博士課病理學(xué)1

1、病理學(xué)（病理學(xué)（pathology）病理學(xué)的發(fā)展歷史病理學(xué)的發(fā)展歷史 病理學(xué)是研究疾病的病因、發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的科學(xué)。病理學(xué)是研究疾病的病因、發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的科學(xué)。早期的病理學(xué)基于尸體解剖、肉眼觀察、描述及形態(tài)測量。早期的病理學(xué)基于尸體解剖、肉眼觀察、描述及形態(tài)測量。 病理學(xué)的每一次科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，都會為病理學(xué)的科學(xué)病理學(xué)的每一次科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，都會為病理學(xué)的科學(xué)發(fā)展注入新的活力。發(fā)展注入新的活力。如：如：2020世紀(jì)世紀(jì)6060年的代電子顯微鏡技術(shù)的建立，是病理學(xué)的年的代電子顯微鏡技術(shù)的建立，是病理學(xué)的領(lǐng)域擴(kuò)展到亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，發(fā)展出超微病理學(xué)。近領(lǐng)域擴(kuò)展到亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，發(fā)展出超微病理學(xué)。近30

2、30年以來，年以來，免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，產(chǎn)生了很多新的病理學(xué)科學(xué)分支，如免疫病理學(xué)、分展，產(chǎn)生了很多新的病理學(xué)科學(xué)分支，如免疫病理學(xué)、分子病理學(xué)、遺傳病理學(xué)、定量病理學(xué)。子病理學(xué)、遺傳病理學(xué)、定量病理學(xué)。新興的互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)新興的互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)和數(shù)字圖像技術(shù)催生了數(shù)字病理學(xué)和遠(yuǎn)程病理學(xué)。和數(shù)字圖像技術(shù)催生了數(shù)字病理學(xué)和遠(yuǎn)程病理學(xué)。第一部分第一部分 細(xì)胞自噬、凋亡和壞死細(xì)胞自噬、凋亡和壞死 細(xì)胞自噬、凋亡和壞死都屬于細(xì)胞死亡的范疇。細(xì)胞自噬、凋亡和壞死都屬于細(xì)胞死亡的范疇。細(xì)胞死亡與其增殖一樣在保證生物體正常發(fā)育及維細(xì)胞

3、死亡與其增殖一樣在保證生物體正常發(fā)育及維持成體細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)定等方面的作用都是不可缺少的。持成體細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)定等方面的作用都是不可缺少的。第一節(jié)第一節(jié) 自噬自噬什么是自噬？什么是自噬？ 自噬（自噬（autophagy）:是是Ashford和和Poter在在1962年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞內(nèi)存在的自我吞噬現(xiàn)象，是指細(xì)胞在饑餓和能量應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)存在的自我吞噬現(xiàn)象，是指細(xì)胞在饑餓和能量應(yīng)激等狀態(tài)下將自身的蛋白、細(xì)胞器和胞質(zhì)進(jìn)行包裹并形成激等狀態(tài)下將自身的蛋白、細(xì)胞器和胞質(zhì)進(jìn)行包裹并形成囊泡，然后，在溶酶體中消化降解的過程。囊泡，然后，在溶酶體中消化降解的過程。 自噬是一種多步驟、多程序、高度進(jìn)化及保守自噬是一種多

4、步驟、多程序、高度進(jìn)化及保守的過程，普遍存在于酵母菌、線蟲、果繩及哺乳動的過程，普遍存在于酵母菌、線蟲、果繩及哺乳動物等的機(jī)體中，在細(xì)胞維持正常代謝和生存中發(fā)揮物等的機(jī)體中，在細(xì)胞維持正常代謝和生存中發(fā)揮著不可替代的作用。著不可替代的作用。一、自噬的分類、形態(tài)特征和發(fā)生機(jī)制一、自噬的分類、形態(tài)特征和發(fā)生機(jī)制（一）自噬的分類（一）自噬的分類1.大自噬：是指細(xì)胞內(nèi)長壽蛋白質(zhì)和細(xì)胞器被雙層膜結(jié)大自噬：是指細(xì)胞內(nèi)長壽蛋白質(zhì)和細(xì)胞器被雙層膜結(jié)構(gòu)包裹形成自噬體，自噬體和溶酶體結(jié)合形成自噬溶酶構(gòu)包裹形成自噬體，自噬體和溶酶體結(jié)合形成自噬溶酶體，其細(xì)胞內(nèi)容物被降解的過程。該過程可人為的分為體，其細(xì)胞內(nèi)容物被降

5、解的過程。該過程可人為的分為四個階段：四個階段：分隔膜的形成；自噬體的形成；自噬分隔膜的形成；自噬體的形成；自噬體的運輸；自噬體的降解。體的運輸；自噬體的降解。2.小自噬：是指溶酶體或酵母液泡表面通過突出、內(nèi)小自噬：是指溶酶體或酵母液泡表面通過突出、內(nèi)陷或分隔細(xì)胞器的膜，直接攝取細(xì)胞質(zhì)、內(nèi)含物陷或分隔細(xì)胞器的膜，直接攝取細(xì)胞質(zhì)、內(nèi)含物（如糖原）或細(xì)胞器（如核糖體、過氧化物酶）的（如糖原）或細(xì)胞器（如核糖體、過氧化物酶）的自噬形式。自噬形式。小自噬體和大自噬體不同的是：溶酶體膜自身變形小自噬體和大自噬體不同的是：溶酶體膜自身變形后直接包裹吞噬細(xì)胞質(zhì)的底物。后直接包裹吞噬細(xì)胞質(zhì)的底物。3.分子伴侶

