單基因遺傳病1

1、 11 單基因遺傳病 Single Gene Disorder 如果疾病的發(fā)生由一對等位基因控制，即為單基因遺傳病。根據(jù)缺陷蛋白對機(jī)體所產(chǎn)生的影響不同，通常把這類疾病分為分子?。╩olecular disease)先天性代謝缺陷(inborn errors of metabolism)前 言第一節(jié) 分子?。╩olecular disease)兩度獲得諾貝爾獎的Pauling提出了“分子病”的概念 分子病是指遺傳性基因突變或獲得性基分子病是指遺傳性基因突變或獲得性基因突變使蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)或合成的量異因突變使蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)或合成的量異常直接引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。常直接引起機(jī)體功能障礙的一

2、類疾病。類型類型：血紅蛋白病、受體：血紅蛋白病、受體蛋白病、蛋白病、膜蛋白病、凝血因子病、免疫球膜蛋白病、凝血因子病、免疫球蛋白缺陷病、膠原蛋白病等蛋白缺陷病、膠原蛋白病等突變對蛋白功能的影響1. 突變導(dǎo)致蛋白功能丟失2. 突變導(dǎo)致蛋白獲得其他功能3. 新特性突變4. 突變導(dǎo)致蛋白錯時錯位表達(dá)1. 突變導(dǎo)致蛋白功能丟失基因缺失：-地中海貧血染色體重排提前終止密碼子錯義突變： Catshl syndrome， 僵指小指綜合征： FGFR3FGFR3 p.R621H疾病嚴(yán)重程度與功能缺失多少有關(guān)疾病嚴(yán)重程度與功能缺失多少有關(guān)1. 突變導(dǎo)致蛋白功能丟失錯義突變：疾病嚴(yán)重程度與功能缺失多少有關(guān)疾病嚴(yán)重

3、程度與功能缺失多少有關(guān)Congenital adrenal hyperplasia：先天性腎上腺增生癥1. 突變導(dǎo)致蛋白功能丟失錯義突變：疾病嚴(yán)重程度與功能缺失多少有關(guān)疾病嚴(yán)重程度與功能缺失多少有關(guān)Congenital adrenal hyperplasia：先天性腎上腺增生癥Enzyme ActivityPhenotype CYP21A2 Mutation0%Severe (classic)Whole-gene deletion (null mutation)Large gene conversionp.Gly111ValfsTer21 p.Ile237Asn;Val238Glu;Met24

4、0Lysp.Leu308PhefsTer6 p.Gln319Terp.Arg357TrpMinimal residual activity (G or c.293CG2%-11%p.Ile173Asn20%-50%Mild (non-classic)p.Pro31Leu p.Val282Leu p.Pro454Ser2. 突變導(dǎo)致蛋白獲得其他功能l增強(qiáng)某個蛋白正常功能的突變 FGFR3的 G380R 突變 導(dǎo)致軟骨發(fā)育不全 l增強(qiáng)某個蛋白正常產(chǎn)量的突變 多1條21號染色體導(dǎo)致唐氏綜合癥3. 新特性突變l突變不改變蛋白質(zhì)原有的功能，但可賦予蛋白質(zhì)一種新的特性：鐮狀細(xì)胞貧血鐮狀細(xì)胞貧血鏈N端 6G

5、luVal：不影響鐮形血紅蛋白運(yùn)氧4。 突變導(dǎo)致蛋白錯時錯位表達(dá)延髓背外側(cè)綜合征： PITX1 基因組重排地中海貧血：HbF蛋白的持續(xù)表達(dá)： g-globin一、血紅蛋白病(Hemoglobin , Hb Disease) 血紅蛋白分子合成異常引起的疾病包括： 異常血紅蛋白 珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常 珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血） 珠蛋白肽鏈合成速率改變 分子致病基礎(chǔ)：珠蛋白基因突變或缺陷。血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)（一）血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化（一）血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化 功能：功能： 是一種存在于紅細(xì)胞是一種存在于紅細(xì)胞中的復(fù)合蛋白，是機(jī)體中的復(fù)合蛋白，是機(jī)體輸送氧氣的重要工具。輸送氧氣的重

6、要工具。分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)珠蛋白和血紅素結(jié)合而珠蛋白和血紅素結(jié)合而成成兩對亞基組成的球形四兩對亞基組成的球形四聚聚 體體血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)血紅蛋白分子結(jié)構(gòu) 每一個亞單位每一個亞單位由二條由二條珠蛋珠蛋白肽鏈和一個血紅素輔基白肽鏈和一個血紅素輔基構(gòu)成構(gòu)成 珠蛋白肽鏈有珠蛋白肽鏈有6種：種： 、 鏈長鏈長141個個AA 鏈長鏈長146個個AA類基因定位類類珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇: 16pterp13.3每條每條16號染色體有號染色體有2個個基因基因珠蛋白基因及表達(dá)特點(diǎn)類基因定位類類珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇: 11p15.5每條每條11號染色體有號染色體有1個個基因基因珠蛋白基因及表達(dá)特點(diǎn)珠蛋白基因結(jié)

