血壓管理贏在清晨

1、血壓管理 贏在清晨清晨血壓是提高血壓管理的杠桿點(diǎn)高血壓領(lǐng)域發(fā)展趨勢簡化診療流程 強(qiáng)化血壓管理臨床實(shí)踐中我們?nèi)绾稳ス芾砀哐獕夯颊?？最終降低遠(yuǎn)期心腦血管事件？“給我一個(gè)支點(diǎn)，我能撬動(dòng)整個(gè)地球?！卑⒒椎绿綄で藙?dòng)我國心腦血管疾病的杠桿點(diǎn)探尋撬動(dòng)我國心腦血管疾病的杠桿點(diǎn)中國心血管病報(bào)告 20122002-2010年城鄉(xiāng)地區(qū)冠心病死亡粗率變化趨勢比較2003-2010年城鄉(xiāng)地區(qū)腦血管病死亡粗率變化趨勢比較 我國心血管病現(xiàn)患人數(shù)2.9億，每10個(gè)成人中有2人是心血管??； 每年約350萬人死于心血管病，即10秒鐘心血管病死亡1人。中國心血管病管理的中國心血管病管理的“杠桿點(diǎn)杠桿點(diǎn)”在何處？在何處？提高高血壓

2、管理水平是降低心腦血管提高高血壓管理水平是降低心腦血管事件的杠桿點(diǎn)事件的杠桿點(diǎn)超過 80% 的缺血性心血管疾病由高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、吸煙引起1我國不同地區(qū)14組人群(共17330人)進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究平均隨訪6.4年1，Chin J Intern Med, February 2010, Vol. 49, No .2. 中華心血管病雜志,2011;39(7):579-616.SBP下降10mmHg或DBP下降4mmHg2單純收縮期高血壓（SBP）160mmHg, DBP90mmHg因此，美國國家疾病防控重點(diǎn)：更好控制高血壓因此，美國國家疾病防控重點(diǎn)：更好控制高血壓Wright JS.

3、 Future Cardiol. 2013 May;9(3):305-7Million Hearts運(yùn)動(dòng)旨在到2017年預(yù)防百萬次心臟病和卒中的發(fā)作。國外最新指南：高血壓社會(huì)化管理是國外最新指南：高血壓社會(huì)化管理是提高高血壓控制率的杠桿點(diǎn)提高高血壓控制率的杠桿點(diǎn)患者家庭（患者、家人）社區(qū)（家庭醫(yī)生）醫(yī)院（醫(yī)生、護(hù)士）1，Journal of Hypertension 2013, 31:12811357；2， Hypertension. published online November 15, 2013;與時(shí)俱進(jìn)，最新高血壓指南強(qiáng)調(diào)與時(shí)俱進(jìn)，最新高血壓指南強(qiáng)調(diào)高血壓管理的核心：高血壓管理的核心

4、：平穩(wěn)控制平穩(wěn)控制24小時(shí)血壓小時(shí)血壓Journal of Hypertension 2013, 31:12811357；Hypertension. published online November 15, 2013; Fundam Clin Pharmacol. 2004 Aug;18(4):483-91最佳控制血壓方案應(yīng)該是保證降壓 療效覆蓋整個(gè)24小時(shí)；尤其是對(duì)清晨時(shí)段血壓的控制；因清晨時(shí)段迅速升高血壓會(huì)伴隨更高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。什么是撬動(dòng)高血壓管理的什么是撬動(dòng)高血壓管理的“杠桿點(diǎn)杠桿點(diǎn)”？高血壓管理清晨血壓清晨血壓是撬動(dòng)血壓管理是撬動(dòng)血壓管理“杠桿點(diǎn)杠桿點(diǎn)”Kazuomi Kario

5、專家有效控制好清晨時(shí)段（6:00-10:00)血壓（家庭自測血壓135/85mmHg，診室血壓140/90mmHg ），也就意味著有效控制了24h血壓。Gianfranco Parati教授為什么國外專家指出清晨血壓是撬動(dòng)血壓管理的“杠桿點(diǎn)”？ Hypertension 2010;56:765-773.原因之一：清晨時(shí)段血壓水平原因之一：清晨時(shí)段血壓水平最高最高未治療高血壓患者24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓變化Br J Cardiol. 2008;15:31-34.變化最大血壓水平最高M(jìn)uller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322; Marler et al. St

