乳腺癌用藥及藥物適應(yīng)癥和用藥要點(diǎn)

1、乳腺癌用藥一、曲妥珠單抗trastuzumab制劑與規(guī)格： 注射劑： 440mg（20ml） / 瓶適應(yīng)證：1. 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌：本品適用于 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，單藥用于已接受過多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或多西他賽等化療藥物聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。2. 乳腺癌輔助治療：本品適用于腫瘤直徑0.5cm的HER2陽性可手術(shù)乳腺癌的輔助治療；對腫瘤直徑0.5cm浸潤性乳腺癌，需要結(jié)合其他因素考慮是否使用。曲妥珠單抗一般不與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用，但可序貫使用；可與紫杉類及其他（環(huán)磷酰胺、卡鉑等）化療藥物合用，還可與放療、輔助內(nèi)分泌治療同時使用。3. 乳腺癌新輔助治療：與

2、化療聯(lián)合新輔助治療，繼以輔助治療，用于局部晚期（包括炎性）的HER2 陽性乳腺癌。術(shù)后繼續(xù)使用曲妥珠單抗總療程為1 年。合理用藥要點(diǎn)：1. 在接受曲妥珠單抗治療前，應(yīng)在有資質(zhì)的病理實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行 HER2檢測， HER2陽性患者方可應(yīng)用曲妥珠單抗治療，HER2陽性的定義為IHC3+和/ 或 FISH 陽性。2. 與蒽環(huán)類藥物同期應(yīng)用須慎重，可能增加心肌損傷，嚴(yán)重者會發(fā)生心力衰竭，應(yīng)序貫使用或分別使用。3. 臨床實(shí)踐中要對既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動圖 LVEF 基線評估后，再開始應(yīng)用曲妥珠單抗，使用期間應(yīng)每 3 個月監(jiān)測 LVEF。若患者有無癥狀性心功能不全， 監(jiān)測頻率應(yīng)更高。出現(xiàn)下列情況時

3、： （1）LVEF較治療前絕對值下降大于等于 15%。（ 2）LVEF低于正常范圍并且較治療前絕對數(shù)值下降大于等于 10%，應(yīng)暫停治療，并跟蹤監(jiān)測 LVEF結(jié)果，如 4 8 周內(nèi)若 LVEF 回升至正?；?LVEF 較治療前絕對值小于等于 10%，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗。 LVEF持續(xù)下降（大于8 周），或者 3 次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停用曲妥珠單抗。4. 多項(xiàng)臨床研究證實(shí)， HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者， 在其他化療藥物或內(nèi)分泌藥物治療時，聯(lián)合曲妥珠單抗可進(jìn)一步增加臨床獲益。5. 曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的 HER2 陽性乳腺癌，也有證據(jù)證實(shí)繼續(xù)使用曲妥珠單抗的臨床獲益。6.

4、每周給藥方案初次負(fù)荷劑量：建議本品的初次負(fù)荷量為 4mg/kg。靜脈輸注 90 分鐘以上。維持劑量：建議本品每周用量為 2mg/kg。如初次負(fù)荷量可耐受， 則此劑量可靜脈輸注30 分鐘。3周給藥方案初始負(fù)荷劑量為8mg/kg ，隨后6mg/kg每三周給藥一次。且重復(fù)6mg/kg每三周給藥一次時輸注時間約為90 分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好，后續(xù)輸注可改為30 分鐘。療程：乳腺癌患者術(shù)后使用曲妥珠單抗輔助治療時間為1 年，不建議延長治療時間。二、拉帕替尼lapatinib制劑與規(guī)格： 片劑： 0.25g適應(yīng)證： 拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)用，適用于HER2 過表達(dá)且既往接受過包括蒽環(huán)類、紫杉類