6、介導(dǎo)自噬：是指最先由胞質(zhì)中的分子伴侶分子伴侶介導(dǎo)自噬：是指最先由胞質(zhì)中的分子伴侶HSP70C和其輔助分子復(fù)合物識別并與蛋白質(zhì)底物結(jié)和其輔助分子復(fù)合物識別并與蛋白質(zhì)底物結(jié)合形成的分子伴侶合形成的分子伴侶-蛋白質(zhì)復(fù)合物，該復(fù)合物與溶酶蛋白質(zhì)復(fù)合物，該復(fù)合物與溶酶體膜上溶酶體相關(guān)蛋白體膜上溶酶體相關(guān)蛋白2A（LAMP2A）的胞質(zhì)側(cè)結(jié)）的胞質(zhì)側(cè)結(jié)合，使底物去折疊。合，使底物去折疊。 還有，溶酶體內(nèi)另一分子伴侶還有，溶酶體內(nèi)另一分子伴侶HSP90的結(jié)合使該的結(jié)合使該復(fù)合物穩(wěn)定，并在溶酶體膜轉(zhuǎn)位。復(fù)合物穩(wěn)定，并在溶酶體膜轉(zhuǎn)位。4.自噬的特異性：自噬又可分為非特異性自噬和特異自噬的特異性：自噬又可分為非特異

7、性自噬和特異性自噬。性自噬。非特異性自噬：主要是指饑餓時腹水的細(xì)胞通過溶酶非特異性自噬：主要是指饑餓時腹水的細(xì)胞通過溶酶體清除大量受損細(xì)胞器和蛋白的自噬。體清除大量受損細(xì)胞器和蛋白的自噬。特異性自噬：主要是指發(fā)生在特定情況下，如氧化壓特異性自噬：主要是指發(fā)生在特定情況下，如氧化壓力、射線損傷、病原體侵襲等，通過線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、力、射線損傷、病原體侵襲等，通過線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、微粒體、脂質(zhì)體、過氧化物酶體等所發(fā)生的自噬。微粒體、脂質(zhì)體、過氧化物酶體等所發(fā)生的自噬。（二）自噬的形態(tài)特征（二）自噬的形態(tài)特征自噬前體：自噬的進(jìn)化過程高度保守，它起始于細(xì)胞質(zhì)自噬前體：自噬的進(jìn)化過程高度保守，它起始于細(xì)胞質(zhì)

8、 來源不明游離的杯狀凹陷雙層膜結(jié)構(gòu)。來源不明游離的杯狀凹陷雙層膜結(jié)構(gòu)。自噬體：自噬前體延伸包裹胞質(zhì)及細(xì)胞器形成雙層膜結(jié)構(gòu)。自噬體：自噬前體延伸包裹胞質(zhì)及細(xì)胞器形成雙層膜結(jié)構(gòu)。自噬溶酶體：自噬體通過胞內(nèi)微管系統(tǒng)運輸至溶酶體并與自噬溶酶體：自噬體通過胞內(nèi)微管系統(tǒng)運輸至溶酶體并與 之融合形成的。之融合形成的。 作用：是將內(nèi)容物在此降解成氨基酸、脂肪酸以及其作用：是將內(nèi)容物在此降解成氨基酸、脂肪酸以及其它小分子化合物。降解物用于細(xì)胞內(nèi)再循環(huán)，維持細(xì)胞內(nèi)它小分子化合物。降解物用于細(xì)胞內(nèi)再循環(huán)，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。環(huán)境穩(wěn)定。溶酶體的超微結(jié)構(gòu)與病理意義溶酶體的超微結(jié)構(gòu)與病理意義 溶酶體（溶酶體（Lysoso

9、me，Ly）是各種真核細(xì)胞所共有的）是各種真核細(xì)胞所共有的消化系統(tǒng)，與細(xì)胞的一系列生物行為密切相關(guān)。消化系統(tǒng)，與細(xì)胞的一系列生物行為密切相關(guān)。 溶酶體的功能：具有吞噬和清除由于細(xì)胞損傷時的碎溶酶體的功能：具有吞噬和清除由于細(xì)胞損傷時的碎片、壞死組織等成分，是細(xì)胞內(nèi)起主要的消化作用。還參片、壞死組織等成分，是細(xì)胞內(nèi)起主要的消化作用。還參與殺滅細(xì)胞內(nèi)微生物的功能。主要功能有如下方面：與殺滅細(xì)胞內(nèi)微生物的功能。主要功能有如下方面：I 物質(zhì)代謝作用：物質(zhì)代謝作用：Ly水解水解Pr、脂肪、糖類被細(xì)胞利用。、脂肪、糖類被細(xì)胞利用。II 保護(hù)作用：保護(hù)作用：Ly膜具有抗膜具有抗Ly消化作用，分解衰老細(xì)胞。消

