中藥藥劑學(xué) 8 注射劑

1、第8章 注射劑附：滴眼劑 2-5分v 1.熱原：是一種能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。熱原反響：含熱原的輸液注入人體約半小時(shí)后，病人所出現(xiàn)的寒顫、高熱、出汗和惡心嘔吐，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、休克，甚至危及生命的現(xiàn)象。 大致可認(rèn)為：內(nèi)毒素=熱原=脂多糖 藥劑學(xué)上：熱原-細(xì)菌性熱原,是微生物代謝產(chǎn)物。革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原最強(qiáng)。 微生物所產(chǎn)生的內(nèi)毒素是最主要的致熱物質(zhì)。其是由磷脂，脂多糖，蛋白質(zhì)組成的高分子復(fù)合物，脂多糖LPS：是內(nèi)毒素的主要成分，致熱活性強(qiáng)。 ：1耐熱性：破壞熱原：180，34小時(shí)；250，3045分鐘；650，1分鐘。2濾過(guò)性：直徑1-5nm，可通過(guò)微孔濾膜，孔徑小于1nm的

2、超濾膜可除去熱原。3水溶性：可溶于水，其濃縮的水溶液帶有乳光。4不揮發(fā)性：但溶于水蒸氣夾帶的霧滴而帶入注射用水。故蒸餾水器上附有隔沫裝置。5被吸附性：可被活性炭、離子交換樹(shù)脂、石棉板等吸附。6其他：能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲波等所破壞。 3.污染熱原的途徑：溶劑，原輔料，設(shè)備，制備，輸液器。從溶劑中帶入是主要原因，用于靜脈注射或靜脈輸液的注射劑應(yīng)作熱原檢查 4.除去容器或用具上熱原的方法： 1高溫法：250，30min。-耐熱性。 2酸堿法：重鉻酸鉀硫酸清潔液、稀氫氧化鈉溶液-玻璃器具。 除去藥液或溶劑中熱原的方法： 3吸附法：活性炭有較強(qiáng)的吸附熱原作用，同時(shí)兼有脫色、助濾作用。-被吸附性

3、。 4離子交換法：強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂。-被吸附性。5凝膠濾過(guò)法。-濾過(guò)性。 6反滲透法近幾年開(kāi)展。 7超濾法：超濾膜。-濾過(guò)性。 5.熱原檢查法：觀察家兔體溫升高的情況，判斷熱原限度。 操作繁瑣、費(fèi)時(shí)。 應(yīng)用：適用于大多數(shù)制劑的熱原檢查，但不宜用于放射性藥劑、腫瘤抑制劑。 6.細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法鱟試劑法：利用鱟試劑檢測(cè)或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素，判斷細(xì)菌內(nèi)毒素限量。 快捷、簡(jiǎn)便、靈敏。 防止假陽(yáng)性、假陰性。 應(yīng)用：生產(chǎn)過(guò)程中的熱原控制，及不能用家兔進(jìn)行熱原檢測(cè)的品種。v 注射劑的溶劑：水性溶劑：注射用水最常用，復(fù)合溶劑乙醇、丙三醇、聚乙二醇等的水溶液；非水性溶劑：植物油-注射用大豆油。

4、 1、制藥用水：飲用水蒸餾法、離子交換法、反滲透法等純化水蒸餾注射用水滅菌滅菌注射用水。飲用水：飲片凈制漂洗；制藥用具粗洗；非滅菌制劑提取溶劑。純化水：普通藥物制劑配制溶劑或試驗(yàn)用水；口服、外用制劑配制溶劑或稀釋劑；滅菌制劑提取溶劑，不得用于配制與稀釋；非滅菌制劑器具精洗；提取溶劑。 注射用水：為配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精洗。滴注溶稀精滅菌注射用水：注射用滅菌粉末溶劑；注射劑稀釋劑。2、注射用水制備的工藝流程：飲用水細(xì)過(guò)濾器電滲析裝置或反滲透裝置陽(yáng)離子樹(shù)脂床脫氣塔陰離子樹(shù)脂床混合樹(shù)脂床純化水多效蒸餾水器熱貯水器80注射用水。 口訣：滲陽(yáng)氣陰沈陽(yáng)氣陰、混合床、純蒸餾。 儲(chǔ)存：制

