藥物在腸道中的菌群代謝(共10頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上藥物在腸道中的菌群代謝摘要人體腸道內(nèi)寄居的大量共生微生物可以通過多方面作用影響人體健康，特別是腸道內(nèi)菌群的代謝作用，及與人體自身代謝的交互作用在人類的健康促進(jìn)與疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。腸道菌群的代謝流程與宿主的代謝流程存在交匯與互補的情況,即交互式代謝(metabolic exchange)和共同代謝(co-metabolism)。這種相互作用與許多人類疾病的發(fā)生、發(fā)展有著重要聯(lián)系,但我們現(xiàn)在對此卻知之甚少。由于這種代謝上的關(guān)聯(lián),腸道菌群對藥物在宿主體內(nèi)的吸收、代謝、毒理存在顯著影響。這提示我們在設(shè)計個性化醫(yī)療時需充分考慮個體間腸道菌群的差異性。關(guān)鍵字：藥物；

2、菌群；腸道代謝AbstractHuman gut a large number of alien symbiotic can influence through various human body health, especially intestinal flora metabolism, and with the interaction of the human's metabolism in human health promotion and the happening of the disease, developing plays an important role. T

3、he intestinal flora metabolism process with the host in the process the metabolism of the intersection and complementary, is interactive metabolism (metabolic exchange) and common metabolic (co-metabolism). This kind of interaction and many of human diseases occurrence, development has important lin

4、k, but we know little about it now. Because the metabolism of the association, the intestinal flora on the drug in the host of the body absorb, metabolic and therapeutic effects are significant. This suggests that we design personalized medical need to fully consider the individual differences betwe

5、en intestinal flora.Keywords：Drugs; Flora; Intestinal metabolism 1藥物在體內(nèi)代謝的部位主要與前述藥物代謝酶在體內(nèi)的分布以及局部器官和組織的血流量有關(guān)。肝臟由于它的高血流量以及含有大部分代謝活性酶，使它成為一個最重要的代謝器官。除肝以外代謝最常見的地方是胃腸道。如水楊酰胺口服給藥時的血藥濃度或者血藥濃度-時間曲線下面積，比同樣劑量靜脈給藥時要小得多。這是口服水楊酰胺時，有60%以上的消化道粘膜中發(fā)生結(jié)合反應(yīng)之故。又如口服力米特羅后，硫酸化合物占排出量的50%，而靜脈注射給藥后僅占2%。另外有代謝反應(yīng)亦可在血漿、肺、皮膚、腎、鼻粘膜

6、、腦和其他組織中進(jìn)行。體內(nèi)常見的藥物代謝酶及其存在部位主要有以下幾種：1.混合功能氧化酶系：主要存在于肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，催化藥物進(jìn)行氧化和還原反應(yīng)。2.葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶：主要存在于肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，可與藥物發(fā)生結(jié)合反應(yīng)形成葡萄糖酸苷。3.醇脫氫酶：主要存在于肝細(xì)胞液中，可催化醇氧化反應(yīng)，如乙醇在體內(nèi)的氧化代謝。4.單胺氧化酶：主要存在于肝、腎、腸和神經(jīng)組織細(xì)胞中線粒體，能使各種內(nèi)源性胺類如兒茶酚胺和5-羥色胺等及外源性胺如酪胺等氧化銨生成荃，繼而再氧化滅活。5.羧基脂酶和酰胺酶：主要存在于肝、血漿以及其它組織中。主要催化脂，硫脂和酰胺的水解。6.各種功能基的轉(zhuǎn)移酶：主要存在于肝細(xì)胞漿、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體以及許多器