7、構(gòu)分類 珠蛋白基因簇 基因 基因 珠蛋白基因簇 基因 基因 基因正常人體血紅蛋白 發(fā)育階段 血紅蛋白 分子組成 胚胎 Gower 22 Gower 22 Portland 2G2 、 2A2 胎兒（8周至出生） F 2 G2 、2 A2 成人 A （95%） 22、 A2（2-3.5%） 22 F（1.5%） 2 G2 、2 A2 胚胎期 胚胎期 胎兒期 成人期第16號染色體 21 G A 2 2 2 G2 2 A2Hb Grower IHb PortlandHb Grower IIHbFHbA2HbA胚胎期胎兒期2 2 2 G2 2 2 2 2 2 A2 第第1111號染色體號染色體（二）珠

8、蛋白基因突變類型： 單個堿基替代 錯義突變：（鐮狀細(xì)胞貧血，鏈N端 6GluVal）移碼突變 堿基缺失或插入（Hb Tak 鏈第147位終止密碼子UAA前插入2個堿基AC）密碼子缺失和插入 組成某個密碼子的堿基同時缺失或插入一個或多個密碼子肽鏈缺少或增加了部分氨基酸結(jié)構(gòu)和功能異常無義突變 Hb Mckees Rorks變異型，鏈 154UAUUAA，C端少了2個氨基酸終止密碼子突變 Hb seal Rock變異型，鏈UAAGAA，多31個氨基酸基因缺失融合突變 Hb Lepore 變異型，基因和發(fā)生錯誤聯(lián)合和不等交換鏈N端和鏈的C端部分融合鏈異常血紅蛋白的主要遺傳效應(yīng)： 血紅蛋白穩(wěn)定性改變，多

9、肽鏈構(gòu)象改變，血紅素所在位置的構(gòu)象改變。血紅蛋白攜氧能力降低。（三）常見的血紅蛋白病 血紅蛋白病：是指珠蛋白基因突變導(dǎo)致珠蛋白生成異常所引起的疾病。 分類： 常見的異常血紅蛋白 地中海貧血（1）鐮狀細(xì)胞貧血癥（sickle cell anemia, HbS） 遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制 AR臨床表現(xiàn) 鐮變細(xì)胞引起血粘性增加，易使微細(xì)血管栓塞，造成散發(fā)性的組織局部缺氧，甚至壞死，產(chǎn)生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同時鐮狀細(xì)胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細(xì)血管時，不易變形通過，擠壓時易破裂，導(dǎo)致溶血性貧血 雙凹圓碟形雙凹圓碟形 鐮型紅細(xì)胞鐮型紅細(xì)胞鐮狀細(xì)胞貧血的基因診斷鐮紅細(xì)胞貧血發(fā)病的分布鐮紅細(xì)胞貧血發(fā)病的分

10、布（2）血紅蛋白M病(高鐵血紅蛋白癥 )遺傳學(xué) AD發(fā)病機(jī)制 （87His，92His）（58His，63His）中 His（組氨酸）Tyr（酪氨酸）導(dǎo)致部分血紅素的二價鐵離子（Fe 2+）變成高價鐵離子（Fe 3+），形成高鐵血紅蛋白，影響攜氧能力。臨床表現(xiàn) 血紅蛋白攜氧的能力下降組織缺氧紫紺2.珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血） 由于珠蛋白基因缺失或突變導(dǎo)致某種珠蛋白鏈完全不能合成或合成減少，造成鏈和鏈合成不均衡，引起的溶血性貧血。 珠蛋白生成障礙性貧血(thalassemia) 珠蛋白生成障礙性貧血(-thalassemia) 是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使珠蛋白鏈生成減少或完全不能合成

11、引起的溶血性貧血。 0 地貧（ 地貧1 ）：突變致使不能生成珠蛋白肽鏈 地貧（ 地貧2 ）：能生成部分 鏈 0 地貧（ 地貧1 ） ： 一條16號染色體上缺失兩個基因 表示為- - 地貧（ 地貧2 ） ： 一條16號染色體上缺失一個基因 表示為- 地貧地貧1地貧地貧2可以組合成各種不同的綜合癥可以組合成各種不同的綜合癥1）血紅蛋白）血紅蛋白Barts胎兒水腫綜合癥胎兒水腫綜合癥 4個個基因全部缺失基因全部缺失 0地貧純合子（地貧純合子（ 0 / 0 ） 基因型為（基因型為（- -/- -） 鏈形成鏈形成Hb Barts(4)對氧親和力高對氧親和力高組織缺組織缺氧氧 胎兒水腫胎兒水腫2）血紅蛋白

12、）血紅蛋白H病病 3個個基因缺失基因缺失 ， 基因型（基因型（- -/- ），）， 0 / 雙重雜合子雙重雜合子 鏈合成過少鏈合成過少 過剩的過剩的鏈形成鏈形成4聚體聚體HbH(4) 不穩(wěn)定，易氧化不穩(wěn)定，易氧化 游離游離鏈鏈沉附于紅細(xì)胞沉附于紅細(xì)胞膜上膜上 形成形成H 包涵體包涵體 細(xì)胞膜損傷細(xì)胞膜損傷 溶血性溶血性貧血貧血血紅蛋白血紅蛋白H病患者血象病患者血象 3）標(biāo)準(zhǔn)型（輕型）標(biāo)準(zhǔn)型（輕型）地中海貧血地中海貧血 2個個基因缺失基因缺失 ， 雜合子雜合子0 / 或純合子或純合子/ 基因型基因型（- -/）或基因型（或基因型（- /- ） 能合成一定量的能合成一定量的鏈，臨床癥狀較輕或無癥狀