5、備后的12h內(nèi)使用。80以上保溫，70以上保溫循環(huán)，4以下存放。 質(zhì)量要求：性狀：無(wú)色，無(wú)味澄明。檢查：；氨0.00002%；細(xì)菌、霉菌和酵母菌10個(gè)/100ml。其他：硝酸鹽與亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機(jī)酸、不揮發(fā)物與重金屬檢查應(yīng)符合規(guī)定。EU-內(nèi)毒素單位，專指內(nèi)毒素的活性單位。 3、注射用大豆油： 工藝流程：中和脫酸加氫氧化鈉，保溫?cái)嚢?，至油皂分開(kāi)脫色除臭加活性白陶土及活性炭保溫?cái)嚢?，濾過(guò)至完全澄明滅菌150干熱滅菌12h，放冷至適宜溫度。 質(zhì)量要求：淡黃色的澄明液體，無(wú)臭。相對(duì)密度-。折光率-。酸值-游離脂肪酸，酸值高、質(zhì)量差。皂化值188195-游離脂肪酸+皂化成酯的脂肪酸，評(píng)定油的種類和

6、純度。碘值126140-不飽和鍵，碘值高、易氧化。檢查：。過(guò)氧化物、不皂化物、堿性雜質(zhì)、重金屬、砷鹽應(yīng)符合規(guī)定。v 注射劑的附加劑：常用注射劑附加劑增加主藥溶解度的附加劑增溶劑聚山梨酯80、膽汁。(靜脈慎用，椎管不用)助溶劑潛溶劑丙二醇、甘油是鞣質(zhì)和酚性成分良好溶劑、聚乙二醇300或400防止主藥氧化的附加劑抗氧劑0.1-0.2%亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉常用于偏堿性藥液亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉偏酸性藥液氫焦愛(ài)酸青椒愛(ài)酸惰性氣體N2、C02金屬離子絡(luò)合劑乙二胺四乙酸EDTA、乙二胺四乙酸二鈉EDTA-2Na抑制微生物增殖的附加劑抑菌劑苯酚、甲酚、三氯叔丁醇。多劑量包裝可加但需滅菌。靜脈、腦池內(nèi)、硬膜外

7、、椎管內(nèi)，一次性注射量超過(guò)15ml不得用調(diào)整pH的附加劑緩沖劑鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉。PH：4-9，大輸液應(yīng)近中性調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、葡萄糖。血漿、淚液等滲，大量低滲溶血。冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法、滲透壓摩爾濃度測(cè)定法、氯化鈉等滲當(dāng)量法和溶血測(cè)定法減輕疼痛的附止痛劑苯甲醇、鹽酸普魯卡因重要的計(jì)算：滲透壓的計(jì)算1.冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法。W配成100ml等滲溶液所需參加等滲調(diào)節(jié)劑的量，gml； a未經(jīng)調(diào)整的藥物溶液引起的冰點(diǎn)下降度； b1%g/ml等滲調(diào)節(jié)劑溶液所引起的冰點(diǎn)下降度。氯化鈉的冰點(diǎn)降低為0.58，必須牢記！0.9%氯化鈉溶液既是等滲溶液也是