7、官組織的細(xì)胞漿中。常見有磺?；D(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、乙基轉(zhuǎn)移酶。此外還有消化道和消化道菌從產(chǎn)生的酶。前者為消化道上皮細(xì)胞代謝中產(chǎn)生的酶，主要是一類結(jié)合酶，而腸道微生物的酶以分解或還原反應(yīng)為主。腸道內(nèi)的菌叢能代謝藥物，能使藥物產(chǎn)生還原、水解、乙?；?、脫烷基、脫CO2生成亞硝胺和硫酸結(jié)合反應(yīng)。有些藥物的代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁排入腸中，經(jīng)腸道菌叢轉(zhuǎn)化為原形藥物后又被腸吸收，使藥物作用延長。柳氮磺胺吡啶是一個前體藥物，口服后僅小部分在胃和上部腸道吸收，大部分藥物進(jìn)入遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸，在場微生物作用下重氮鍵斷裂分解成5-氨基水楊酸和磺胺吡啶?；前愤拎び形⑷醯目咕饔?，5-氨基水楊酸有抗炎和免疫抑

8、制作用，起到治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用。2腸道菌群對藥物代謝的反應(yīng)類型2.1水解水解是藥物代謝的重要途徑,屬于這類降解的藥物主要有:酯類，包括內(nèi)酯；酰胺類，包括內(nèi)酰胺；甙類。2.1.1酯類藥物的水解含有酯鍵的藥物，在腸道菌群及H+、OH-的催化下，水解反應(yīng)加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的電負(fù)性比碳大，故?；粯O化，親核性試劑OH-易于進(jìn)攻酰基上的碳原子而使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸。腸道菌群酯水解的藥物較多。如鹽酸普魯卡因水解后生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無明顯的麻醉作用。2.1.2酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。如氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。腸

9、道菌群對青霉素的水解。因為腸道菌群可產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶和酰胺酶。-內(nèi)酰胺酶使青霉素-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)失活，這種酶主要由革蘭氏陰性桿菌以及某些革蘭氏陽性細(xì)菌產(chǎn)生。酰胺酶使青霉素側(cè)鏈上的酰胺鏈水解而失活，該酶主要由某些需氧菌產(chǎn)生。2.1.3苷的水解該類型水解反應(yīng)多見于中草藥的有效成分。型、型的苷均可被腸道菌群水解。強(qiáng)心甙在植物中多以其前體形式存在，如洋地黃毒甙以其前體毛花一級甙A存在于植物毛花洋地黃中，當(dāng)動物誤食后其中的毛花一級甙A能為腸道菌群水解失去1分子葡萄糖得乙?；蟮攸S毒甙，再去乙?；醚蟮攸S毒甙，從而產(chǎn)生中毒。2.2 還原還原反應(yīng)在體內(nèi)難以發(fā)生。主要由腸內(nèi)細(xì)菌的還原反應(yīng)完成，在藥物分子結(jié)構(gòu)中具有

10、酮基、醛基、硝基、偶氮基團(tuán)的藥物易產(chǎn)生還原反應(yīng)。2.2.1 硝基還原許多口服硝基化合物在吸收前可被腸道菌群還原為相應(yīng)的胺類化合物。如氯霉素分子中的硝基還原生成芳香胺類化合物，給大白鼠或豚鼠口服該藥物時，約有75%80%作為硝基還原體在尿中排泄。但靜脈注射時硝基的還原代謝物至多不超過2%4%。因為藥物與膽汁經(jīng)過腸道，氯霉素葡萄糖醛酸鈉鹽與腸內(nèi)細(xì)菌接觸，產(chǎn)生大量硝基還原體。2.2.2 偶氮還原偶氮藥物的藥理作用與菌群的分解代謝有關(guān)。偶氮化合物還原分解形成氨化合物，如百浪多息分解形成磺胺。偶氮染料的發(fā)色團(tuán)偶氮基可被腸道細(xì)菌還原，而在生物體內(nèi)則很少被還原。在腸道內(nèi)的還原反應(yīng)主要由厭氧菌完成。2.2.3

