在局部注射藥物劑量有限。因皮下注射的可行性差或在注射后感到皮下腫脹，初始臨床試驗(yàn)中的9 名患者中的4 名要求靜脈注射免疫球蛋白，6 名 MMN患者皮下注射，證實(shí)其長期治療的有效性。其他患者選擇皮下注射治療的原因是該治療方法可以避免住院和靜脈滴注帶來的副作用，或難以建立靜脈通路，而與此同時(shí)皮下注射這種治療方法有更高的自主性和靈活性。皮下注射療法的優(yōu)勢類似于在家中靜脈注射免疫球蛋白。其他治療方法除