仿制藥注冊缺陷信答復(fù)

1、缺陷信排名第一：基因毒性雜質(zhì)ICH M7四種選擇方式：1、 在成品中控制接受限度2、 在原料藥、中間體中符合要求3、 在原料藥、中間體中控制一個接受限度，這個接受限度高于成品中的接收限度，但這個限度控制能確保在成品中的殘留限度是符合要求的4、 對于某些基因毒性雜質(zhì)基于對工藝的理解，對雜質(zhì)清除走向的一些理論知識，這些知識可以告訴我們雜質(zhì)在成品中的殘留風險非常低，可以代替分析檢測的，是無需分析檢測控制的。對哪些雜質(zhì)比較有用？比如二氯亞砜，在水中分解很快且完全的，無需檢測有沒有殘留，則這個是可以接受的。另外一種情況，雖然是基因毒性雜質(zhì)警惕結(jié)構(gòu)，若該雜質(zhì)在工藝中非?？壳?，如前第七、第八步中，后續(xù)的處理

2、步驟足夠多且可以清除，則可以接受。通常不適用，因為注冊中一般只有三到四步。案例1：雙二氯乙基氨：二氯哌唑的起始原料，氯乙基為基因毒性雜質(zhì)警惕結(jié)構(gòu)。我們的工作：對于該雜質(zhì)，我們在成品中連續(xù)檢測了三批，數(shù)據(jù)證明殘留量都低于30%的殘留限度，我們認為這個基因毒性雜質(zhì)在成品中已經(jīng)被我們清除掉了，然后不做任何控制，將這個數(shù)據(jù)交給官方。FDA缺陷答復(fù)：官方認為不充分，根據(jù)EHA，對于基因毒性（警惕）雜質(zhì)，如果這個雜質(zhì)在起始物料、中間體里，ICH M7要求有在起始物料（DCP鹽酸）、中間體中做一個常規(guī)控制，要能確保這個雜質(zhì)在成品中的殘留量是低于30%的殘留限度的。而不是成品連續(xù)檢測了三批，數(shù)據(jù)證明殘留量都低

3、于30%的殘留限度；不存在，而不做控制措施。即要有一個控制措施！將在中間體中雜質(zhì)直接控制到限度內(nèi)是可以的；若在中間體中雜質(zhì)控制在一個比較高水平，如0.2%，0.3%，則需要合理的說明這個指標是合理的！控制這個指標在成品中雜質(zhì)是符合要求的。案例2：DNDU-Cl：奧美沙坦酯中起始物料，其中二氯雜質(zhì)為基因毒性雜質(zhì)警惕結(jié)構(gòu)。當成基因毒性雜質(zhì)控制現(xiàn)狀：該雜質(zhì)在起始物料中的殘留水平很低，我們的實際檢測結(jié)果在0.03%左右，但控制指標制定在0.10%.TTC=1.5微克/天/日最大劑量 注：對于基因毒性雜質(zhì)可以忽略的量 1.5微克/每天。FDA缺陷答復(fù)：根據(jù)ICH M7，要我們提供一個控制策略，說明這個控

4、制水平（0.10%）是能夠確保在成品中二氯雜質(zhì)是低于殘留限度（TTC）要求的（不存在的）。我們的措施有兩種：第一，直接在成品中控制殘留量低于TTC要求。第二，說明起始原料中雜質(zhì)在0.10%水平，我們能確保對應(yīng)成品中二氯雜質(zhì)是低于30%TTC的。比如現(xiàn)在的生產(chǎn)數(shù)據(jù)中，起始原料中雜質(zhì)有沒有接近0.10%水平的數(shù)據(jù)。若有，檢測該水平對應(yīng)成品中二氯雜質(zhì)的殘留量，考察是否低于30%TTC的。若是，則可用這些數(shù)據(jù)來支持該指標制定是合理的。案例3：三溴丙烯：屬于警惕結(jié)構(gòu)。我們的現(xiàn)狀：用于羅布溴銨最后一步合成。最后一步合成引入的基因毒性雜質(zhì)，我們是必須要在成品中進行控制的。FDA缺陷答復(fù)：必須在成品放行標準中