11、 烯還原桂皮酸及其衍生物中的雙鍵易為腸道菌群氫化還原。如咖啡酸、香豆酸、亞麻油酸等可被氫化為相應(yīng)的飽和脂肪酸。3 腸道菌群及其檢測方法3.1 腸道菌群3.1.1 各菌群及B/E值從腸道菌群值來看，厭氧菌數(shù)量最多的是類桿菌，雙歧桿菌和乳桿菌次之。產(chǎn)氣莢膜梭菌和肉毒梭菌是腸道致病菌，因健康、飲食等原因樣本差異較大，故檢出率差異較大。與其他年齡段的人群相比，雙歧桿菌厭氧菌數(shù)值比較高，反映出厭氧菌數(shù)量隨年齡變化的一個規(guī)律，雙歧桿菌數(shù)量的下降是通常人體衰老程度的一個標(biāo)志。3.1.2 腸道中的有益細(xì)菌雙歧桿菌和乳桿菌是人體腸道內(nèi)主要的有益細(xì)菌，通過產(chǎn)生脂肪酸、分泌細(xì)菌素等方式促進(jìn)食物消化吸收、抵御致病菌侵

12、入和定植。據(jù)報道,腸道中雙歧桿菌種群比較穩(wěn)定。人體腸道內(nèi)的雙歧桿菌種群結(jié)構(gòu)可能要比乳桿菌簡單、穩(wěn)定，同一年齡段人群的細(xì)菌種類較相似(如青年人腸道內(nèi)通常存在大量的青春雙歧桿菌。乳桿菌種群結(jié)構(gòu)的相對復(fù)雜性不僅表現(xiàn)在出現(xiàn)的種類，也體現(xiàn)在數(shù)量優(yōu)勢菌株上。其中有些可能是個別樣本特有的菌種，也可能是由攝入食物帶來的。了解雙歧桿菌和乳桿菌等有益細(xì)菌的菌株和生長特性，對于研究有益細(xì)菌的增殖因子、激活人體免疫系統(tǒng)的機(jī)制、應(yīng)用于益生菌產(chǎn)品的制備等將有很大幫助。3.2檢測方法1)采集樣品:用滅菌小棒挑取自然排出的糞便3-5g，放入無菌容器，立即送檢。2)均勻、稀釋:加入50ml糞便稀釋液，振蕩成勻漿。用相同稀釋液依

13、次連續(xù)稀釋10倍至10-7。3)菌群分離:實驗選擇了7種腸道細(xì)菌，并檢測了總好氧和總厭氧菌的數(shù)量。所用培養(yǎng)基如下:TSB(總好氧菌)，MacConkey(腸桿菌)，Slanetz& Bartley Medium(腸球菌),SchaedlerAnaerobe Broth(總厭氧菌)，TPY(雙歧桿菌)，改良MC(乳菌),Schaedler Anaerobe Broth添加新霉素(類桿菌)，SPS(產(chǎn)氣莢膜梭菌)以及Egg Yolk(肉毒梭菌)。好氧菌培養(yǎng)18-24h，厭氧菌采用GENbox厭氧培養(yǎng)系統(tǒng)(bioMerieux)，培養(yǎng)36 -48h 。4)鑒定:細(xì)菌鑒定到屬，按文獻(xiàn)進(jìn)行，菌群

14、值經(jīng)對數(shù)換算，以loglo CFU/g(濕重)表示。4人體腸道菌群代謝的產(chǎn)物及特點4.1 人體腸道菌群代謝的產(chǎn)物4.1.1 -半乳糖苷酶-半乳糖苷酶(3-D-Galactosidase)是細(xì)菌代謝途徑中重要的酶，由腸道細(xì)菌特別是眾多厭氧菌產(chǎn)生，能生成雙歧桿菌的增殖因子，有利于腸道有益細(xì)菌的生長。據(jù)報道-半乳糖苷酶可能由雙歧桿菌、乳桿菌和嗜熱鏈球菌等有益菌大量產(chǎn)生，因此，酶活力高低反映出腸道的健康程度。4.1.2短鏈脂肪酸短鏈脂肪酸(Short-Chain Fatty Acid,SCFA)是在結(jié)腸經(jīng)厭氧菌酵解生成，可降低腸道pH值，提供肝代謝能量，促進(jìn)脂質(zhì)代謝，促進(jìn)腸道蠕動等，對人體有著十分重要