10、化作用，分解衰老細(xì)胞。III 其它：細(xì)胞發(fā)生，激素調(diào)節(jié)等均有其它：細(xì)胞發(fā)生，激素調(diào)節(jié)等均有Ly參入。參入。 一、溶酶體的形態(tài)結(jié)構(gòu)一、溶酶體的形態(tài)結(jié)構(gòu) 溶酶體是由各種有膜包繞的小體或小泡，與許多細(xì)胞器溶酶體是由各種有膜包繞的小體或小泡，與許多細(xì)胞器難以區(qū)別。最可靠的鑒別方法是，溶酶體內(nèi)含有酸性磷酸酶。難以區(qū)別。最可靠的鑒別方法是，溶酶體內(nèi)含有酸性磷酸酶。溶酶體的功能活動狀態(tài)分為三期：溶酶體的功能活動狀態(tài)分為三期：1. 溶酶體前期溶酶體前期 包括初級溶酶體、吞噬體及自噬泡。初級溶酶體為單層包括初級溶酶體、吞噬體及自噬泡。初級溶酶體為單層膜包裹的小體，基質(zhì)呈均質(zhì)狀，尚未參與細(xì)胞內(nèi)外的降解過膜包裹的小

11、體，基質(zhì)呈均質(zhì)狀，尚未參與細(xì)胞內(nèi)外的降解過程。初級溶酶體是由程。初級溶酶體是由ERE及及Golgi器產(chǎn)生的。器產(chǎn)生的。 初級溶酶體可與次級溶酶體融合，對吞噬物進(jìn)行消化處初級溶酶體可與次級溶酶體融合，對吞噬物進(jìn)行消化處理，或?qū)⑴懦诩?xì)胞外。理，或?qū)⑴懦诩?xì)胞外。第97圖溶溶酶酶體體溶酶體和被消化物（底物）接觸的主要兩種機(jī)制：溶酶體和被消化物（底物）接觸的主要兩種機(jī)制：I 自噬過程（自噬過程（autophugia） 細(xì)胞自身的物質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)由雙膜包裹的大泡，并被細(xì)胞自身的物質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)由雙膜包裹的大泡，并被降解消化的過程。所形成的大泡為自噬泡。降解消化的過程。所形成的大泡為自噬泡。II 異

12、噬過程（異噬過程（heterophagia） 非細(xì)胞自身的物質(zhì)，通過吞噬、胞飲，即入泡過程而進(jìn)入非細(xì)胞自身的物質(zhì)，通過吞噬、胞飲，即入泡過程而進(jìn)入細(xì)胞。吞噬細(xì)胞的表面有一些偽足樣突起，可包裹細(xì)胞外異細(xì)胞。吞噬細(xì)胞的表面有一些偽足樣突起，可包裹細(xì)胞外異物，納入細(xì)胞內(nèi)，即吞噬過程。物，納入細(xì)胞內(nèi)，即吞噬過程。第98圖自自噬噬泡泡 箭箭頭頭2. 溶酶體期溶酶體期 包括自噬過程和異噬過程?？尚纬勺允扇苊阁w和異噬溶包括自噬過程和異噬過程?？尚纬勺允扇苊阁w和異噬溶酶體。酶體。3. 溶酶體后期溶酶體后期 泡內(nèi)未能被徹底消化的物質(zhì)，則殘留于胞質(zhì)內(nèi)，成為終泡內(nèi)未能被徹底消化的物質(zhì)，則殘留于胞質(zhì)內(nèi)，成為終溶酶體或

13、殘留小體。或通過出泡過程而被排除細(xì)胞外間隙。溶酶體或殘留小體?；蛲ㄟ^出泡過程而被排除細(xì)胞外間隙。溶酶體的整個變化過程：溶酶體的整個變化過程：1）初級溶酶體：剛從）初級溶酶體：剛從Gol分離出來的囊泡，無作用底物，無消化功能，電分離出來的囊泡，無作用底物，無消化功能，電 子密度低。子密度低。2）次級溶酶體：自生）次級溶酶體：自生Ly，作用底物為內(nèi)源性來源衰老細(xì)胞器等。吞噬，作用底物為內(nèi)源性來源衰老細(xì)胞器等。吞噬Ly， 作用底物為外源性細(xì)胞吞噬的物質(zhì)。殘體，不能被酶消化作用底物為外源性細(xì)胞吞噬的物質(zhì)。殘體，不能被酶消化 的物質(zhì)殘留在的物質(zhì)殘留在Ly內(nèi)。內(nèi)。3）多泡體：是多個小泡由單位膜包裹形成的小

14、體基質(zhì)內(nèi)含酶類。）多泡體：是多個小泡由單位膜包裹形成的小體基質(zhì)內(nèi)含酶類。4）脂褐素：由單位膜包裹的不規(guī)則小體，內(nèi)含脂滴等。）脂褐素：由單位膜包裹的不規(guī)則小體，內(nèi)含脂滴等。5）髓樣小體：外有膜包裹，基質(zhì)內(nèi)含絲網(wǎng)狀或同心圓排列的膜性成分。多）髓樣小體：外有膜包裹，基質(zhì)內(nèi)含絲網(wǎng)狀或同心圓排列的膜性成分。多 見巨噬細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、免疫缺陷病細(xì)胞內(nèi)。見巨噬細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、免疫缺陷病細(xì)胞內(nèi)。 第99圖溶酶體功能溶酶體功能模式圖模式圖第100圖肝細(xì)胞內(nèi)的脂褐素顆粒肝細(xì)胞內(nèi)的脂褐素顆粒二、溶酶體內(nèi)的酶類及其他成分二、溶酶體內(nèi)的酶類及其他成分 目前已知，溶酶體中含有目前已知，溶酶體中含有60余種不同的酶，具有水