5、和曲妥珠單抗治療的晚期或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。合理用藥要點(diǎn)：1. 考慮使用本藥的患者需進(jìn)行組織標(biāo)本（原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶）的 HER2檢測，無論是原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移灶，需 HER2免疫組化 3+或 FISH 陽性。2. 僅適用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，原則上不推薦一線使用，除非是患者有曲妥珠單抗的禁忌證或參加新藥臨床試驗(yàn)。3. 本品單獨(dú)使用時每次 1.25g ，每日一次，第 1 21 天連續(xù)服用。與卡培他濱聯(lián)用時，拉帕替尼的推薦劑量同上，每日一次， 每 21 天 1 個周期，建議將每日劑量一次性服用，不推薦分次服用。應(yīng)在餐前至少1 小時，或餐后至少1 小時2服用?？ㄅ嗨麨I推薦劑量為2g/ （ m? d），分

6、2 次口服。間隔約12 小時，連服14 天，休息7 天， 21 天為一個周期。卡培他濱應(yīng)和食物同時服用，或餐后30 分鐘內(nèi)服用。4. 主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮疹，腹瀉可對癥止瀉，用藥期間避免直接日曬，外出注意防曬。使用本品可發(fā)生心臟毒性，主要表現(xiàn)為LVEF 減低，建議治療前評估LVEF，治療中定期檢測LVEF，若LVEF下降至正常值下限，或出現(xiàn)2 級或2 級以上與LVEF下降相關(guān)的癥狀，應(yīng)停藥。若恢復(fù)至正常，且患者無癥狀，可以在停用至少2 周后將本品減量使用（每天 1g 與卡培他濱聯(lián)用） 。部分病人還可出現(xiàn)肝功能損傷。5. 如果患者漏服了某一天的劑量，第二天的劑量不要加倍，在下一次服藥時間按計(jì)劃

7、繼續(xù)服用即可。治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。6. 本品主要經(jīng) CYP3A4代謝。服藥期間禁食葡萄柚、葡萄柚果汁，與 CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥時需謹(jǐn)慎，謹(jǐn)慎與質(zhì)子泵抑制劑結(jié)合用。7. 也有臨床研究證明，拉帕替尼聯(lián)合其他化療藥物或內(nèi)分泌治療藥物可使病人臨床獲益。三、吡咯替尼 pyrotinib制劑與規(guī)格： 片劑： 80mg、 160mg適應(yīng)證： 吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱，適用于治療HER2 陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。使用吡咯替尼前患者應(yīng)接受過蒽環(huán)類或紫杉類化療。該適應(yīng)證是基于一項(xiàng)128 例既往接受或未接受過曲妥珠單抗治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌

8、的期臨床試驗(yàn)的結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。該適應(yīng)證的完全批準(zhǔn)取決于正在進(jìn)行的確證性試驗(yàn)證實(shí)本品在該人群中的臨床獲益。合理用藥要點(diǎn)：1. 在使用吡咯替尼治療前，應(yīng)使用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測方法進(jìn)行 HER2狀態(tài)的檢測。吡咯替尼僅可用于 HER2陽性的乳腺癌患者。2. 適用于 HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。3. 只要觀察到臨床獲益，應(yīng)繼續(xù)吡咯替尼治療，直至患者不能耐受或疾病進(jìn)展。4. 吡咯替尼推薦劑量為 400mg，每日 1 次，餐后 30 分鐘內(nèi)口服，每天同一時間服藥。連續(xù)服用，每21 天為一個周期。如果患者漏服某一天的吡咯替尼，不需要補(bǔ)服，下一次按計(jì)劃服藥即可。5. 治療過程中如患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，可

9、通過暫停給藥、降低劑量或者停止給藥進(jìn)行管理。對于腹瀉、皮膚不良反應(yīng)可首先進(jìn)行對癥治療并密切觀察。一些持續(xù)存在的2 級不良反應(yīng)也可能需要多次暫停用藥和/ 或下調(diào)劑量。如暫停給藥后受試者仍有臨床不可控制（即臨床治療或觀察14 天后仍存在，出現(xiàn) 2 次）的不良事件，則在暫停后恢復(fù)用藥時應(yīng)減少一個水平的劑量，吡咯替尼允許下調(diào)最低劑量為240mg。6. 如合并使用 CYP3A4強(qiáng)抑制劑和強(qiáng)誘導(dǎo)劑，應(yīng)密切監(jiān)測，結(jié)合臨床觀察考慮是否進(jìn)行劑量調(diào)整。7. 吡咯替尼主要經(jīng)肝臟代謝，中、重度肝功能不全的患者不推薦使用。腎功能不全對吡咯替尼暴露影響非常有限，腎功能不全患者仍應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用吡咯替尼。8. 腹瀉是