5、進行控制。除非有文獻能證明或者ana-test證明三溴丙烯不是基因毒性雜質(zhì)。則不需要按照TTC進行控制。歐洲藥典EP中雜質(zhì)A為主要降解產(chǎn)物，在成品降解產(chǎn)生雜質(zhì)A的同時會降解產(chǎn)生三溴丙烯。要求控制三溴丙烯！同時要求在穩(wěn)定性中，要控制三溴丙烯和三丙烯醇(三溴丙烯水解成三丙烯醇)?；蚨拘噪s質(zhì)在穩(wěn)定性控制過程中是降解產(chǎn)生的，同樣需要控制；基因毒性雜質(zhì)不是降解產(chǎn)生的，有理由不需要檢測。（基因毒性雜質(zhì)在穩(wěn)定性中是無需考察的，這里不適用）案例4：CT04:警惕結(jié)構(gòu) 我們的現(xiàn)狀：氯吡格雷，CT04為注冊中的起始物料，自己生產(chǎn)的中間體，當成是基因毒性雜質(zhì)工藝流程：CT04到CT05到粗品到成品官方缺陷答復(fù)：推

6、薦根據(jù)ICH M7要求，對CT04進行評估和控制。如何控制？CT04作為基因毒性雜質(zhì)，最直接在CT05中間體里控制CT04到20ppm要求。若直接控制有困難，達不到20ppm要求，則可在CT05里放寬指標0.1%、0.3%、0.5%.那么如何做呢？主要通過加樣實驗。加標（樣）實驗：在CT05里（制定）加多少限度的CT04是合適的。技術(shù)部在CT05里加CT04，0.1%，0.3%，0.5%，往后面合成，做到粗品，檢測看粗品里的結(jié)果，結(jié)果顯示0.1%做到粗品是符合30%TTC的，0.3%做到粗品是不符合的，超出限度。那么加標實驗做到什么程度是可以的？0.1%可行，0.3%不可行，那么我們要在中間找

7、一個點，這個點（0.15%、0.2%）是可行的，那么我們可以嚴格點將指標定在0.1%。這個是可行的?？偨Y(jié)：對基因毒性雜質(zhì)控制思路只用連續(xù)三批成品監(jiān)測數(shù)據(jù)，證明在成品中不存在，不做任何控制，這個策略不可行了，官方不接受！即必須要有控制！如何控制：在最后一步合成前引入的雜質(zhì)，建議在起始物料、中間體里控制在最后一步合成或之后引入的雜質(zhì)，必須在成品里控制在起始物料、中間體里控制時，當指標限度高于可接受限度水平時，則必須提供依據(jù)說明這個指標制定是合理的基因毒性雜質(zhì)是否需要在穩(wěn)定性中檢測控制，需要考慮基因毒性雜質(zhì)是否跟降解有關(guān)，如果可能是有關(guān)降解雜質(zhì)，則在穩(wěn)定性中必須要進行檢測控制。排名第二：工藝中間過程

8、控制 IPC官方要求：提供工藝中的過程控制。1、 提供每一步的過程控制，來控制每一步化學反應(yīng)；2、 在過去有的步驟有過程控制有的步驟沒有，若沒有過程控制必須提供合理的解釋；3、 以往控制方式TLC,HPLC.一般HPLC知道制定一個限度，而TLC通常是，反應(yīng)點消失、看不到為標準，沒有明確限度，官方明確要求這個限度是多少？是低于5%？還是低于0.5%？這個限度也需要說明；4、 已經(jīng)制定的或者在驗證過程中設(shè)定的IPC，如果沒有足夠的數(shù)據(jù)，想要在日常生產(chǎn)控制中取消不做也要提出合理解釋，不然官方不接受。案例1：安利生產(chǎn)官方要求：列出每一步合成反應(yīng)的過程控制，提供檢測數(shù)據(jù)我們實際：在原來工藝驗證時我們對