6、roke 1989;20:473476.清晨時(shí)段清晨時(shí)段血壓血壓6:000:0012:0018:00020406080100120140160180卒中 (per 2 h)05101520253035404550心肌梗死 (per h)卒中卒中 (n=1,167)心肌梗死心肌梗死(n=2,999)時(shí)間時(shí)間一天中各時(shí)間段腦卒中與心肌梗死的發(fā)生率原因之二：清晨時(shí)段心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)最高原因之二：清晨時(shí)段心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)最高 1, 清晨時(shí)段（6:00至中午）心肌梗死的發(fā)病率顯著高于其他3個(gè)時(shí)段平均值的1.28倍(p0.01)。2，卒中的發(fā)病率最高時(shí)段與一天中血壓最高時(shí)段（清晨）不謀而合。絡(luò)活喜冠心病一

7、、二級(jí)預(yù)防研究中一致降低心血管事件大型臨床大型臨床研究研究研究研究年份年份人數(shù)人數(shù)入選人群入選人群心血管事件降低心血管事件降低一級(jí)預(yù)防ALLHAT1200318,093合并合并1個(gè)危險(xiǎn)因素個(gè)危險(xiǎn)因素與與ACEI相似相似VALUE2200415,245合并合并2個(gè)危險(xiǎn)因素個(gè)危險(xiǎn)因素19% vs.ARBASCOT3200519,257合并合并3個(gè)危險(xiǎn)因素個(gè)危險(xiǎn)因素16% vs.受體阻滯劑組受體阻滯劑組ACCOMPLISH4200811,506合并高心血管風(fēng)險(xiǎn)合并高心血管風(fēng)險(xiǎn)20%vs.利尿劑組利尿劑組二級(jí)預(yù)防ALLHAT1200318,093合并合并1個(gè)危險(xiǎn)因素個(gè)危險(xiǎn)因素與與ACEI相似相似CAM

8、ELOT520041.997血管造影術(shù)證實(shí)的血管造影術(shù)證實(shí)的冠心病患者冠心病患者31% vs.安慰劑安慰劑IDNT620031,7152型糖尿病腎病患者型糖尿病腎病患者42% vs.安慰劑安慰劑PREVENT72000825經(jīng)血管造影證實(shí)的經(jīng)血管造影證實(shí)的冠心病患者冠心病患者31% vs.安慰劑安慰劑1.Leenen FH et al. Hypertension 2006;48;374-3842.Stevo J et al.Lancet 2004; 363: 2022313.Peter S Sever et al.Lancet 2005; 366: 8959064.Kenneth J et a

9、l. N Engl J Med 2008;359:2417-285.Gheorghiade M et al. JAMA. 2004;292:2217-22266.Tomas B et al. Ann Intern Med. 2003;138:542-5497.Bertram Pitt et al. Circulation. 2000;102:1503-1510絡(luò)活喜減少冠心病事件優(yōu)勢顯著1%VS.安慰劑安慰劑VS.ACEIVS.ARBVS.利尿劑利尿劑/受體阻滯劑受體阻滯劑薈萃分析薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件發(fā)生危險(xiǎn)

10、降低冠心病事件發(fā)生危險(xiǎn)降低(%)薈萃分析薈萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245)Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.薈萃分析顯示，絡(luò)活喜薈萃分析顯示，絡(luò)活喜減少冠心病事件優(yōu)于減少冠心病事件優(yōu)于ARB,與與ACEI未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 2006年發(fā)表于年發(fā)表于Hypertension雜志雜志 對(duì)對(duì)ALLHAT 、ASCOT 、CAMELOT、VALUE、IDNT、PREVENT等多項(xiàng)絡(luò)活喜等多項(xiàng)絡(luò)活喜研究進(jìn)行的薈萃分析研究進(jìn)行的薈萃分析 分析絡(luò)活喜分析絡(luò)活喜與其他類降壓藥物相比對(duì)卒中和冠心