15、解蛋余種不同的酶，具有水解蛋白質(zhì)、脂類和糖類的作用。除中性粒細(xì)胞終的嗜天青顆粒、白質(zhì)、脂類和糖類的作用。除中性粒細(xì)胞終的嗜天青顆粒、血小板中的血小板中的Alpha顆粒、精子（頂端）的特異性酶外，大多顆粒、精子（頂端）的特異性酶外，大多數(shù)細(xì)胞的溶酶體均含有共同的酶類。數(shù)細(xì)胞的溶酶體均含有共同的酶類。 溶酶體內(nèi)含有一些金屬離子，如鐵、錳、銅等。其中銅溶酶體內(nèi)含有一些金屬離子，如鐵、錳、銅等。其中銅在在Wilson病時增多；含鐵的鐵蛋白對溶酶體酶的降解作用具病時增多；含鐵的鐵蛋白對溶酶體酶的降解作用具耐受性；脂褐素為脂質(zhì)及鐵的復(fù)合物，不易被消化，常堆積耐受性；脂褐素為脂質(zhì)及鐵的復(fù)合物，不易被消化，常

16、堆積于溶酶體內(nèi)。于溶酶體內(nèi)。三、溶酶體的病理意義三、溶酶體的病理意義1. 細(xì)胞內(nèi)消化功能異常細(xì)胞內(nèi)消化功能異常 細(xì)胞內(nèi)消化時溶酶體起重要的作用。細(xì)胞內(nèi)消化時溶酶體起重要的作用。1）動脈粥樣硬化癥）動脈粥樣硬化癥 在平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的溶酶體內(nèi)有酯化的膽固醇在平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的溶酶體內(nèi)有酯化的膽固醇堆積。堆積。2）Wilson病病 銅以致密體的形態(tài)特征儲積于溶酶體中。銅以致密體的形態(tài)特征儲積于溶酶體中。3）糖原儲積?。┨窃瓋Ψe病 由于肝、心、骨骼肌等細(xì)胞的溶酶體內(nèi)相關(guān)酶的缺乏，由于肝、心、骨骼肌等細(xì)胞的溶酶體內(nèi)相關(guān)酶的缺乏，糖原不能降解，堆積于溶酶體內(nèi)。糖原不能降解，堆積于溶酶體內(nèi)。2.

17、硅酸鹽與巨噬細(xì)胞硅酸鹽與巨噬細(xì)胞 硅石為工業(yè)環(huán)境中常見的粉塵成分，吸入肺后，可導(dǎo)致塵硅石為工業(yè)環(huán)境中常見的粉塵成分，吸入肺后，可導(dǎo)致塵肺（硅肺）及肺纖維化。由于粉塵顆粒被巨噬細(xì)胞而沉積于溶肺（硅肺）及肺纖維化。由于粉塵顆粒被巨噬細(xì)胞而沉積于溶酶體內(nèi)，形成次級溶酶體，并破壞其包膜，進(jìn)而殺死巨噬細(xì)胞。酶體內(nèi)，形成次級溶酶體，并破壞其包膜，進(jìn)而殺死巨噬細(xì)胞。3. 石棉與巨噬細(xì)胞石棉與巨噬細(xì)胞 石棉為硅酸鹽的通稱石棉纖維（石棉小體）進(jìn)入肺組織，石棉為硅酸鹽的通稱石棉纖維（石棉小體）進(jìn)入肺組織，致支氣管壁逐漸形成膠原纖維，彌漫性的肺間質(zhì)纖維化。致支氣管壁逐漸形成膠原纖維，彌漫性的肺間質(zhì)纖維化。4. 溶酶

18、體與晶體沉積病溶酶體與晶體沉積病 體內(nèi)代謝過程中可產(chǎn)生內(nèi)源性晶形產(chǎn)物，引起炎癥反應(yīng)稱體內(nèi)代謝過程中可產(chǎn)生內(nèi)源性晶形產(chǎn)物，引起炎癥反應(yīng)稱為晶體沉積病。如痛風(fēng)，致尿酸單鈉的堆積；假痛風(fēng)及軟骨鈣為晶體沉積病。如痛風(fēng)，致尿酸單鈉的堆積；假痛風(fēng)及軟骨鈣化癥時有焦磷酸鈣的沉積?；Y時有焦磷酸鈣的沉積。5. 中性粒細(xì)胞顆粒中性粒細(xì)胞顆粒 其中的嗜天青顆粒為典型的初級溶酶體。電鏡下為卵圓其中的嗜天青顆粒為典型的初級溶酶體。電鏡下為卵圓形的致密顆粒。此顆粒含有溶酶體酶、溶菌酶、髓過氧化物形的致密顆粒。此顆粒含有溶酶體酶、溶菌酶、髓過氧化物酶以及陽離子蛋白質(zhì)，能殺滅細(xì)菌也能致組織損傷。酶以及陽離子蛋白質(zhì)，能殺滅細(xì)