13、鏈，臨床癥狀較輕或無癥狀 4）靜止型）靜止型地中海貧血地中海貧血 缺失一個缺失一個基因基因 雜合子雜合子/ 基因基因型（型（- /）clinical conditionnumber of functional a- a-globin gene a- a-chain a-a-genes genotype productionNormal4 aa/aa 100%Silent carrier3 aa/a- 75%a-thalassemia trait2 a-/a- or 50%(mild anemia, microcytosis) aa/- - *Hb H (b4) disease1 a-/- -

14、25%(moderately severe hemolytic anemia) Hydrops fetalis (Hb Barts g4)0 - -/- - 0%* Carriers frequent in Southeast AsiaTHE A A - THALASSEMIAS攜帶者與正常人婚配兩個攜帶者婚配 產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷 孕孕9-13周取絨毛、或孕周取絨毛、或孕16-20周取羊水、或周取羊水、或孕孕19-23周取臍帶血周取臍帶血chorionic villus samplingAmniocentesis 治療：治療：嚴(yán)重的嚴(yán)重的HbH病人進(jìn)行輸血病人進(jìn)行輸血珠蛋白生成障礙性貧血（Tha

15、lassemia）（2）地貧的臨床分類及發(fā)病機(jī)制： 重型 地中海貧血（0 / 0 、及0 / + ）： 輕型 地中海貧血（0 / A及+ / A） 中間型 地中海貧血（+/ +及+ / +）重型地中海貧血：1.患者幾乎不能合成鏈；2.鏈過剩而沉降到紅細(xì)胞膜上，引起膜的性能改變，發(fā)生嚴(yán)重的溶血反應(yīng)；3.組織缺氧，促進(jìn)紅細(xì)胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨質(zhì)受損變得疏松，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頷前突、頭大額隆等特殊的“地中海貧血面容”。4. 同時代償性鏈表達(dá)使HbF表達(dá)升高 實驗室檢查：l 外周血象呈小細(xì)胞低色素性貧血，紅細(xì)胞大小不等，中央淺染區(qū)擴(kuò)大，出現(xiàn)異形、靶形、碎片紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞、點(diǎn)彩紅細(xì)胞、嗜

16、多染性紅細(xì)胞、豪-周氏小體等；網(wǎng)織紅細(xì)胞正?；蛟龈摺?實驗室檢查：l 骨髓象呈紅細(xì)胞系統(tǒng)增生明顯活躍，以中、晚幼紅細(xì)胞占多數(shù)，成熟紅細(xì)胞改變與外周血相同。l 紅細(xì)胞滲透脆性明顯減低。HbF含量明顯增高，大多0.40地中海地中海貧血患者輸血治療貧血患者輸血治療中間型地中海貧血： 一般是+地中海貧血基因的純合子，患者的基因型通常為+（高F）+（高F）或+，人的癥狀介于重型和輕型之間，故稱為中間型。輕型地中海貧血： 發(fā)生于0或+地中海貧血基因的雜合子，無任何臨床癥狀。 胎兒血紅蛋白持續(xù)存在癥Hb F 地中海貧血合并地中海貧血 X連鎖地中海貧血/智力發(fā)育遲滯綜合征The ATR-X syndrome

17、X連鎖ATRX gene突變所致 encodes a chromatin remodeling protein (methylation) activates expression in trans partial loss-of-function mutations result in modest reduction of a-globin synthesis somatic (more severe) mutations in ATRX cause the a-thalassemia myelodysplasia syndrome (if germline: hydrops fetali

18、s!) X連鎖地貧：智力發(fā)育遲滯綜合征Erythrocytes after incubation in briljant cresyl blue. Hb H inclusions :golf ballFrom Gibbons R. Orphanet Journal of Rare Diseases 2006;1:15The ATR-X syndrome Profound MR (X-L) MC Short stature Genital (Mild) anemia二、血漿蛋白病 l血漿蛋白：血液中含量高、種類多、功能重要的一類蛋白質(zhì)，在體內(nèi)起著物質(zhì)運(yùn)輸、凝血和免疫防御等作用l基因缺陷導(dǎo)致血漿中某種蛋白質(zhì)缺陷引起血漿蛋白病凝血級聯(lián)反應(yīng)凝血級聯(lián)反應(yīng)u血友病：凝血因子遺傳性缺乏引起嚴(yán)重凝血功能障礙的出血性疾病. uX-連鎖隱性遺傳甲型血友病三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病定義：構(gòu)成細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)和骨架的蛋白的遺傳性缺陷所導(dǎo)致，包括膠原蛋白病、肌營養(yǎng)不良癥