11、病時(shí)間的預(yù)防作用與其他類降壓藥物相比對(duì)卒中和冠心病時(shí)間的預(yù)防作用薈萃分析薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)薈萃分析薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)31%P=0.031P=0.00918%4%P=0.26P=0.89薈萃分析薈萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰劑安慰劑VS.ACEIVS.ARB VS.利尿劑利尿劑/受體阻滯劑受體阻滯劑薈萃分析薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(

12、n=1318)/IDNT(n=1136)腦卒中發(fā)生危險(xiǎn)降低(%)薈萃分析薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)薈萃分析薈萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)絡(luò)活喜減少腦卒中優(yōu)于其它類藥物薈萃分析顯示，絡(luò)活喜薈萃分析顯示，絡(luò)活喜減少腦卒中顯著優(yōu)于減少腦卒中顯著優(yōu)于ACEI、ARB、阻滯劑阻滯劑/利尿劑利尿劑Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.2006年發(fā)表于年發(fā)表于Hypertension雜志雜志對(duì)對(duì)ALLHAT 、ASCOT 、CAMELOT、VALUE、IDN

13、T、PREVENT等多項(xiàng)絡(luò)活喜等多項(xiàng)絡(luò)活喜研究進(jìn)行的薈萃分析研究進(jìn)行的薈萃分析分析絡(luò)活喜分析絡(luò)活喜與其他類降壓藥物相比對(duì)卒中和冠心病時(shí)間的預(yù)防作用與其他類降壓藥物相比對(duì)卒中和冠心病時(shí)間的預(yù)防作用William J. Elliott et al. Circulation 2006;113:2763-2772CCB與對(duì)照藥物收縮壓差值與對(duì)照藥物收縮壓差值 (mm Hg)ACTIONNORDILINSIGHTSTOP-2-ASTOP-2-CALLHAT-AALLHAT-DINVESTCONVINCEASCOTVALUESyst-EurSyst-ChinaIDNT-pboIDNT-Irbe-5 0 5

14、 10 15 0.500.751.001.251.50降壓未帶來相應(yīng)獲益區(qū)降壓未帶來相應(yīng)獲益區(qū)大型薈萃研究顯示：并非所有CCB均符合降壓帶來心臟獲益的規(guī)律冠心病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比冠心病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比原因之三：清晨時(shí)段血壓原因之三：清晨時(shí)段血壓最容易被忽視最容易被忽視1，Journal of Hypertension 2006, 24 (suppl 2):S11S16；2，Lee JH,et al. Korean Circ J. 2011 Dec;41(12):733-43診室血壓已控制的患者中，超過60%清晨血壓未控制（家庭清晨血壓135/85mmHg ）1診室血壓未控制的患者中94.9%清晨血壓未控

15、制（家庭清晨血壓135/85mmHg ） 2通常診室血壓衡量血壓水平是否控制達(dá)標(biāo)已經(jīng)超過清晨時(shí)段或已服降壓藥清晨血壓是有效管理清晨血壓是有效管理24小時(shí)血壓的小時(shí)血壓的“杠桿點(diǎn)杠桿點(diǎn)”清晨三最：清晨三最： 清晨血壓水平清晨血壓水平最高最高 清晨心腦血管風(fēng)險(xiǎn)清晨心腦血管風(fēng)險(xiǎn)最高最高 清晨血壓清晨血壓最容易被忽視最容易被忽視 清晨血壓定義：清晨時(shí)段（通常是6:00到11:59）由診室、家庭或動(dòng)態(tài)所監(jiān)測到的血壓。如果家庭測量血壓 135/85mmHg或診室血壓140/90mmHg，即可診斷為清晨高血壓1。 1，Josep R. et al. Family Practice 2012; 29: 421