9、每一步反應(yīng)是有過程控制的，但僅僅只有工藝驗證的三批的數(shù)據(jù)放在那是不夠的，應(yīng)該要提供每一步都有一個檢測數(shù)據(jù)，提供批記錄的時候可能只有驗證三批的過程控制數(shù)據(jù)，看不到每一步的控制數(shù)據(jù)。案例2：度洛西汀官方要求：在某些情況下過程控制是很有必要的（體制性問題）我們實際：第一、二步，我們沒有過程控制，于是有這個要求。原因，我們第二步反應(yīng)有一個不分離的中間體，氨基甲酸苯酯，如果沒有IPC，怎么知道反應(yīng)情況？中間不去管他，不分離出來，怎么知道反應(yīng)完全了？反應(yīng)的殘留情況是怎樣的?官方認為IPC很有用的，于是要求我們控制不分離中間體的殘留。告訴我們IPC很重要的且IPC對工藝對反應(yīng)很有用的.案例3：TLC的控制。

10、官方要求：明確要求需要給出TLC的方法的詳細描述。點樣的濃度、點樣量，殘留接收限度及參比點的定位等等。告訴我們過程控制方法，不管TLCHPLC，也得有一個限度，要做一個方法，限度是多少。不要求限度很低，實際做到多少，就控制到多少。我們實際：以前我們只說有過程控制，反應(yīng)物點消失、看不到。這個限度是多少呢？案例4：達比加群酯。官方要求：基于有限的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，不足以支持你省去日常過程控制的，要求在日常生產(chǎn)過程中繼續(xù)使用IPC過程控制。我們實際：當時在驗證三批做了過程控制，在日常生產(chǎn)中省掉過程控制。實際IPC只做了三批，我們都不能確保在以后的生產(chǎn)過程中用工藝參數(shù)，真的就能控制反應(yīng)了。我們不能保證，所以我

11、們要收集更多的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，十幾二十幾批，說明用工藝參數(shù)確實可以控制反應(yīng)了。到了那個時候才能說省去IPC控制是合理的。IPC控制思路：在產(chǎn)品研發(fā)的時候，就要對每一步進行必要的IPC控制，并收集數(shù)據(jù)，為后續(xù)生產(chǎn)提供依據(jù)。實際我們在研發(fā)的時候可能有IPC控制，但沒有收集有效的數(shù)據(jù)。在有限的數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，如果提供研發(fā)、中試、試產(chǎn)、驗證的數(shù)據(jù)都提供上，然后在生產(chǎn)中取消IPC，可能是可以接受的。在驗證生產(chǎn)的時候，就必須進行IPC控制，并收集數(shù)據(jù)，否則，官方要求提供數(shù)據(jù)的時候，沒有可供提供的數(shù)據(jù)。必要的IPC，在日常生產(chǎn)中必須還有繼續(xù)使用。如果在日常生產(chǎn)中確實無法進行IPC控制，也不進行IPC控制，那么要提供

12、數(shù)據(jù)支持和合適的理由。合適的理由考慮方向，反應(yīng)條件下能確保反應(yīng)確實可以完全，收集足夠的數(shù)據(jù)支持。從工藝安全考慮，比如使用到三光氣，過程取樣無法做了，取樣過程中這個三光氣分解為有毒的光氣，說這一步不做，這樣官方會接受。排名第三：質(zhì)量標準的合理性官方要求：現(xiàn)在官方主要要求起始物料、中間體的質(zhì)量標準（提的最多、主要）我們在注冊文件遞交的時候，基本上提供的三批數(shù)據(jù)主要是驗證批的數(shù)據(jù)，我們驗證批的起始原料質(zhì)量特別好，純度很高、雜質(zhì)很低，但我們這個質(zhì)量標準特別坑（標準范圍遠寬于驗證批質(zhì)量數(shù)據(jù)）。在回顧、審核這些數(shù)據(jù)文件的時候，就可以看出來。所以官方看到這些數(shù)據(jù)的時候要求按照實際水平收緊這個指標限度，或者提