19、菌也能致組織損傷。6. 水解酶的分泌與慢性炎癥的發(fā)病機(jī)制水解酶的分泌與慢性炎癥的發(fā)病機(jī)制 慢性炎癥的病理過程，有單核巨噬細(xì)胞的聚集和活化。慢性炎癥的病理過程，有單核巨噬細(xì)胞的聚集和活化。引起巨噬細(xì)胞活化的介質(zhì)有：活化的引起巨噬細(xì)胞活化的介質(zhì)有：活化的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)物、免疫淋巴細(xì)胞產(chǎn)物、免疫復(fù)合物及補(bǔ)體裂解產(chǎn)物復(fù)合物及補(bǔ)體裂解產(chǎn)物C3b。第102圖胞質(zhì)內(nèi)可胞質(zhì)內(nèi)可見含銅的見含銅的溶酶體溶酶體第103圖上圖的高倍上圖的高倍微體微體肝細(xì)胞）肝細(xì)胞）自嗜體自嗜體胰腺細(xì)胞胰腺細(xì)胞吞噬溶酶體吞噬溶酶體多泡體（上多泡體（上X90.000 初級溶酶初級溶酶下下 脂褐素脂褐素 （腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞（腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞 X

20、50.000 肝細(xì)胞的髓樣小體肝細(xì)胞的髓樣小體（三）自噬的分子機(jī)制（三）自噬的分子機(jī)制 主要是以酵母為模型，利用遺傳工程方法解析獲得，主要是以酵母為模型，利用遺傳工程方法解析獲得，在高等動物和真核細(xì)胞中高等保守。目前在酵母中已經(jīng)發(fā)在高等動物和真核細(xì)胞中高等保守。目前在酵母中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)20多種自噬相關(guān)基因，這些基因在五個重要階段協(xié)調(diào)多種自噬相關(guān)基因，這些基因在五個重要階段協(xié)調(diào)控控制自噬這一復(fù)雜的生物工程。制自噬這一復(fù)雜的生物工程。 自噬泡的形成自噬泡的形成2. Atg12-Atg5-Atg16L復(fù)合物復(fù)合物3. CL3加工處理加工處理4. 隨機(jī)或選擇性降解隨機(jī)或選擇性降解5. 自噬溶酶體的形成自

21、噬溶酶體的形成二、自噬的雙重作用和生物學(xué)意義二、自噬的雙重作用和生物學(xué)意義生理功能：生理功能：可以參與如營養(yǎng)匱乏、生長因子損耗及低氧可以參與如營養(yǎng)匱乏、生長因子損耗及低氧等代謝應(yīng)激；作為細(xì)胞的等代謝應(yīng)激；作為細(xì)胞的“管家管家”，能清除有缺陷的蛋，能清除有缺陷的蛋白或細(xì)胞器，阻止異常蛋白聚集體的細(xì)胞內(nèi)積聚和清除白或細(xì)胞器，阻止異常蛋白聚集體的細(xì)胞內(nèi)積聚和清除細(xì)胞內(nèi)的病原體。所以，自噬具有促進(jìn)細(xì)胞死亡和保護(hù)細(xì)胞內(nèi)的病原體。所以，自噬具有促進(jìn)細(xì)胞死亡和保護(hù)細(xì)胞的雙重作用。細(xì)胞的雙重作用。（一）自噬促進(jìn)細(xì)胞死亡（一）自噬促進(jìn)細(xì)胞死亡 當(dāng)自噬的活躍程度超過生理閾值，可以損傷大量當(dāng)自噬的活躍程度超過生理閾

22、值，可以損傷大量細(xì)胞質(zhì)中的細(xì)胞器和蛋白，使細(xì)胞發(fā)生功能障礙。導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)中的細(xì)胞器和蛋白，使細(xì)胞發(fā)生功能障礙。導(dǎo)致細(xì)胞的不可逆性損傷。致細(xì)胞的不可逆性損傷。 自噬導(dǎo)致死亡被認(rèn)為是自噬導(dǎo)致死亡被認(rèn)為是II型程序細(xì)胞死亡。自噬可型程序細(xì)胞死亡。自噬可能通過降解細(xì)胞質(zhì)內(nèi)生存必需的因子或選擇性降解生能通過降解細(xì)胞質(zhì)內(nèi)生存必需的因子或選擇性降解生存必需的調(diào)節(jié)分子或細(xì)胞器來完成調(diào)控程序性細(xì)胞死存必需的調(diào)節(jié)分子或細(xì)胞器來完成調(diào)控程序性細(xì)胞死亡的過程。亡的過程。（二）自噬對細(xì)胞的保護(hù)作用（二）自噬對細(xì)胞的保護(hù)作用實驗表明，自噬能夠抑制細(xì)胞死亡。實驗表明，自噬能夠抑制細(xì)胞死亡。自噬作為一種質(zhì)量控制機(jī)制，能清除細(xì)胞質(zhì)

23、內(nèi)聚集蛋白和自噬作為一種質(zhì)量控制機(jī)制，能清除細(xì)胞質(zhì)內(nèi)聚集蛋白和受損的細(xì)胞器，有效的阻止應(yīng)用蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集造成的受損的細(xì)胞器，有效的阻止應(yīng)用蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集造成的細(xì)胞毒性，維持細(xì)胞的存活。細(xì)胞毒性，維持細(xì)胞的存活。自噬作為保護(hù)機(jī)制自噬作為保護(hù)機(jī)制是一種相當(dāng)保守的過程，從酵母到哺乳動物細(xì)胞自是一種相當(dāng)保守的過程，從酵母到哺乳動物細(xì)胞自噬均發(fā)揮著保護(hù)功能。在饑餓狀態(tài)下，細(xì)胞通過自噬溶酶體降解膜質(zhì)噬均發(fā)揮著保護(hù)功能。在饑餓狀態(tài)下，細(xì)胞通過自噬溶酶體降解膜質(zhì)成分和蛋白質(zhì)產(chǎn)生游離脂肪酸和氨基酸，這些成分被重新利用，為氧成分和蛋白質(zhì)產(chǎn)生游離脂肪酸和氨基酸，這些成分被重新利用，為氧化還原和線粒體合成化還原和