16、-426如何有效管理清晨血壓如何有效管理清晨血壓帶來更多心腦獲益？帶來更多心腦獲益？工欲善其事 必先利其器杠桿原理，制勝秘密武器杠桿原理，制勝秘密武器弩弓發(fā)石機(jī)要評(píng)估監(jiān)測清晨服藥前血壓要評(píng)估監(jiān)測清晨服藥前血壓測量要點(diǎn)：清晨6:00-10:00，服藥前、就診前其中家庭血壓測量操作簡單 易執(zhí)行Text in here診室血壓測量（OBPM）Text in here 24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）Text in here 家庭血壓測量（HBPM）指南推薦：指南推薦：要選擇半衰期長、真正長效要選擇半衰期長、真正長效可以控制可以控制24小時(shí)血壓的降壓藥物小時(shí)血壓的降壓藥物中國高血壓指南防治修訂委員會(huì).

17、中華心血管病雜志,2011;39(7):579-616.優(yōu)先應(yīng)用長效制劑：盡可能使用1次/d給藥而有持續(xù)24h降壓作用的長效藥物，以有效控制夜間血壓與清晨血壓，更有效預(yù)防心腦血管并發(fā)癥。中國高血壓指南2010絡(luò)活喜藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(小時(shí))血漿半衰期(小時(shí))生物利用度(%)絡(luò)活喜6-1235-5064-90硝苯地平控釋片6-121.7-3.445-56非洛地平緩釋片2.5-511-1620Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990絡(luò)活喜絡(luò)活喜 真正分子長效真正分子長效半衰期長達(dá)半衰期長達(dá)35-50h，有效控制有效控

18、制24h血壓和清晨血壓血壓和清晨血壓NORVASC US PI.這些改動(dòng)使絡(luò)活喜能夠95%以正電荷的形式存在，與帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜結(jié)合主要存在于細(xì)胞膜中，而不是穿膜而過。這種與膜的作用，是硝苯地平等其他非離子藥物所不具備的當(dāng)患者服用絡(luò)活喜后，絡(luò)活喜會(huì)大量進(jìn)入并存在于帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層中，部分與細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)合，只有少部分通過緩慢移行靠近L型鈣通道受體，與受體充分結(jié)合，發(fā)揮拮抗鈣離子進(jìn)入細(xì)胞的作用一旦絡(luò)活喜與受體結(jié)合，由于結(jié)合緊密解離也會(huì)比較緩慢表現(xiàn)在降壓效果上絡(luò)活喜起效和緩，因此交感反射活性極低，降壓更為平穩(wěn)絡(luò)活喜 真正分子長效由獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)決定優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)分子結(jié)構(gòu)改造如：絡(luò)活喜藥代動(dòng)力

19、學(xué)穩(wěn)定、均一；生物利用度恒定60-90%1；分子長效，克服了劑型限制，可研碎、鼻飼2；分子長效，藥物吸收、代謝不受食物及胃腸功能影響1分子改造難度大、成功率低；新分子結(jié)構(gòu)需大量研究進(jìn)行驗(yàn)證，增加成本。緩/控釋劑型可改變藥物的釋放，使其在體內(nèi)發(fā)揮作用的時(shí)間延長,對(duì)于半衰期短的藥物，可降低給藥頻率，使用更方便3不能改變本身藥物分子的吸收、代謝特性；制劑學(xué)仍不能掩蓋藥物本身的缺點(diǎn)；藥片不可掰開、研碎、藥物劑量調(diào)整受限3；輔料易受食物、胃腸功能的影響4；存在不溶性骨架31. 絡(luò)活喜絡(luò)活喜中文說明書中文說明書 2.姜鳳久姜鳳久,等等.解放軍保健醫(yī)學(xué)雜志解放軍保健醫(yī)學(xué)雜志.2006;8(1):46. 3.