13、供合理的數(shù)據(jù)。實際水平0.1%，質(zhì)量標準5%，怎么辦？官方要求，要么提供數(shù)據(jù)支持5%是合理的，要么收緊到0.1%。提問：如果驗證批原料這個質(zhì)量數(shù)據(jù)是很好的，按照法規(guī)要求，這個指標是很寬泛，那么小試通過加標實驗，證明這個指標做到后面是沒有影響的?？梢悦矗拷獯穑嚎梢?，就是合理的數(shù)據(jù)，可以用小試加標實驗數(shù)據(jù)支持寬泛指標是合理的。案例1：原料TH-9官方要求：批生產(chǎn)數(shù)據(jù)和實際生產(chǎn)指標是不匹配的。舉例，實際單雜水平0.01%，指標控制在5%，實際總雜水平0.25%，指標控制在7%，要求提供指標設(shè)計依據(jù)，或者收集生產(chǎn)數(shù)據(jù)證明。我們實際：我們數(shù)據(jù)確實很好，0.01%，但后面有生產(chǎn)數(shù)據(jù)。我們措施：首先收集生產(chǎn)

14、數(shù)據(jù)，如果生產(chǎn)數(shù)據(jù)有沒有比較高的數(shù)據(jù)（3%）做到后面也是可行的。生產(chǎn)數(shù)據(jù)是最好、最直接的理由，如果沒有生產(chǎn)數(shù)據(jù)，可以提供小試等數(shù)據(jù)來支持5%做到后面是沒有問題的。如果確實沒有數(shù)據(jù)、又不想做實驗，則根據(jù)后面的生產(chǎn)數(shù)據(jù)適當?shù)氖站o一點。案例2：安利生產(chǎn)中間體官方要求：要求收緊限度或提供指標設(shè)計依據(jù)我們實際：雜質(zhì)A 5%，雜質(zhì)B 1%，實際水平0.1%我們措施：通過小試加樣實驗數(shù)據(jù)支持。同時適當?shù)氖站o了點。將這些數(shù)據(jù)呈現(xiàn)給官方。案例3：異構(gòu)體的指標引用要求：ANDA，文件遞交后先經(jīng)過初步審核，如果出現(xiàn)關(guān)鍵缺陷項是拒收的。這里有個問題，如果設(shè)定一個指標，而沒有一個合理的依據(jù)，且高于界定限度（一般指標限度

15、是0.15%）ANDA拒收。我們的一個成品恩笛卡威，當初制定對映異構(gòu)體0.2%指標，0.2%明顯高于0.15%，這個時候，收緊到0.15%，提供依據(jù)0.2%是合理的。試著找一些文獻或者看原研數(shù)據(jù)0.2%是合理的，都沒找到，最后考慮收緊到0.15%.制定質(zhì)量標準的思考：驗證批起始物料盡量不要最好的；制定指標的時候盡量結(jié)合實際生產(chǎn)水平，如果生產(chǎn)數(shù)據(jù)確實很好，而想制定很寬泛指標，則必須有研發(fā)數(shù)據(jù)支持，如加樣試樣，證明高于指標水平，做到后面也是合格的；現(xiàn)在最嚴重的問題，如回收溶劑，我們的質(zhì)量數(shù)據(jù)都是99.0%，而指標是60%、70%.這樣的數(shù)據(jù)都不好交出去?；厥杖軇┵|(zhì)量水平既然這么好，為什么要制定在6