24、線粒體合成ATP提供底物，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，從而維持細(xì)提供底物，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，從而維持細(xì)胞的生命活動。胞的生命活動。第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞程序性死亡和凋亡細(xì)胞程序性死亡和凋亡程序性細(xì)胞死亡程序性細(xì)胞死亡是依機(jī)體生理需求腹水的，當(dāng)然它不應(yīng)是依機(jī)體生理需求腹水的，當(dāng)然它不應(yīng)該給機(jī)體帶來損傷。該給機(jī)體帶來損傷。凋亡凋亡（apoptosis）一詞來自希臘語，原指枯萎的樹葉從）一詞來自希臘語，原指枯萎的樹葉從樹上掉落。樹上掉落。組織上的細(xì)胞凋亡組織上的細(xì)胞凋亡是一種以凋亡小體形成的特點，不引是一種以凋亡小體形成的特點，不引起周圍細(xì)胞損傷，也不引起周圍組織炎性反應(yīng)的單個細(xì)起周圍細(xì)胞損傷，也不引起周圍組織炎

25、性反應(yīng)的單個細(xì)胞的死亡。胞的死亡。一、凋亡的特征與發(fā)生機(jī)制一、凋亡的特征與發(fā)生機(jī)制（一）凋亡細(xì)胞的形態(tài)特征（一）凋亡細(xì)胞的形態(tài)特征(找照片找照片)凋亡：一般表現(xiàn)為正常細(xì)胞群體中單個細(xì)胞的死亡。凋亡：一般表現(xiàn)為正常細(xì)胞群體中單個細(xì)胞的死亡。光鏡下光鏡下，單個凋亡細(xì)胞與周圍細(xì)胞分離，細(xì)胞核染色質(zhì)濃集呈強(qiáng)嗜堿，單個凋亡細(xì)胞與周圍細(xì)胞分離，細(xì)胞核染色質(zhì)濃集呈強(qiáng)嗜堿性致密球狀（核固縮）或染色質(zhì)重新集中分布于核膜下，胞質(zhì)濃縮，性致密球狀（核固縮）或染色質(zhì)重新集中分布于核膜下，胞質(zhì)濃縮，嗜酸性增強(qiáng)。嗜酸性增強(qiáng)。電鏡下電鏡下，凋亡細(xì)胞首先出現(xiàn)核的致密化，染色質(zhì)濃縮，沿核膜分布，凋亡細(xì)胞首先出現(xiàn)核的致密化，染色

26、質(zhì)濃縮，沿核膜分布，然后逐步分裂成碎片，同時，細(xì)胞器失去水分，發(fā)生濃縮。然后逐步分裂成碎片，同時，細(xì)胞器失去水分，發(fā)生濃縮。凋亡小體凋亡小體：凋亡細(xì)胞的細(xì)胞膜發(fā)生皺縮、凹陷，染色質(zhì)變得致密，最：凋亡細(xì)胞的細(xì)胞膜發(fā)生皺縮、凹陷，染色質(zhì)變得致密，最后碎裂成小碎片。進(jìn)一步發(fā)展，細(xì)胞膜將細(xì)胞質(zhì)分割包圍，形成多個后碎裂成小碎片。進(jìn)一步發(fā)展，細(xì)胞膜將細(xì)胞質(zhì)分割包圍，形成多個膜結(jié)構(gòu)完整的泡狀小體，即凋亡小體。膜結(jié)構(gòu)完整的泡狀小體，即凋亡小體。細(xì)胞細(xì)胞凋亡凋亡和細(xì)和細(xì)胞壞胞壞死的死的超微超微結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)形態(tài)形態(tài)比較比較細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡熒光顯微鏡下電子顯微鏡下電子顯微鏡下電子顯微鏡下（二）凋亡細(xì)胞的生物學(xué)特征（二）

27、凋亡細(xì)胞的生物學(xué)特征1.Caspase的激活的激活 凋亡的特征是一系列凋亡的特征是一系列caspase家族成員的激活。家族成員的激活。Caspase屬于半胱屬于半胱氨酸蛋白酶，是細(xì)胞凋亡發(fā)生過程中的關(guān)鍵酶，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中一氨酸蛋白酶，是細(xì)胞凋亡發(fā)生過程中的關(guān)鍵酶，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中一旦被激活，就能將細(xì)胞的蛋白質(zhì)降解，使細(xì)胞不可逆地走向死亡。旦被激活，就能將細(xì)胞的蛋白質(zhì)降解，使細(xì)胞不可逆地走向死亡。2.DNA斷裂斷裂 細(xì)胞凋亡時細(xì)胞核內(nèi)的細(xì)胞凋亡時細(xì)胞核內(nèi)的Ca2+、Mg2+依賴性核酸內(nèi)切酶活化，活依賴性核酸內(nèi)切酶活化，活化的核酸內(nèi)切酶將化的核酸內(nèi)切酶將DNA鏈在核小體見連接區(qū)切成缺口，是細(xì)胞膜

