合成抗氧化劑“普羅布考片”的臨床應(yīng)用

1、合成抗氧化劑普羅布考片的藥理作用及臨床應(yīng)用藥品庫(kù)房 房偉普羅布考最早作為降脂藥物應(yīng)用于臨床，近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)它具有強(qiáng)大的抗氧化功能。與天然抗氧化劑不同的是，普羅布考屬于合成的抗氧化應(yīng)激藥物，目前已經(jīng)成為抗氧化劑代表藥物，在臨床多個(gè)領(lǐng)域得以廣泛應(yīng)用。 1藥理作用 普羅布考為疏水性抗氧化劑，抗氧化作用強(qiáng)，進(jìn)入體內(nèi)分布于各脂蛋白，被氧化為普羅布考自由基，阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化，減少脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生，減緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的一系列過(guò)程。同時(shí)普羅布考能抑制HMG-CoA還原酶，使Ch合成減少，并能通過(guò)受體及非受體途徑增加LDL的清除，血漿LDL-C水平降低；通過(guò)提高CE轉(zhuǎn)移蛋白和apoE的血漿濃度，使HDL顆

2、粒中Ch減少，HDL顆粒變小，提高HDL數(shù)量和活性，增加HDL的轉(zhuǎn)運(yùn)效率，使Ch逆轉(zhuǎn)運(yùn)清除加快。2藥代動(dòng)力學(xué)本品經(jīng)胃腸道吸收有限且不規(guī)則，如與食物同服可使其吸收達(dá)最大。一次口服本品后18小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值，T1/2為52-60小時(shí)。每天服本品，血藥濃度逐漸增高，3-4個(gè)月達(dá)穩(wěn)態(tài)水平。本品在體內(nèi)產(chǎn)生代謝產(chǎn)物?？诜┝康?4%從糞便排出，1%-2%從尿中排出，糞便中以原形為主，尿中以代謝產(chǎn)物為主。3臨床應(yīng)用 3.1防治缺血性卒中3.1.1 一級(jí)預(yù)防 普羅布考可有效降低ox-LDL，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，穩(wěn)定易損斑塊，減少臨床事件。高膽固醇血癥、高血壓、吸煙、代謝綜合征以及體重超標(biāo)等均為心腦血管疾病

3、的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，亦是疾病一級(jí)預(yù)防的重要控制環(huán)節(jié)。侯曉強(qiáng)等研究顯示頸動(dòng)脈粥樣硬化患者經(jīng)普羅布考治療后血清ox-LDL水平較治療前顯著下降，亦有研究顯示普羅布考能顯著增加一氧化氮(NO)含量，有效改善內(nèi)皮功能。張梅等采用超聲聲學(xué)密度定量技術(shù)研究普羅布考對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化患者斑塊回聲強(qiáng)度的影響，結(jié)果顯示普羅布考可顯著增加斑塊聲學(xué)密度，有效穩(wěn)定斑塊。3.1.2 急性期治療 缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)是缺血性卒中急性期組織缺血性損傷的重要機(jī)制，而氧化應(yīng)激又是該瀑布式反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。炎癥亦是急性期神經(jīng)損傷的重要途徑，且氧化應(yīng)激與炎癥關(guān)系密不可分。為保護(hù)缺血組織、改善預(yù)后，急性期在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用抗氧化應(yīng)激治療。孫洪濤等研

4、究顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用普羅布考能顯著降低急性腦梗死患者超敏C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-1等炎性因子，治療后神經(jīng)功能國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分亦明顯改善。劉啟兵、黃甫春梅等發(fā)現(xiàn)給予急性缺血性卒中患者普羅布考治療，可降低血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平，從而破壞血腦屏障而導(dǎo)致的腦出血和腦水腫，減輕其對(duì)神經(jīng)元毒性作用，從而減輕急性期缺血性腦損傷，防止缺血性卒中出血轉(zhuǎn)化和再發(fā)。3.1.3 二級(jí)預(yù)防 缺血性卒中再發(fā)率高，有效進(jìn)行二級(jí)預(yù)防、防止心腦血管疾病再發(fā)具有重要意義。維持動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽的穩(wěn)定性則是缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的重點(diǎn)之一。 孟曉萍等研究證實(shí)普羅布考可顯著降低基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)水平，防止

5、纖維帽降解，達(dá)到穩(wěn)定斑塊的效果。孫洪濤等 探討了普羅布考在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中的作用，發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者經(jīng)普羅布考治療后血小板聚集率降低。血小板聚集率是反映血小板活化和血栓形成的指標(biāo)，其數(shù)值對(duì)降低對(duì)降低缺血性卒中復(fù)發(fā)率有重要意義。在廣泛應(yīng)用他汀、抗血小板類藥物一線防治心腦血管疾病的今天，仍有70人群發(fā)生心腦血管事件，即為剩留血管風(fēng)險(xiǎn)。這提示我們還有其他重要因素被忽略：如抗氧化治療。 易損斑塊破裂并發(fā)血栓形成是血管事件的直接原因。在目前的常規(guī)治療中，他汀類藥物能夠調(diào)血脂、減少斑塊體積(脂核小則斑塊較為穩(wěn)定)，但纖維帽的穩(wěn)定性才是決定斑塊是否破裂的決定因素。大量循證研究證實(shí)合成抗氧化劑普羅布考能夠