10、吡咯替尼臨床試驗(yàn)中觀察到的最常見的不良反應(yīng)。治療期間患者應(yīng)關(guān)注排便性狀和頻率的變化，發(fā)現(xiàn)大便不成形后，盡早開始抗腹瀉治療，可選用洛哌丁胺或蒙脫石散。如出現(xiàn)持續(xù)的 3 級腹瀉、 或 1 2 級腹瀉伴并發(fā)癥 （2 級的惡心、嘔吐、發(fā)熱、便血或脫水等）時，患者應(yīng)立即聯(lián)系醫(yī)生并接受治療上的指導(dǎo)，盡早開始對癥治療。發(fā)生腹瀉后可根據(jù)劑量調(diào)整指導(dǎo)原則進(jìn)行處理。對于治療期間頻繁發(fā)生腹瀉的患者，應(yīng)警惕發(fā)生嚴(yán)重腹瀉的可能。9. 尚缺乏吡咯替尼在 18 歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。四、帕妥珠單抗 pertuzumab制劑與規(guī)格： 注射液： 420mg（14ml） / 瓶適應(yīng)證：1. 乳腺癌輔助治療

11、：本品與曲妥珠單抗和化療聯(lián)合，用于高復(fù)發(fā)風(fēng)險的 HER2 陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯(lián)合，還可與輔助內(nèi)分泌治療同時使用。2. 乳腺癌新輔助治療：本品與曲妥珠單抗和化療聯(lián)合，用于 HER2 陽性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（腫瘤直徑 2cm或淋巴結(jié)陽性）的新輔助治療。3. 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療：本品與曲妥珠單抗和紫杉類化療藥聯(lián)合用于HER2 陽性、轉(zhuǎn)移性或不可切除的局部復(fù)發(fā)性乳腺癌患者。 患者既往針對轉(zhuǎn)移性疾病應(yīng)未接受過抗HER2治療，或既往輔助治療階段接受過抗HER2治療，停止抗 HER2治療后一年以上復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者。合理用藥要點(diǎn)：1. 接受帕妥珠單抗治療的患者病

12、灶組織標(biāo)本，應(yīng)在有資質(zhì)的病理實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行HER2檢測， HER2陽性患者方可應(yīng)用，HER2陽性的定義為IHC3+和/ 或 FISH 陽性。2. 帕妥珠單抗的推薦起始劑量為840mg，靜脈輸注60分鐘，此后每 3 周給藥一次， 給藥劑量為 420mg，輸注時間3060 分鐘。在每次完成帕妥珠單抗輸液后，建議觀察3060分鐘。觀察時間結(jié)束后方可給予后續(xù)曲妥珠單抗或化療。3. 帕妥珠單抗和曲妥珠單抗必須序貫給藥，但先后順序均可。在與帕妥珠單抗聯(lián)合使用時，曲妥珠單抗的使用建議采用每 3 周一次使用；對于接受紫杉類藥物治療的患者，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗給藥應(yīng)先于紫杉類藥物；對于接受蒽環(huán)類藥物治療的患者，帕

13、妥珠單抗和曲妥珠單抗應(yīng)在完成完整蒽環(huán)類藥物治療方案后給予。4. 帕妥珠單抗稀釋于 250ml 的 0.9 氯化鈉中，不得使用 5%葡萄糖溶液稀釋帕妥珠單抗， 同時也不得與其他藥物混合或稀釋。配置好后應(yīng)輕輕倒置輸液袋以混合溶液，避免起泡。5. 用于術(shù)前新輔助治療時，建議患者接受4 6 個周期的含帕妥珠單抗聯(lián)合治療。用于輔助治療時（手術(shù)后），作為早期乳腺癌完整治療方案的一部分（包括標(biāo)準(zhǔn)的蒽環(huán)類和/ 或紫杉類化療），帕妥珠單抗應(yīng)與曲妥珠單抗聯(lián)合使用，療程一年。用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療時，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗和紫杉類化療藥物聯(lián)合使用，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可控制的毒性，即使終止化療后，帕妥珠單抗與曲妥