28、內(nèi)鏈在核小體見連接區(qū)切成缺口，是細(xì)胞膜內(nèi)DNA首先切割成首先切割成50-300kb長的長的DNA片段，再斷裂為片段，再斷裂為180-200bp及其倍及其倍數(shù)的小片段。數(shù)的小片段。3.凋亡細(xì)胞的細(xì)胞膜改變及巨噬細(xì)胞識別凋亡細(xì)胞的細(xì)胞膜改變及巨噬細(xì)胞識別 凋亡細(xì)胞的細(xì)胞膜特征性變化可使巨噬細(xì)胞對其識別及清除。凋亡細(xì)胞的細(xì)胞膜特征性變化可使巨噬細(xì)胞對其識別及清除。（三）細(xì)胞程序性死亡的發(fā)生機(jī)制（三）細(xì)胞程序性死亡的發(fā)生機(jī)制程序性死亡過程可分為程序性死亡過程可分為起始起始和和執(zhí)行執(zhí)行兩個階段。兩個階段。在起始階段在起始階段，細(xì)胞接受來自不同途徑的信號，催化激活，細(xì)胞接受來自不同途徑的信號，催化激活ca

29、spase8,9等，啟動死亡程序。等，啟動死亡程序。在執(zhí)行階段在執(zhí)行階段，觸發(fā)執(zhí)行，觸發(fā)執(zhí)行caspase3,6,7等，降解細(xì)胞關(guān)鍵等，降解細(xì)胞關(guān)鍵的細(xì)胞組分。的細(xì)胞組分。細(xì)胞凋亡起始階段接受細(xì)胞凋亡起始階段接受線粒體信號線粒體信號途徑和途徑和死亡受體信號死亡受體信號途徑途徑二、凋亡的生理和病理學(xué)意義二、凋亡的生理和病理學(xué)意義生理學(xué)意義：生理學(xué)意義：1.細(xì)胞凋亡與胚胎發(fā)育細(xì)胞凋亡與胚胎發(fā)育 從胚泡期的內(nèi)細(xì)胞群和滋養(yǎng)層，到出生后都有細(xì)胞程序性死亡及從胚泡期的內(nèi)細(xì)胞群和滋養(yǎng)層，到出生后都有細(xì)胞程序性死亡及凋亡的發(fā)生。凋亡的發(fā)生。2.程序性細(xì)胞死亡、細(xì)胞凋亡與激素依賴組織的重塑程序性細(xì)胞死亡、細(xì)胞凋

30、亡與激素依賴組織的重塑 月經(jīng)周期、更年期、哺乳期等激素的依賴性月經(jīng)周期、更年期、哺乳期等激素的依賴性3.程序性細(xì)胞死亡、細(xì)胞凋亡與免疫程序性細(xì)胞死亡、細(xì)胞凋亡與免疫 T/B淋巴細(xì)胞分化發(fā)育過程中淋巴細(xì)胞分化發(fā)育過程中4.細(xì)胞凋亡與細(xì)胞數(shù)量細(xì)胞凋亡與細(xì)胞數(shù)量 程序性細(xì)胞死亡、凋亡控制著機(jī)體的細(xì)胞數(shù)量程序性細(xì)胞死亡、凋亡控制著機(jī)體的細(xì)胞數(shù)量5.細(xì)胞凋亡與細(xì)胞損傷細(xì)胞凋亡與細(xì)胞損傷 當(dāng)細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p傷，尤其是當(dāng)細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p傷，尤其是DNA損傷，而自身修復(fù)系統(tǒng)無法修復(fù)損傷，而自身修復(fù)系統(tǒng)無法修復(fù)時，則要通過程序性死亡清除，避免突變細(xì)胞增殖而導(dǎo)致畸變及腫瘤時，則要通過程序性死亡清除，避免突變細(xì)胞增殖而

31、導(dǎo)致畸變及腫瘤發(fā)生。發(fā)生。病理學(xué)意義：病理學(xué)意義：1.細(xì)胞凋亡與腫瘤細(xì)胞凋亡與腫瘤 因為增殖、分化、凋亡三者相互協(xié)調(diào)，共同調(diào)節(jié)維持正常組織因為增殖、分化、凋亡三者相互協(xié)調(diào)，共同調(diào)節(jié)維持正常組織細(xì)胞的生長平衡。如果細(xì)胞凋亡受抑，細(xì)胞增殖與死亡見的平衡調(diào)細(xì)胞的生長平衡。如果細(xì)胞凋亡受抑，細(xì)胞增殖與死亡見的平衡調(diào)節(jié)被破壞，且不能重新恢復(fù)，細(xì)胞死亡率就會下降，細(xì)胞數(shù)目就會節(jié)被破壞，且不能重新恢復(fù)，細(xì)胞死亡率就會下降，細(xì)胞數(shù)目就會不斷增加，表現(xiàn)出增殖優(yōu)勢，這是腫瘤形成的重要機(jī)制之一。不斷增加，表現(xiàn)出增殖優(yōu)勢，這是腫瘤形成的重要機(jī)制之一。2.細(xì)胞凋亡與艾滋病細(xì)胞凋亡與艾滋病 HIV感染導(dǎo)致感染導(dǎo)致CD4+