15、的作用。糞便SCFA的含量可反映人體腸道厭氧菌的活性和代謝情況。4.2腸道菌群在藥物代謝中的特點腸道菌群對藥物的代謝能力在許多方面已超過肝臟。因為不同類型的細(xì)菌能夠產(chǎn)生不同的酶并催化不同類型的藥物代謝反應(yīng)。腸道菌群對藥物的代謝反應(yīng)可視為肝臟對藥物代謝的補充或?qū)?。腸道菌群99%為厭氧菌，腸內(nèi)保持很高的厭氧度，氧的存在僅可抑制腸道菌群的藥物代謝反應(yīng)。腸道菌群所進(jìn)行的一些代謝反應(yīng)為一般組織所沒有，這可能成為決定口服給藥與胃腸外給藥時藥物代謝命運不同的主要因素。5腸道菌群在藥物代謝中的作用腸道菌群幾乎全為分解反應(yīng)，使藥物分子量減小，極性減弱，脂溶性增強(qiáng)，往往伴有藥效及毒性作用的增強(qiáng)。5.1腸道菌群代

16、謝對宿主健康的促進(jìn)作用大量的研究顯示，定植于人體腸道的微生物直接參與了宿主的各種代謝過程，發(fā)揮著其重要而獨特的作用，并能產(chǎn)生多種有益于人體的代謝產(chǎn)物，促進(jìn)宿主的健康。一方面，人體腸道內(nèi)微生物群基因的多態(tài)性為宿主提供了多種人體自身所不具備的酶與生化途徑，使其能夠發(fā)酵人體所不易消化的食物殘渣及上皮細(xì)胞分泌的內(nèi)生粘液。這一復(fù)雜的代謝活動，不僅可以恢復(fù)宿主的代謝能量及可吸收底物，也為微生物自身的生長和繁殖提供了能量及營養(yǎng)。另外，代謝過程的終產(chǎn)物短鏈脂肪酸(SCFA)，主要是乙酸、丙酸、丁酸等，對宿主有著極其重要的生理功能。SCFA不僅為宿主細(xì)胞提供了能量及營養(yǎng)，更重要的是它在炎癥、腫瘤預(yù)防及治療等諸多

17、方面展現(xiàn)出了極大的研究及應(yīng)用前景。另一方面，除了能代謝人體自身不能分解的物質(zhì)，腸道菌群還能與宿主發(fā)生共同代謝作用，參與對藥物及其他外來化合物的代謝，通過肝腸循環(huán)將宿主細(xì)胞的代謝與腸道菌群代謝聯(lián)系起來，膽汁酸及脂肪等的代謝便是其中最為典型的例子。此外，腸道微生物的某些成員還能自身代謝或共同代謝產(chǎn)生一些類似于藥物的化合物，直接對人體的生理功能和免疫力產(chǎn)生影響。例如，腸道菌群中的雙歧桿菌、乳桿菌和大腸埃希菌等可以合成多種蛋白質(zhì)和維生素，被人體所利用。5.2腸道菌群代謝對宿主健康的損傷作用正常情況下，腸道菌群與人體及外界環(huán)境間保持著一種相對平衡的狀態(tài)，以維持機(jī)體健康，一旦這種平衡被打破，腸道菌群失調(diào)，

18、便會引起疾病的產(chǎn)生。由腸道菌群失調(diào)引發(fā)、加重或與腸道菌群失調(diào)有關(guān)的疾病種類繁多，發(fā)病部位不一，不僅限于腸道內(nèi)，而是波及全身，且發(fā)病機(jī)制各異，而這其中與腸道菌群代謝有關(guān)的疾病并不占少數(shù)。非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一種無過量飲酒史，以肝實質(zhì)細(xì)胞脂肪變形及沉積為特征的多因子疾病，致病機(jī)制涉及多種基因、代謝、炎癥及環(huán)境因子，其中尤以飲食對其影響最為顯著，其致病機(jī)理不僅在于飲食誘導(dǎo)的肝臟脂肪累積，更重要的是，飲食引起的腸道菌群代謝改變。DUMAS等分析了對飲食誘導(dǎo)的糖穩(wěn)態(tài)受損和NAFLD具有遺傳易感性的129S6小鼠血漿及尿液代謝物特點，發(fā)現(xiàn)其遺傳易感性與小鼠體內(nèi)膽堿代謝紊亂密切相關(guān)。高脂膳食喂養(yǎng)的

