脯氨酸催化的不對稱Aldol反應的研究進展_圖文

1、第17卷第4期化學研究Vol .17No .42006年12月CHE M I CAL RESE ARCH Dec .2006脯氨酸催化的不對稱Aldol 反應的研究進展柯楨,馬楠,王筱平3,韓超 (同濟大學化學系,上海200092收稿日期:2006-06-23.摘要:不對稱合成是手性藥物制備的核心環(huán)節(jié),A ldol 反應是重要的形成C C 鍵的反應之一,在全合成中有廣泛應用.脯氨酸的兩個異構體均價廉易得,作為一個非金屬不對稱催化試劑,它催化的不對稱A ldol 反應立體選擇性高,有很好的應用前景.本文就近二十年來脯氨酸催化A ldol 反應的機理,溶劑效應,最新進展三方面進行了介紹.關鍵詞:脯

2、氨酸;不對稱催化劑;A ldol 反應中圖分類號:O 621.3文獻標識碼:A 文章編號:1008-1011(200604-0096-06Advance of Asy mmetri c Aldol Reacti ons Cat alyzed by Proli n eKE Zhen,MA Nan,WANG Xiao 2p ing 3,HAN Chao(D epart m ent of Che m istry,Tongji U niversity,Shanghai 200092,China Abstract:The A ldol reacti on is an excep ti onally us

3、eful strategic C C bond 2f or m ing reacti on f or thestereoselective constructi on of cyclic and acyclic molecules .The synthetic value of the A ldol reacti onshas been p r oven by their app licati on in the t otal synthesis of natural p r oducts .The advantages of p r o 2line based aldolisati on r

4、eacti on are that the methodol ogy is metal free and that both enanti omers of thecatalyst are cheap and easily available .Pr oline catalysed aldolisati on reacti on shows both high yieldsand stereoselectivity .The catalytic enanti oselective versi on of this reacti on has received considerableatten

5、ti on in recent years .Keywords:p r oline;unsy mmetric catalysts;A ldol reacti on近年來,脯氨酸(p r oline 催化的不對稱A ldol 反應在不對稱合成中應用廣泛,不僅在于它是廉價易得的手性原料,而且與其結構也有很大關系.首先,它含有羧基、氨基雙官能團,既能起酸催化劑又能起堿催化劑的作用,或者起協(xié)同作用,在這一點上類似于酶的作用.另外,作為一個雙齒配體,它可與金屬形成金屬配合物.與其它氨基酸不同的是,脯氨酸中的氨基為吡咯環(huán)二級胺,可與金屬形成雙環(huán)3,3,0辛烷類物質,它的氨基易于形成亞胺,烯胺中間體.1分子

6、內不對稱A ldol 反應20世紀70年代,Haj os 和Parrish 首次報道了脯氨酸催化的分子內不對稱A ldol 反應1.隨后Eder,Sau 2er 和W iecher 等人報道了在脯氨酸和HCl O 4共同催化下,高選擇性地得到A ldol 縮和產物(Sche me 1.因此,脯氨酸催化的分子內不對稱A ldol 環(huán)化反應被命名為Haj os 2Parrish Eder Sauer 2W iechert 反應.繼而,該反應被人們用來合成許多有用的化合物,如類固醇和許多天然產物.第4期柯楨等:脯氨酸催化的不對稱A ldol反應的研究進展97 Sche me12003年,Chandr

7、akala等人首次發(fā)現(xiàn)了不對稱enolex o2A ldol反應2.作者認為Haj os2Parrish2Eder2Sauer2 W iechert反應的過渡態(tài)對應于本文機理部分的過渡態(tài)E,屬于enolendo類型的分子內A ldol反應.作者發(fā)現(xiàn)反應(Sche me2,屬于enolex o類型,對應于本文機理部分的過渡態(tài)F.同時,Douglas M將p r oline催化的enolex o2A ldol反應應用到(+Cocaine的合成中,用以形成基本骨架3(Sche me3. Sche me2 Sche me32分子間不對稱A ldol反應2.1醛酮間的A ldol反應2000年,L is