20、 朱福海朱福海,等等. 安徽醫(yī)藥安徽醫(yī)藥.2009 ;13(7):835-836.4. 朱蘭朱蘭,等等. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)2008;35(10):1983-1985. 分子長效的優(yōu)勢VS劑型長效的局限性緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)易受多種因素影響：個(gè)體差異增大理想藥物理想藥物緩釋劑與食物同服緩釋劑與食物同服副作用增加副作用增加血壓控制作用減弱血壓控制作用減弱血藥濃度血藥濃度l食物食物l胃腸道動(dòng)力胃腸道動(dòng)力lPH值值l患者依從性患者依從性緩釋劑的藥代動(dòng)力學(xué)易受胃腸道環(huán)境的影響影響緩釋劑藥代動(dòng)力學(xué)的可能因素參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：Chien YW.1989;Arnold RJG,Kaniecki DJ

21、.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72開放、交叉對(duì)照研究，共40名輕中度高血壓患者接受起始劑量氨氯地平5 mg / 天或硝苯地平控釋片30mg/天，治療期12周應(yīng)用24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測評(píng)估了兩藥降壓效果絡(luò)活喜絡(luò)活喜 平穩(wěn)控制平穩(wěn)控制清晨清晨及及24h血壓血壓效果效果優(yōu)于硝苯地平優(yōu)于硝苯地平Ole Lederballe Pedersen, et al. Journal of Hypertension 2007, 25:707712 VALUE動(dòng)態(tài)血壓亞組

22、研究 入選659例一年的VALUE試驗(yàn)患者，隨機(jī)分為氨氯地平組(n=327)和纈沙坦組(n=332)組治療 清晨服藥后25小時(shí)內(nèi)每20分鐘檢測一次血壓，隨訪1年VALUE研究顯示：絡(luò)活喜研究顯示：絡(luò)活喜 控制清晨時(shí)段控制清晨時(shí)段血壓優(yōu)于纈沙坦血壓優(yōu)于纈沙坦新指南同時(shí)強(qiáng)調(diào)：新指南同時(shí)強(qiáng)調(diào)：要選擇循證證據(jù)充分要選擇循證證據(jù)充分真正降低遠(yuǎn)期真正降低遠(yuǎn)期心腦血管事件的降壓藥物心腦血管事件的降壓藥物Hypertension. published online November 15, 2013;高品質(zhì)的降壓管理包括眾多方面，其中選擇循證證據(jù)充分、依從性高的降壓藥物是臨床治療方案。2014JNC8對(duì)藥物的

23、推薦是基于對(duì)循證證據(jù)對(duì)藥物的推薦是基于對(duì)循證證據(jù)嚴(yán)格篩選后進(jìn)行的推薦嚴(yán)格篩選后進(jìn)行的推薦JNC8指南的證據(jù)均來自于隨機(jī)對(duì)照研究，所有證據(jù)級(jí)別和推薦均根據(jù)它們對(duì)于人體健康的影響程度進(jìn)行評(píng)分。JAMA. doi:10.1001/jama.2013.284427絡(luò)活喜絡(luò)活喜 是是唯一被唯一被JNC8指南推薦的長效指南推薦的長效二氫吡啶類二氫吡啶類CCBJAMA. doi:10.1001/jama.2013.284427絡(luò)活喜基于證據(jù)的降壓藥物劑量表短效藥物尼群地平非二氫吡啶類地爾硫卓眾多循證證據(jù)一致證實(shí)眾多循證證據(jù)一致證實(shí)絡(luò)活喜絡(luò)活喜 有效降低血壓，有效降低血壓，可減少心腦血管事件可減少心腦血管事件

24、123456789101112，13141, James D, et al. JAMA. 1993; 270(6): 713-724；2, John E, et al. JACC. 1994; 24(6): 1460-1467；3, Packer M, et al. The New England Journal of Medicine; 335(15): 1107-1114.4, Pitt B, et al. Circulation. 2000; 102(13): 1503-1510；5,Jackson T. JAMA. 2002; 288(23): 2981-2997；6, Berl T,

25、 et al. Annals of Internal Medicine. 2003;138(7): 542-549；7, Julius S, et al. Lancet. 2004;363(9426): 2022-2031；8，Nissen SE, et al. JAMA. 2004; 292(18): 2217-2226；9， Dahlf B, et al. Lancet. 2005; 366(9489): 895-906；10, Williams B, et al. Circulation. 2006; 113(9): 1213-1225；11,Ogihara T, et al. Hypertension. 2008; 51(2): 393-