6、拮抗氧化應(yīng)激、防止纖維帽降解，從而達(dá)到穩(wěn)定易損斑塊、減少血管事件的效果。普羅布考(Probuco1)、抗血小板藥物 (Antiplatelet drugs)和他汀類藥物(Statins)三者作用于易損斑塊破裂至臨床事件的不同環(huán)節(jié)，具有協(xié)同效應(yīng)。若將三種藥物聯(lián)合為PAS療法，可期獲得更好臨床獲益。3.2 臨床應(yīng)用于其他疾病 隨著時(shí)代變遷、生活方式改變，缺血性卒中患者往往所患不止一種疾病，可能同時(shí)伴有代謝綜合征、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎等疾病，甚至這些疾病引起的肝腎功能損害。氧化應(yīng)激是引起胰島素抵抗、糖尿病和心腦血管疾病的共同土壤，表面看似不相關(guān)的疾病卻通過(guò)氧化應(yīng)激而緊密聯(lián)系。因此，伴有上述疾病

7、的缺血性卒中患者更應(yīng)該接受抗氧化應(yīng)激治療。 3.2.1糖尿病Matsushita、Shimizu等學(xué)者的多項(xiàng)研究顯示，應(yīng)用普羅布考治療糖尿 病動(dòng)物模型，可降低血糖、保護(hù)胰島p細(xì)胞，增 加免疫活性胰島素水平。日本學(xué)者Gorogawa 等給予616周齡2型糖尿病小鼠含有普羅布考飲食，發(fā)現(xiàn)普羅布考通過(guò)減輕氧化應(yīng)激，可抑制胰島p細(xì)胞凋亡并促進(jìn)胰島素生物合成。 治療l016周后行糖耐量試驗(yàn)顯示，普羅布考可提高糖耐量水平。李強(qiáng)翔等納入2型糖尿病患者，經(jīng)普羅布考治療l2周后，患者血糖、糖化血紅蛋白以及ox-LDL降低，胰島素敏感性增高，胰島素抵抗明顯改善。 3.2.2腎功能損傷腎臟疾病患者通常處于高氧化應(yīng)激

8、狀態(tài)，而氧化應(yīng)激往往會(huì)加重心腦血管疾病。約有50腎臟疾病患者并非死于腎功能衰竭，而是死于心腦血管疾病。日本Endo等使用普羅布考治療腎功能受損的2型糖尿病患者，隨訪發(fā)現(xiàn)普羅布考除能降低尿蛋白和血清肌酐水平外，還可延遲開(kāi)始血透時(shí)間(20.7個(gè)月VS l13+N，P=0009)，并提高無(wú)血透生存率。即使對(duì)于肌酐2 mgdl的嚴(yán)重 腎病患者，普羅布考亦具有同樣獲益。 3.2.3肝功能損傷目前廣泛應(yīng)用的他汀類藥物，由于抑制甲羥戊酸合成影響肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死而造成肝損傷。與他汀 類藥物不同，普羅布考對(duì)膽固醇合成無(wú)顯著影響，并不損傷肝臟，對(duì)部分類型肝病，如非酒精性脂肪性肝炎甚至顯示出保護(hù)作用

9、。4用法用量成人常用量 每次0.5g，每日2次，由于它的脂溶性建議早晚飯中或飯后服用效果更佳。5不良反應(yīng)5.1本品最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道不適，腹瀉的發(fā)生率大約為10%，還有脹氣、腹痛、惡心和嘔吐。5.2 其它少見(jiàn)的反應(yīng)有：頭痛、頭暈、感覺(jué)異常、失眠、耳鳴、皮疹、皮膚瘙癢等。5.3 有報(bào)道發(fā)生過(guò)血管神經(jīng)性水腫的過(guò)敏反應(yīng)。5.4罕見(jiàn)的嚴(yán)重的不良反應(yīng)有：心電圖Q-T間期延長(zhǎng)、室性心動(dòng)過(guò)速、血小板減少等。6注意事項(xiàng)6.1 服用本品對(duì)診斷有干擾：可使血氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、肌酸磷酸激酶、尿酸、尿素氮短暫升高。6.2 服用本品期間應(yīng)定期檢查心電圖Q-T間期。6.3服用三環(huán)類抗抑郁藥、類及類抗心律失常藥和吩噻嗪類藥物的患者服用本品發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)性大。7結(jié)論總之，天然抗氧化劑令人失望的臨床研究結(jié)果曾一度令人們對(duì)抗氧化劑失去信心，甚至懷疑氧化應(yīng)激理論。但近年來(lái)合成抗氧化應(yīng)激藥物普羅布考卻不斷獲得驕人成績(jī)，令人