16、0%？告訴我們，回收溶劑真正到達了什么水平，用這個水平做驗證。排名第四：雜質(zhì)控制策略（現(xiàn)在很熱門的）官方要求：對產(chǎn)品研發(fā)QbD要求越來越深入嚴格，需要考察我們在產(chǎn)品研發(fā)過程中如何從工藝設(shè)計的角度考慮在生產(chǎn)過程中可能引入的雜質(zhì)。雜質(zhì)考慮范圍越來越廣了，源頭開始從起始物料的合成開始考慮，起始物料的合成會引入哪些雜質(zhì)；起始物料和中間體反應(yīng)不完全會帶入的雜質(zhì)；起始物料和中間體的雜質(zhì)會產(chǎn)生的后續(xù)反應(yīng)帶入的雜質(zhì)（以前考慮很少，官方很注視這塊），起始物料和中間體本來制定了已知的含量較大的雜質(zhì)；副反應(yīng)產(chǎn)物雜質(zhì)；降解產(chǎn)物雜質(zhì)；藥典要求的雜質(zhì)，文獻報道的雜質(zhì)都需要我們?nèi)ピu估去控制。對產(chǎn)品研發(fā)提供了更高的要求。案例

17、1：問題：度洛西汀起始原料異構(gòu)體的控制。起始物料里的異構(gòu)體控制在0.5%的指標，對應(yīng)中間體的異構(gòu)體質(zhì)量標準控制在8%的指標，粗品中異構(gòu)體質(zhì)量標準制定在1.3%的指標官方要求：為什么后面兩步中異構(gòu)體，顯著高于起始物料中的異構(gòu)體。我們解釋：從化學合成角度來解釋，不僅起始物料異構(gòu)體會產(chǎn)生下一步異構(gòu)體，同時該步反應(yīng)在強堿性條件下，中間體會消旋產(chǎn)生異構(gòu)體，所以會比原來高；同時結(jié)合檢測數(shù)據(jù)，我們實際檢測數(shù)據(jù)的確比較高。粗品中1.3%，我們解釋通過后面反應(yīng)，有一個清除過程，所以，粗品中數(shù)據(jù)要低于中間體的數(shù)據(jù)。案例2：問題：氯吡格雷，起始物料中制定了一個已知雜質(zhì)指標要求甲磺酰氯和甲磺酸總和不高于3.0%官方要

18、求：甲磺酰氯這么高的水平，在下一步反應(yīng)，會產(chǎn)生一個雜質(zhì)，那么如何控制這個雜質(zhì)？我們解釋：以前，在中間體CT-05中，根本沒有考慮在上一步的已知雜質(zhì)會發(fā)生反應(yīng)帶到下一步中間體里面。現(xiàn)在官方明確告訴有這個雜質(zhì)，有這個反應(yīng)，為什么不去考慮，要求提供控制策略。我們的工作：拿到這個雜質(zhì)。在CT-05里面進行一個分析，看在CT-05里面的殘留水平，根據(jù)殘留水平，再進行控制。簡單說，就是提供控制策略。現(xiàn)在官方提問的趨勢，把前一步中間體雜質(zhì)質(zhì)量標準制定的很高，然后不去考慮下一步變化了，現(xiàn)在我們要看它下一步變成什么了，如何控制的。案例3：問題：起始物料控制。官方要求：要求在成品或中間體里增加一個起始物料Stem

19、-3還原物控制，確保該雜質(zhì)在成品里符合Q3A里推薦的水平我們解釋：在做一個產(chǎn)品是，我們首先要排查起始物料在成品中的殘留情況，及控制策略。在做鹽酸鹽時做過排查的，但做帕羅西汀甲磺酸鹽時沒有排除，讓官方抓住，質(zhì)問在成品里如何控制的，能不能達到要求。起始物料首先考慮在第一個中間體里存不存在，首選在起始物料引入的中間體里控制。目前做法，排除法，在成品里采取一個方法檢測，看起始物料存不存在。現(xiàn)在官方建議首選有關(guān)物質(zhì)方法，中間體有中間體有關(guān)物質(zhì)的方法，成品有成品有關(guān)物質(zhì)的方法。有關(guān)物質(zhì)方法好處，現(xiàn)在檢測幾批不存在，萬一有存在的時候，也可以用這個方法檢測得到，可以控制。如果用其他方法測，若有，是增加該方法來