19、129S6小鼠血漿中卵磷脂含量偏低，而尿液中則含有高水平的甲胺(二甲胺、三甲胺、三甲胺-N-氧化物)。此前已有報道指出無菌小鼠并不排泄產(chǎn)生三甲胺，換言之，小鼠尿液中的甲胺直接來源于腸道菌群的代謝。由此推斷，在高脂膳食誘導(dǎo)下，腸道菌群具有將膽堿代謝轉(zhuǎn)化為甲胺的較強(qiáng)能力。由于食物膽堿是將脂肪從肝臟清除的必備條件，腸道菌群的代謝作用無疑減少了膽堿的生物利用率，產(chǎn)生了類似于食用膽堿缺乏膳食的不良結(jié)果，從而導(dǎo)致其易患NAFLD。另一個用以解釋腸道菌群促進(jìn)NAFLD發(fā)生的觀點是腸道菌群代謝產(chǎn)生的內(nèi)生性乙醇的作用。研究發(fā)現(xiàn)缺乏瘦素的肥胖小鼠(ob/ob小鼠)呼氣中乙醇濃度顯著升高，給予新霉素治療后，小鼠呼氣

20、中乙醇濃度則明顯下降，提示內(nèi)生性乙醇來源于腸道菌。有專家指出內(nèi)生性乙醇的增加一方面可促進(jìn)肝臟甘油三酯的累積，誘發(fā)類似于酒精性脂肪肝的NAFLD，另一方面，乙醇可以損壞腸道上皮細(xì)胞，增加腸通透性，促使腸道內(nèi)過度生長的有害細(xì)菌產(chǎn)生的脂多糖進(jìn)入血液，從而進(jìn)一步誘發(fā)NAFLD。顯然，腸道菌群不僅能直接參與宿主的代謝，通過自身的代謝作用對人體健康產(chǎn)生危害，其代謝產(chǎn)物對疾病的發(fā)生同樣有一定的促進(jìn)作用。越來越多的證據(jù)顯示，腸道菌群產(chǎn)生的與慢性疾病有關(guān)的毒素對某些疾病的發(fā)生可能起著至關(guān)重要的作用。5.3 腸道菌群對藥物的藥理活性和毒性作用5.3.1 腸道菌群對藥物的藥理活性某些藥物只有經(jīng)過腸道菌群的代謝活化才

21、能具有藥理活性和治療價值。水楊酸偶氮磺胺吡啶能有效地治療和預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎?？诜o藥后水楊酸偶氮磺胺吡啶結(jié)腸內(nèi)菌群還原磺胺吡啶（強(qiáng)抑菌作用）5-氨基水楊酸（抗炎作用）大黃、番瀉葉等植物性瀉藥含有蒽醌甙類，原藥并無致瀉活性，口服后在小腸不被吸收，進(jìn)入大腸經(jīng)菌群水解釋放出甙元-蒽醌類化合物才具有瀉下作用。小鼠靜注番瀉甙40mg/kg,無瀉下作用,而口服則有100%的瀉下效果。研究發(fā)現(xiàn):番瀉甙在大腸水解甙元被菌群還原裂解大黃酸蒽酮(瀉下活性最強(qiáng))楔樣梭狀芽孢桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌、青春型雙歧桿菌等治療消化道感染的酞酰磺胺噻唑、琥珀?；前粪邕虮仨氃谀c道經(jīng)菌群酰胺酶水解,釋放出磺胺噻唑后才有治療作用。5.3.2腸道菌群對藥物的毒性作用腸道菌群通過催化藥物水解、還原等分解性反應(yīng)?？僧a(chǎn)生脂溶性增強(qiáng)、易于吸收、毒性增強(qiáng)的代謝產(chǎn)物,導(dǎo)致藥物毒性反應(yīng)。