32、淋巴細(xì)胞減少的原因是細(xì)胞凋亡異常。淋巴細(xì)胞減少的原因是細(xì)胞凋亡異常。第三節(jié)第三節(jié) 壞死壞死壞死壞死（necrosis）：是指活體內(nèi)局部組織、細(xì)胞的意外死亡）：是指活體內(nèi)局部組織、細(xì)胞的意外死亡一、壞死的形態(tài)特征和類型一、壞死的形態(tài)特征和類型（一）壞死的形態(tài)學(xué)特征（一）壞死的形態(tài)學(xué)特征1.細(xì)胞核變化：細(xì)胞核變化：是細(xì)胞死亡的主要標(biāo)志是細(xì)胞死亡的主要標(biāo)志1核固縮（核固縮（pyknosis2核碎裂（核碎裂（karyorrhexis3核溶解（核溶解（karyolysis2.細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜變化細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜變化 細(xì)胞質(zhì)因細(xì)胞質(zhì)因RNA丟失及蛋白變性酸性減弱，與酸性染料伊紅的親丟失及蛋白變性酸性減弱，與酸

33、性染料伊紅的親合力增強(qiáng)，致嗜酸性增強(qiáng)。當(dāng)細(xì)胞器被酶消化時可變?yōu)橄x蝕狀或空合力增強(qiáng)，致嗜酸性增強(qiáng)。當(dāng)細(xì)胞器被酶消化時可變?yōu)橄x蝕狀或空泡樣。泡樣。3.間質(zhì)變化間質(zhì)變化 間質(zhì)對損傷的耐受性大于實質(zhì)細(xì)胞。間質(zhì)對損傷的耐受性大于實質(zhì)細(xì)胞。（二）壞死的類型（二）壞死的類型1. 凝固性壞死（凝固性壞死（coagulative necosis 蛋白質(zhì)變性凝固且溶酶體酶作用較弱時，壞死區(qū)呈灰黃、蛋白質(zhì)變性凝固且溶酶體酶作用較弱時，壞死區(qū)呈灰黃、干燥、質(zhì)實狀態(tài)，凝固狀。干燥、質(zhì)實狀態(tài)，凝固狀。 發(fā)生部位：常發(fā)生心、肝、腎、脾發(fā)生部位：常發(fā)生心、肝、腎、脾 病因：缺血、缺氧、細(xì)菌毒素、化學(xué)腐蝕劑病因：缺血、缺氧、細(xì)

34、菌毒素、化學(xué)腐蝕劑 病變特點：壞死與健康組織間境界較明顯；鏡下壞死區(qū)病變特點：壞死與健康組織間境界較明顯；鏡下壞死區(qū)細(xì)胞結(jié)構(gòu)消失，而組織輪廓仍保存細(xì)胞結(jié)構(gòu)消失，而組織輪廓仍保存 干酪樣壞死：干酪樣壞死：病灶中含脂質(zhì)較多，壞死區(qū)呈黃色，狀似病灶中含脂質(zhì)較多，壞死區(qū)呈黃色，狀似干酪；鏡下壞死區(qū)無結(jié)構(gòu)紅染物，為徹底的凝固性壞死干酪；鏡下壞死區(qū)無結(jié)構(gòu)紅染物，為徹底的凝固性壞死 心肌細(xì)胞心肌細(xì)胞干酪樣壞死干酪樣壞死肺結(jié)核，干酪樣壞死肺結(jié)核，干酪樣壞死2. 液化性壞死（液化性壞死（liquefactive necrosis 由于壞死組織中可凝固的蛋白質(zhì)少，壞死后很快因酶由于壞死組織中可凝固的蛋白質(zhì)少，壞死

35、后很快因酶性分解而變成液態(tài)。性分解而變成液態(tài)。 常發(fā)生腦（含脂質(zhì)多常發(fā)生腦（含脂質(zhì)多和胰腺（含蛋白質(zhì)多和胰腺（含蛋白質(zhì)多組織組織3.特殊類型死亡特殊類型死亡 包括干酪樣壞死、壞疽、脂肪壞死和纖維素樣壞死包括干酪樣壞死、壞疽、脂肪壞死和纖維素樣壞死（三）壞死的結(jié)局（三）壞死的結(jié)局1.溶解吸收溶解吸收2.分離排出分離排出3.機(jī)會機(jī)會4.包裹、鈣化包裹、鈣化二、壞死的生物機(jī)制和病理學(xué)意義二、壞死的生物機(jī)制和病理學(xué)意義（一）生物機(jī)制（一）生物機(jī)制 細(xì)胞是機(jī)體的基本功能單位，細(xì)胞死亡是生命的基本過程，對細(xì)胞是機(jī)體的基本功能單位，細(xì)胞死亡是生命的基本過程，對多細(xì)胞生物的發(fā)育和自穩(wěn)平衡極為重要。多細(xì)胞生物的發(fā)育和自穩(wěn)平衡極為重要。多數(shù)細(xì)胞凋亡多數(shù)細(xì)胞凋亡由基因調(diào)控，是主動的、有序性的細(xì)胞死亡，即由基因調(diào)控，是主動的、有序性的細(xì)胞死亡，即程序程序 性細(xì)胞死亡。性細(xì)胞死亡。壞死壞死則是一種由化學(xué)、物理或生物等因素傷害引起的細(xì)胞死亡現(xiàn)象。則是一種由化學(xué)、物理或生物等因素傷害引起的細(xì)胞死亡現(xiàn)象。 壞死并非是一個無序過程，也具有一定的規(guī)律性，有壞死并非是一個無序過程，也具有一定的規(guī)律性，有程序性壞死程序性壞死這一名稱。這一名稱。程序性壞死細(xì)胞程序性壞死