20、檢測，還是更換原來檢測方法？案例4：問題：藥典指點雜質(zhì)，列入申報標準控制。藥典USP指定雜質(zhì)G，官方要求：雜質(zhì)G聲明在申報工藝中不存在，然而雜質(zhì)G是USP指定的雜質(zhì)，要證明該有關(guān)物質(zhì)分析方法可以檢測雜質(zhì)G，可以當成該分析方法中未指定雜質(zhì)（單雜）來控制。我們實際：這個雜質(zhì)G不是我們工藝中的雜質(zhì)，不想定入質(zhì)量標準指標。我們現(xiàn)在是帕羅西汀甲磺酸鹽，而雜質(zhì)G是帕羅西汀鹽酸鹽中的雜質(zhì)。雜質(zhì)控制思路：雜質(zhì)產(chǎn)生機理，在申報工藝中產(chǎn)生的幾率大不大。獲得（買、合成）該雜質(zhì)。開發(fā)合適的分析方法。這個方法需要驗證。然后用這個分析方法去檢查周批數(shù)據(jù)，再根據(jù)雜質(zhì)檢測水平，考慮是否定入指標。若該雜質(zhì)在中間體中確實存在且含

21、量較高，還要考慮雜質(zhì)后續(xù)反應(yīng)，生成的新雜質(zhì)在成品中如何檢測控制。即雜質(zhì)控制策略需要從其來源開始跟蹤，后來過程中變成什么了，流向哪里了，在哪里得到控制。排名第五：增加對成品晶型的控制官方要求：要求在放行和穩(wěn)定性標準中增加XRD的控制的晶型研制品，晶型控制要列出特征值，若紅外能區(qū)分晶型，也要列出特征峰特征值。案例1：安地生官方要求：在放行和溫度性中增加XRD的指標，檢測，給出具體的XRD值，監(jiān)測產(chǎn)品是符合晶型要求的。案例2：度洛西汀官方要求：需要增加XRD控制理由：度洛西汀因存在幾種晶型，且水溶性較差，水溶性較差對制劑的溶出等是有影響的。因?qū)χ苿┑馁|(zhì)量影響，考慮原料成品質(zhì)量指標，要求增加XRD控制

22、。提問：有些有機物本身有好幾種晶型，在生產(chǎn)、存放過程中會有簡單轉(zhuǎn)晶的現(xiàn)象，在注冊制定質(zhì)量的時候就規(guī)定其他晶型不高于多少。解答：在后續(xù)通過ICH檢測簇，怎樣考慮定性、定量的必要性。案例3：氯吡格雷官方要求：在放行和穩(wěn)定性標準中有把符合晶型的紅外的特征峰放進去或在放行和溫度性中增加XRD控制，來確保晶型。理由：但我們在放行和穩(wěn)定性中并沒有把紅外的特征峰放進去。就是特征峰是什么，確定晶型。我們解釋：在注冊時不想加XRD檢測來控制晶型，我們理由是紅外是可以控制晶型的，案例4：案例4：氫氯噻嗪官方要求：在放行和溫度性中增加XRD控制，以確保產(chǎn)品在放行和歸檔的時候晶型還是一致的。理由：有一篇文獻，報道氫氯

23、噻嗪是存在多晶型的我們解釋：查閱一些晶型報道，發(fā)現(xiàn)沒有，故對晶型控制沒有做過多的分析。反思：在產(chǎn)品研發(fā)的過程中，我們要不斷的查閱文獻資料。雖然前期沒有晶型報道，但隨著對產(chǎn)品的研發(fā)深入現(xiàn)在有晶型報道了，那么我們肯定也要對晶型研究控制。官方提出控制晶型，那么控制晶型的必要性在哪？如何判定？參考ICH Q6A 里的檢測樹對于原料藥要進行晶型篩選，看其是否有不同的晶型生成若不會產(chǎn)生不同晶型，則不需要控制；若會產(chǎn)生不同晶型，則要對不同的晶型進行鑒別了，XRD、電鏡、紅外、DSC。不同的晶型的特性考察，溶解性、熔點等。若特性是一樣的，也不需要控制；若特性是不一樣的，則考慮會不會影響制劑產(chǎn)品的安全性、有效性