8、t小組4報道了脯氨酸催化的分子間不對稱A ldol反應.文中提到,用大大過量的丙酮與醛反應,才能實現(xiàn)分子間的不對稱A ldol反應(Sche me4.Figure1中列出的是在相同條件下,醛與酮反應的A ldol產物(結構、產率和ee值.從Figure1中可以看出,反應的對映選擇性與醛的結構密切相關,當丙酮與芳香醛反應,ee值在70%左右,產率在54%94%之間;丙酮與位有支鏈的脂肪醛反應,選擇性和產率普遍較高;而丙酮與三級醛反應,ee值甚至超過99%.2001年,L ist小組5又報道了丙酮與位沒有支鏈的脂肪醛反應的研究.結果發(fā)現(xiàn),當用丙酮或者氯仿代替DMS O時,減少脯氨酸用量(10%20

9、%,則以30%的收率和70%左右的ee值得到交叉Adl ol反應產物.同時可以看出,當醛的位較大時,如叔丁基,選擇性和產率將明顯下降. Sche me4由于酮要過量,使得脯氨酸催化的不對稱A ldol反應只適合使用廉價的小分子酮,如丙酮、丁酮、環(huán)戊酮和羥基丙酮等.在報道了脯氨酸催化下的丙酮與醛的不對稱A ldol反應后不久,L ist小組6又考察了羥基丙化學研究2006年98酮與醛的不對稱A ldol反應,以較高的收率和選擇性得到了anti二醇. Figure1從Figure2中(dr:非對映異構體比例,本文特指anti:syn;ee值:主要產物的對映體過量可以看出,用鄰氯苯甲醛時,反應的dr

10、和ee值均比較低;用位有支鏈的環(huán)己醛和異丁醛時,反應產率中等,但反應的dr 和ee值較高;用位有支鏈的(R2甘油醛時,反應的對映選擇性比較高(97%ee,但非對映選擇性和反應收率不是很好. Figure2Thomas B7利用羥胺類物質和p r oline催化的A ldol產物進行原位反應,以高產率和高ee值得到N2alkyl2 C2hydr oxy2nitr ones(Sche me5.Jesús Casas將此反應發(fā)展了醛酮的2羥甲基化反應8,其它研究小組相繼報道了脯氨酸作為催化劑在不對稱A ldol反應中的應用,該反應被廣泛的應用到合成中. Sche me52.2醛醛間不對稱A

11、 ldol反應2002年,Mac M illan小組9報道了醛與醛在脯氨酸催化下發(fā)生交叉A ldol反應,以較好的收率和較高的選擇性得到了交叉A ldol反應產物(Sche me6.Figure3中列出的是醛與醛在脯氨酸催化下發(fā)生交叉A ldol 反應得到的產物(結構、產率、dr和ee值.可以看出,產物的ee值普遍較高,但反應的非對映選擇性受作為電子受體的醛的影響較大,用異丁醛作為電子受體時,反應的非對映選擇性明顯要比其它醛作為電子受體高. Sche me6A lan首次報道了2氧代醛之間的A ldol反應10,且產物可作為合成糖類化合物的前體(Sche me7. Rajes wari11等人

12、用2氨基醛與其它醛反應制得2羥基氨基醛,可方便地制備羥基氨基酸類衍生物.第4期柯楨等:脯氨酸催化的不對稱A ldol反應的研究進展99 Figure3 Sche me73溶劑效應Pr oline催化的A ldol反應常采用干燥的DMS O作為溶劑,不利于后處理.近年來,逐漸考察了其它溶劑. Peter Kotrusz12,Teck2Peng13等考察了質子性溶劑bm i mPF6(12n2butyl23methy2l2i m idaz olium hexafluor o phos phate對A ldol反應的影響,b m i mPF6可減少p r oline的用量.此外,可以將p r oli