14、珠單抗的治療也可繼續(xù)。6. 在首次接受帕妥珠單抗治療之前評估LVEF，并在治療期間予以定期評估（約4 個周期見表4），以確保LVEF 在正常范圍內(nèi)（ 50%）。如果LVEF 下降并未改善，或者在后續(xù)評估中進(jìn)一步下降，應(yīng)考慮停用帕妥珠單抗及曲妥珠單抗。表 6左心室功能不全的帕妥珠單抗劑量推薦治療前的LVEF監(jiān)測間當(dāng) LVEF下降至以下水如果 LVEF緩解至以下LVEF：隔：平，帕妥珠單抗和曲妥水平，則在3 周后重新珠單抗至少暫停 3 周： 使用帕妥珠單抗和曲妥珠單抗：轉(zhuǎn)移性乳腺 50%約 12周 40%或 40% 45%， 45%或40% 45%，癌與治療前絕與治療前對數(shù)值相比絕對數(shù)值降低了相比

15、降低10%了 10%早期乳腺癌*約 12 周（在 50%，且與治療前絕對 50%或與治療前 55%新輔助治療數(shù)值相比降低了 10%絕對數(shù)值期間監(jiān)測一相比降低次）了 10%* 對于接受蒽環(huán)類藥物化療的患者，在完成蒽環(huán)類藥物化療之后和在首次帕妥珠單抗和曲妥珠單抗之前，LVEF值需 50。7. 臨床研究證實(shí)， HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者， 在其他化療藥物或內(nèi)分泌藥物治療時，聯(lián)合帕妥珠單抗和曲妥珠單抗可進(jìn)一步增加臨床獲益。8. 帕妥珠單抗用于 18 歲以下兒童和青少年的安全性和有效性尚未確定。五、哌柏西利 palbociclib制劑與規(guī)格： 膠囊： 75mg、 100mg、 125mg適應(yīng)證：

16、本品適用于激素受體（HR）陽性、 HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌： （ 1）與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用，作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。鑒于芳香化酶抑制劑的作用機(jī)制，絕經(jīng)前 / 圍絕經(jīng)期女性接受哌柏西利與芳香化酶抑制劑聯(lián)合治療時，必須進(jìn)行卵巢切除或使用促黃體生成激素釋放激素（ LHRH）激動劑抑制卵巢功能。 （ 2）與氟維司群聯(lián)合使用治療內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者。哌柏西利聯(lián)合氟維司群用于絕經(jīng)前/ 圍絕經(jīng)期女性，需要與 LHRH激動劑聯(lián)合用藥。 （ 3）男性乳腺癌：2019 年 4月 4 日， FDA批準(zhǔn)了美國哌柏西利HR陽性、 HER2陰性晚期男性乳腺癌的適應(yīng)證。合理用藥

17、要點(diǎn)：1. 在接受哌柏西利治療前，應(yīng)在有資質(zhì)的病理實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測證實(shí)HR陽性、 HER2陰性患者方可使用。HR陽性的定義為雌激素受體免疫組化染色顯示超過1%的腫瘤細(xì)胞核染色陽性。 HER2陰性的定義為IHCO-1+或 FISH 陰性。2. 本品起始劑量是 125mg/d，4 周為一個用藥周期：服藥 3 周后需停藥 1 周。應(yīng)與食物同服，不得與葡萄柚或葡萄柚汁同服，最好隨餐服藥以確保哌柏西利暴露量一致。3. 常見副作用為骨髓抑制，因此建議在使用本品前行血常規(guī)檢查，在中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)1.0 × 109/L且血小板計(jì)數(shù)50×109/L時開始接受治療。在第15 天檢測血常規(guī)，中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)0.5 × 109/L 至 1.0 ×109/L 時，可以繼續(xù)服藥至 21 天。如果第 15 天中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)0.5 × 109/L時，需暫停服用哌柏西利，直至恢復(fù)至