24、、功能性。如果不影響，不同晶型也無需控制；如果影響，則需要設(shè)定晶型控制指標，我們需要晶型還是。案例1:制劑用原料藥做出后進行一些性能檢測。這些性能測試能不能足夠控制晶型比例的發(fā)生變化。晶型變化，溶出度也變化。如溶出度不一樣，晶型也不一樣。如果溶出度控制能夠判定晶型有沒有發(fā)生變化，會不會有影響，則可以通過溶出度來控制；如果這些性能測試不能排除制劑成型過程中晶型發(fā)生了變化，則需要在制劑的穩(wěn)定性中監(jiān)控晶型。隨著穩(wěn)定性的進行，晶型是否發(fā)生變化。若晶型發(fā)生變化，則考察會不會影響制劑的安全性、有效性、功能性。如果不影響，則不需進行晶型控制；若有影響，則需要制定一個接受限度，來確保制劑的安全性、有效性、功能

25、性。所以有些產(chǎn)品官方、客戶要求我們要控制另外一個晶型的比例。原因是另外一個晶型制成制劑后對安全性、有效性、功能性是有影響的。提問：晶型比例5%，這個指標可以接受嗎？解答：指標是否能接受需要考慮制劑的產(chǎn)品做到成型時制劑的安全性是否收到影響。提問：制備奈韋拉平無水物，但奈韋拉平半水晶型比例5%解答：相當于增加了一個雜質(zhì)。排名第六：對微粉工藝的要求對微粉工藝要求，以前按照客戶要求進行微粉。制劑一般是微粉，普通粉碎很少?，F(xiàn)在官方要求：考察微粉對產(chǎn)品晶型、DAC的影響，要求微粉前后XRD的對比,證明微粉對產(chǎn)品晶型是沒有影響的；2、提供微粉工藝描述；3、提供微粉穩(wěn)定性研究，而且要關(guān)注晶型和DAC案例1：微

26、粉的原料藥用于制劑的生產(chǎn)，然后組成條件，復(fù)驗期參考普通粉的數(shù)據(jù)，官方要求組成條件，復(fù)驗期參考微粉的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。同時官方要求晶型和顆粒度跟穩(wěn)定性相關(guān)的參數(shù)應(yīng)該在穩(wěn)定性的時候考察。當微粉顆粒度10微米的時候，顆粒度很重要了，是和穩(wěn)定性相關(guān)的一個參數(shù)。DMF中通常需要提供微粉數(shù)據(jù)。案例2：達比加群酯：沒有提供微粉的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。反思：在研發(fā)時我們要把微粉、普通粉的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)提供進去。不同顆粒度的穩(wěn)定性，官方明確要求不能留樣備用檢測排名第七：標準品官方要求：用官方標準品，當然沒問題。通常問題在自制標準品，1、自制標準品的結(jié)構(gòu)缺陷的要求，2、自制標準品與官方標準品對比的要求，3、自制標準品含量標定的要求案