13、ne負載在其它載體上進行非均相催化,催化劑可重復利用,簡化后處理.A r mando Córdova14首次報道了在此溶劑中進行的兩分子醛間的A ldol縮合反應(Sche me8.T omoya Kitazume15討論了在e m i mOTf類質子性溶劑中進行的2鹵代酮和醛的A ldol反應,并進一步得到光學活性的環(huán)氧丙烷類單元. Sche me8Annika等人發(fā)現(xiàn)加入適量水可提高反應速度和對映選擇性16.A r mando Córdova17報道了在BPS(0.01 molL-1磷酸鹽緩沖液,2.7mmolL-1KCl,137mmolL-1NaCl,pH=7.4緩沖

14、溶液中進行的p r oline 催化的A ldol反應,并發(fā)現(xiàn)加入十二烷基硫酸鈉(S DS有利于反應進行.Maurizi o18將(2S,4R242羥基脯氨酸負載在poly(ethyleneglycol(M5000上實現(xiàn)非均相A ldol反應.w4機理研究目前對脯氨酸催化的A ldol反應機理共提出了如下幾種過渡態(tài)(Figure4.A,B,C,D,E為分子內A ldol反應的過渡態(tài),F,G為分子間反應的過渡態(tài).A由Haj os1提出,在這個過渡態(tài)中,環(huán)上羰基被活化為Carbinola m ine,進而發(fā)生親核取代反應生成CC鍵,這個機理很快遭到Jung19的反對,因為機理中涉及到一個S2反應,

15、但是構象仍然保留.隨后Jung和Eschenmoser討論了側鏈烯胺的N單分子p r oline催化的機理20.Aga m i提出側鏈烯胺的雙分子p r oline催化機理(B,其中一個p r oline參與側鏈形成烯胺,另一個作為質子轉移的中介21.動力學研究和所觀察到的非線性效應支持了雙分子p r oline參與的非對映選擇的決定性步驟22.Benja m in L ist研究認為,非線性效應是由測量手段的不精確導致,采用較精確的HP LC得到很好的線性效應23.由于p r oline在很多有機溶劑中的溶解度不是很好,S wa m inathan提化學研究2006年100出在晶體表面進行協(xié)

16、同催化的過渡態(tài)(C,然而很多p r oline催化的A ldol反應是在均相條件下進行的.通過密度泛函分析計算,Houk24提出了D模型.E模型是Chandrakala Pidathala等人根據(jù)D模型提出的enolexoA ldol反應模型.F模型跟D有相似之處,是根據(jù)金屬烯醇化物反應Zi m mer mannTraxler模型提出的.然而根據(jù)量子化學計算表明NH鍵并不能降低過渡態(tài)能量25,進而提出G模型,G模型由密度泛函分析計算得出,并得到實驗證實26.L inh Hoang通過對逆向A ldol反應的動力學測定間接證實了一分子p r oline參與過渡態(tài)的機理. Figure45結束語脯

17、氨酸的兩個異構體來源廣泛、廉價、穩(wěn)定,結構簡單,由它催化的A ldol反應立體選擇性高,無須金屬參與,有酶催化的特點,顯示了優(yōu)良的催化性能,有很好的應用前景,同時其催化機理也有重要的理論研究價值.總之,脯氨酸作為天然手性分子中的一員,必將為不對稱催化開拓一個新的領域.參考文獻:1(aHaj os Z G,Parrish D R.A sy mmetric synthesis of op tically active polycyclic organic compoundsJ.Ger O ffen,1971,DE2102623.(bHaj os Z G,Parrish D R.A sy mmetr

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19、y mmetrizati on of a mes odialdehydeJ.O rg L ett,2004,6(19:3305-3308.4L ist B,Lerner R A,Barbas C F.Pr olinecatalyzed direct asy mmetric aldol reacti onsJ.J Am Che m Soc,2000,122(10:2395-2396.5L ist B,Pojarliev P,Castell o C.Pr olinecatalyzed asy mmetric aldol reacti ons bet w een ket ones and unsub

20、stituted aldehydesJ.O rg L ett,2001,3(4:573-575.6L ist B.Pr olinecatalyzed asy mmetric reacti onsJ.Tetrahedron,2002,58(28:5573-5590.7Anders B,Thomas P,W ei Z,et al.For mati on of op tically active functi onalizedhydr oxy nitr ones using a p r oline catalyzed A ldolreacti on of aldehydes withcarbonyl

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