8、等張溶液。例1：配制1000ml冰點(diǎn)下降度為0.05某中藥注射液，問(wèn)需要加多少氯化鈉才能調(diào)整為等滲溶液? 例2：配制2%鹽酸普魯卡因溶液100ml，需加氯化鈉多少，才能使之成為等滲溶液？1%鹽酸普魯卡因溶液冰點(diǎn)降低為0.12 2.滲透壓摩爾濃度測(cè)定法：凡處方中添加了滲透壓調(diào)節(jié)劑的制劑，均應(yīng)控制其滲透壓摩爾濃度。靜脈輸液、營(yíng)養(yǎng)液、電解質(zhì)或滲透利尿藥如甘露醇等需標(biāo)明滲透壓摩爾濃度。正常人體血液的滲透壓摩爾濃度：285310mOsmol/kg毫滲透壓摩爾濃度。0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液的滲透壓摩爾濃度與人體血液相當(dāng)。3.氯化鈉等滲當(dāng)量法：氯化鈉等滲當(dāng)量E：1g藥物相當(dāng)于具有相同等滲效應(yīng)的氯化

9、鈉的克數(shù)。G1、G2-藥物的百分濃度,E1、E2-7-(E1)，假設(shè)配制2%G1的頭孢噻吩鈉溶液10Oml，欲使其等滲，需參加氯化鈉多少克？解：0.9%-0.24×2%×100=0.42g。4.溶血測(cè)定法：溶血法測(cè)得的等滲溶液即為等張溶液。等張溶液系指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液。等張溶液能使紅細(xì)胞保持正常體積和形態(tài)。按冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法計(jì)算出的等滲溶液，仍可能出現(xiàn)溶血現(xiàn)象。這是因?yàn)榧t細(xì)胞膜并非典型的半透膜，不僅溶劑分子能出入，有些溶質(zhì)藥物分子也能自由透過(guò)。只有注射液與紅細(xì)胞膜的張力相等，才不會(huì)產(chǎn)生溶血。v 中藥注射用半成品： 1、根本要求：包括從中藥飲片中提取的

10、有效成分>90%、有效組分混合物明確成分/總固體量60%。檢查：重金屬百萬(wàn)分之十，砷鹽百萬(wàn)分之二。 2、制備： 蒸餾法：用于含揮發(fā)性成分的中藥注射劑的制備。 綜合法：根據(jù)有效成分的性質(zhì)，采用水醇法進(jìn)行提取別離，并在此根底上，結(jié)合有效成分的性質(zhì)，選擇溶劑萃取法、酸堿沉淀法、吸附別離法、超濾法。 3、去除藥液中鞣質(zhì)的方法：改進(jìn)明膠法，醇溶液調(diào)pH值法，聚酰胺吸附法。v 中藥注射劑的制備1、制備工藝流程：可滅菌小容量注射劑工藝流程示意圖2、制備要點(diǎn)1注射劑容器： 種類-玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶袋。 規(guī)格-單劑量容器安瓿-有頸、粉末、曲頸-1、2、5、10、20ml，多劑量容器5、10

11、、20、30、50ml，大劑量容器輸液瓶、輸液袋-50、100ml。2安瓿的處理：工序：切割圓口灌水蒸煮洗滌枯燥與滅菌 洗滌：甩水洗滌法、加壓噴射氣-水洗滌法。 預(yù)處理：稀鹽酸溶液，100蒸煮30min，除去微量的堿和金屬離子。 枯燥與滅菌：一般安瓿：120140枯燥。無(wú)菌操作或低溫滅菌的安瓿：200以上干熱滅菌45min，180干熱滅菌3h?？纱娣?4小時(shí)。3、注射液的配制： 已經(jīng)調(diào)配好的注射液應(yīng)在當(dāng)日完成濾過(guò)、灌封、滅菌。稀配法：半成品參加溶劑中一次配成規(guī)定的濃度原料質(zhì)量好，配制小劑量注射劑濃配法：半成品參加局部溶劑中，配成濃溶液，加熱濾過(guò)后再加溶劑至全量原料質(zhì)量一般，配制大劑量注射劑。水