27、例1：答缺陷信：對增加的一個雜質(zhì)，做雜質(zhì)研究排查，限度驗證等物質(zhì)結(jié)構(gòu)。官方要求：任何方法驗證過程中雜質(zhì)需要提供結(jié)構(gòu)確認的資料。案例2：我們?nèi)毕荩鹤灾茦藴势冯s質(zhì)B，我們只做了一個MS對比。分子量是一樣的，不能確保自制標準品和官方標準品的結(jié)構(gòu)是一致的。因為自制標準品和官方標準品有時候在成鹽的方式上是不一樣的，硫酸鹽和鹽酸鹽在紅外上是不一致的。故只做了一個MS。官方回答：MS對比不是一個專屬性對比，應(yīng)該進行專屬性對比。應(yīng)對方式：實在沒辦法了起碼還要做LC-MS，或者提供紅外圖譜(當晶型不同了可以轉(zhuǎn)化一下)案例3：我們?nèi)毕荩弘s質(zhì)C、雜質(zhì)F在方法驗證時用到，雜質(zhì)C、F在放行時沒用，結(jié)構(gòu)確認和COA信息資

28、料都沒有。反思：分析方法驗證用到的所有標準品都需要有結(jié)構(gòu)確認和COA資料。案例4：我們?nèi)毕荩鹤灾茦藴势泛繕硕ǖ木唧w過程官方要求：自制標準品含量標定的具體過程自制標準品含量標定的要求，自制標準品是作為基本標準的，如果標準品的含量都不準，那后面的定量分析就沒有了意義。故官方強調(diào)自制標準品含量標定的具體過程是什么樣子的。自制標準品中的水分，成鹽形式，鹽酸鹽和甲磺酸鹽的轉(zhuǎn)換方式怎樣。即含量轉(zhuǎn)換標定過程要呈現(xiàn)清楚，說明標定的含量是準確的、可靠的。反思：針對官方標準品提出要求，不僅僅放行標準中雜質(zhì)需要結(jié)構(gòu)確證和QA，用于排查驗證、限度驗證、分析驗證中的雜質(zhì)標準品都需要結(jié)構(gòu)確證并提供報告單。自制標準品和官

29、方標準品的對比至少要一個專屬對比，自制標準品含量標定過程必須準確可靠。排名第八：分析方法和驗證的要求官方要求：1、含量的RRC要求參考usp 6.1- 2.2.46；2、要增加靈敏度的確可；3、限度方法驗證也要增加穩(wěn)定性、耐用性驗證案例1：含量分析方法驗證，提供數(shù)據(jù)理論，根據(jù)usp6201 ，兩個分析員結(jié)果1.2%、1.8%，而指標是5針系統(tǒng)適用性 0.73%案例2：有關(guān)物質(zhì)HPLC、GC要求增加靈敏度報告限，殘留溶劑等案例3：限度驗證方法，要求補充溶液穩(wěn)定性和耐用性的要求。案例4：方法驗證QL，定量限的要求，定量限的回收率，定量限也要做到準確度里面，在定量限水平回收率也是要達到要求的?？偨Y(jié)：

30、分析方法完整性，驗證完整性需要考慮含量HPLC的要求，同時考慮usp要求，若做不到，在前期做方法的時候就需要調(diào)整。系統(tǒng)適用性是靈敏度溶液調(diào)試進去，拖尾因子。對于驗證要嚴格按照 ICH Q2 的要求進行。排名第九：第一類金屬催化劑的控制要求，相當于第一類溶劑，基因毒性雜質(zhì)。官方要求：在起始物料、中間體、成品中進行控制。收集多批數(shù)據(jù)證明。當工藝變更時需要考慮進去。采取 QMA指導(dǎo)原則：1、在工藝中沒有直接用到，可以不定入指標2、在最后一步合成之前用到的，可以不定入成品指標，但需要定入中間體指標3、在最后一步合成引入，那么必須定入成品指標，若有多批成品結(jié)果都不高于限度30%要求，考慮跳檢。排名第十：強制降解實驗要求每個產(chǎn)品必做強制降解實驗，現(xiàn)象是很多產(chǎn)品做了強制降解實驗，但任何條件任何東西都沒有降解出來。強制降解實驗的目的是不是看強制條件下穩(wěn)定性，而是看分析方法是否具有穩(wěn)定性的指示性。如果什么東西沒有降解出來，那么怎么證明分析方法能夠檢測那些降解出來的產(chǎn)物。官方要求：加