12、處理，冷藏。熱處理，冷藏?；钚蕴刻幚?。參加附加劑。4、注射液的濾過(guò)： 粗濾：濾材-濾紙、長(zhǎng)纖維脫脂棉、綢布、紙漿、濾板。濾器-布氏漏斗、板框壓濾機(jī)。 精濾：垂熔玻璃濾器-G3常壓, G4加壓、減壓, G5除菌。m。5、灌封：灌注+熔封標(biāo)示裝量50ml時(shí)，增加裝量2ml易流動(dòng)液體可增加，黏稠性液宜增加多劑量供屢次用量的注射液：每一容器的裝量不得超過(guò)10次注射量。6、滅菌和檢漏：及時(shí)滅菌，以保證成品無(wú)菌。注射劑在滅菌時(shí)或滅菌后，應(yīng)采用減壓法或其他適宜的方法進(jìn)行容器檢漏。7、印字與包裝：注射劑經(jīng)質(zhì)量檢測(cè)合格前方可印字、包裝。每支注射液均需印上品名、規(guī)格、批號(hào)等。在標(biāo)簽或說(shuō)明書中，應(yīng)標(biāo)明注射劑所用的輔

13、料名稱，加有抑菌劑的注射劑，應(yīng)標(biāo)明所加抑菌劑的濃度。 8、中藥注射用無(wú)菌粉末：又稱粉針。包括無(wú)菌粉末冷凍枯燥法、噴霧枯燥法和無(wú)菌塊狀物冷凍枯燥法。臨用前配制。質(zhì)量要求：符合注射劑一般要求外，還需進(jìn)行裝量差異和不溶性微粒檢查。v 輸液劑 1、種類：1電解質(zhì)輸液：補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。 2營(yíng)養(yǎng)輸液：用于不能口服吸收營(yíng)養(yǎng)的患者。有糖類、氨基酸、脂肪乳輸液等。 3膠體輸液：用于調(diào)節(jié)體內(nèi)滲透壓。膠體輸液有多糖類、明膠類、高分子聚合物類等，如右旋糖酐血漿代用液、淀粉衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮PVP等。 2、制備：要點(diǎn)：配制濾過(guò)灌封滅菌質(zhì)檢與包裝。用新鮮注射用水配制，濃配法。濾過(guò)：G4

14、多加壓， 微孔濾膜0.45m、0.65m。滅菌：熱壓滅菌法， 115、30min。v 乳狀液型注射劑：以脂溶性藥物揮發(fā)油、植物油等為原料，參加乳化劑和注射用水經(jīng)乳化制成的油/水0/W型或復(fù)合W/0/W型的可供注射給藥的乳狀液，稱乳狀液型注射劑。供靜脈注射用的乳狀液，簡(jiǎn)稱靜脈注射乳劑。因其具有對(duì)某些臟器的定向分布作用以及對(duì)淋巴系統(tǒng)的指向性，故可將抗癌藥物制成靜脈注射用乳劑以增強(qiáng)藥物與癌細(xì)胞親和力，提高抗癌療效。1、質(zhì)量要求：應(yīng)穩(wěn)定，不得有相別離現(xiàn)象，不得用于椎管注射。在靜脈用乳狀液型注射劑分散相球粒的粒度中，有90%應(yīng)在1m以下，不得有大于5m的球粒。2、制備方法：將精制卵磷脂或大豆磷脂乳化劑與

15、甘油、注射用水經(jīng)高速攪拌分散成磷脂分散液，參加油性藥物或精制植物油經(jīng)高速勻化、減壓濾過(guò)、分裝密塞、熱壓滅菌、質(zhì)量檢查、包裝即得。v 混懸液型注射劑：將不溶性固體藥物分散于液體分散介質(zhì)中制成的供注射用的藥劑稱為混懸液型注射劑。 混懸型注射劑不得用于靜脈注射、椎管注射。 1、適用于：無(wú)適當(dāng)溶劑溶解的不溶性固體藥物；在水溶液中不穩(wěn)定而制成的水不溶性衍生物；藥物需在機(jī)體內(nèi)定向分布及發(fā)揮長(zhǎng)效作用。2、質(zhì)量要求：微粒粒徑15m，1520m10%，假設(shè)有可見(jiàn)沉淀，振搖時(shí)應(yīng)易分散均勻。 注：靜脈注射用，其混懸顆粒應(yīng)更小，2m以下的顆粒應(yīng)占99%，否那么易引起靜脈栓塞。3、制備：無(wú)菌操作技術(shù)將無(wú)菌藥物粉末分散在

16、滅菌溶劑中，用滅菌溶液微粒結(jié)晶法制備成。v 注射劑的質(zhì)量要求 1.提取物配制注射劑前的半成品應(yīng)在有機(jī)破壞后進(jìn)行重金屬和砷鹽檢查。成品不再檢查。 重金屬含量：百萬(wàn)分之十。砷鹽含量：百萬(wàn)分之二。2.溶液型注射劑應(yīng)澄明，靜脈輸液應(yīng)盡可能與血漿等滲抑菌劑的，標(biāo)簽上應(yīng)標(biāo)明所加抑菌劑的名稱與濃度；注射用無(wú)菌粉末應(yīng)標(biāo)明所用溶劑,產(chǎn)地和采收期的前提下，需制定中藥材、提取物及注射劑的指紋圖譜。6.注射液、靜脈輸液和注射用濃溶液每支瓶的裝量均不得少于其標(biāo)示量。標(biāo)示裝量為50ml以上至500ml的注射液、靜脈輸液或注射用濃溶液的最低裝量檢查應(yīng)符合規(guī)定。7.注射用無(wú)菌粉末裝量差異限度平均裝量裝量差異限度平均裝量裝量差

17、異限度±15%0.15g含±10%0.50g含±7%±5% 凡規(guī)定檢查含量均勻度的注射用無(wú)菌粉末，一般不再進(jìn)行裝量差異檢查。v 注射劑的質(zhì)量檢查標(biāo)示裝量ml供試品支標(biāo)示裝量ml供試品支2含5210含31050含250500含最低裝量檢查法 7.熱原：靜脈注射、靜脈輸液。 4.不溶性微粒：溶液型靜脈用注射液、溶液型靜脈輸液、靜脈用注射用無(wú)菌粉末、注射用濃溶液均需檢查不溶性微粒。v 滴眼劑：由提取物制成的直接用于眼部發(fā)揮治療作用的澄明液體制劑。也有以固態(tài)藥物形式包裝，另備溶劑，在臨用前配成溶液的制劑。1、質(zhì)量要求：滴眼劑應(yīng)在無(wú)菌環(huán)境下配制，必要時(shí)可參加抑菌劑

18、等附加劑。 與淚液等滲、調(diào)節(jié)pH值6.0-8.0、適當(dāng)增大黏度。裝量10ml。 溶液型滴眼劑檢查澄明度應(yīng)澄明無(wú)可見(jiàn)異物 混懸型滴眼劑不檢查澄明度，檢查粒度不得有超過(guò)50m的顆粒；然后確定45個(gè)視野記數(shù)，含15m以下的微粒不得少于90%。2、滴眼液的吸收途徑： 角膜房水前房虹膜、睫狀肌局部作用； 結(jié)合膜鞏膜眼球后部全身作用。 3、影響滴眼劑療效的因素： 每次滴眼的滴數(shù)或滴藥次數(shù)。 藥物的外周血管消除可能影響藥效，亦可能引起全身性副作用。 眼用溶液的pH及藥物的pKa解離度。 刺激性。 外表張力。 黏度。4、滴眼劑的附加劑： pH值調(diào)節(jié)劑：磷酸鹽緩沖液、硼酸緩沖液 滲透壓調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖、硼酸 抑菌劑：硝酸苯汞、硫柳汞、苯