脂質(zhì)體在藥劑領(lǐng)域的研究進(jìn)展

1、脂質(zhì)體在藥劑領(lǐng)域的研究進(jìn)展摘要:目的:本文對(duì)脂質(zhì)體特點(diǎn)、制備方法、最新進(jìn)展及其在藥劑領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行概述,總結(jié)分析脂質(zhì)體在藥劑領(lǐng)域的發(fā)展方向和前景。方法:查閱中國(guó)知網(wǎng)、Science direct、Web of Science等主流數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn),并總結(jié)歸納。結(jié)果:發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體在藥劑領(lǐng)域(中藥、化學(xué)藥、生物制品等應(yīng)用廣泛,近年來(lái)取得很大進(jìn)展,部分藥物已用于臨床。結(jié)論:脂質(zhì)體作為一種新型藥物載體,不斷發(fā)展與完善在藥劑領(lǐng)域具有十分廣闊的應(yīng)用前景。關(guān)鍵詞:脂質(zhì)體、藥物遞送、靶向、研究進(jìn)展Research Progress of Liposomes in Pharmaceutical FieldDan Zh

2、ao, school of pharmacy, Pharmaceutics 1302, 3131602034Abstract: Objective: this article summarizes the characteristics of liposomes, preparation methods, latest developments and their applications in pharmacy field, and to conclude the development direction and prospects of liposomes in pharmaceutic

3、al field. Methods: The literatures of mainstream databases such as China Knowledge Network, Sciencedirect and Web of Science were reviewed and summarized. Results: Liposomes have been widely used in pharmaceutical field (traditional Chinese medicine, chemical medicine, biological products, etc. and

4、have made great progress in recent years. Some drugs have been used in clinic. Conclusions: As a new drug carrier, liposomes have very wide application prospects in pharmaceutical field. Keywords: liposomes, drug delivery, targeting, research progress脂質(zhì)體是指由磷脂等類脂質(zhì)構(gòu)成的雙分子層球狀囊泡,它將藥物包封于雙分子層內(nèi)而形成微型載藥系統(tǒng)。除常見

5、的類脂質(zhì)雙分子層外,它也可以是多層同心脂質(zhì)雙分子層。上個(gè)世紀(jì)60年代中期,脂質(zhì)體技術(shù)應(yīng)用于化妝品領(lǐng)域, 但直到 20世紀(jì) 70年代才將脂質(zhì)體應(yīng)用于藥物載體, 并引起廣泛關(guān)注1。因?yàn)橹|(zhì)體具有諸多優(yōu)良的特性,例如可通過(guò)修飾進(jìn)行靶向給藥、毒性及免疫反應(yīng)小2等等,其后被廣泛用于生命科學(xué)及工程領(lǐng)域。1.脂質(zhì)體及脂質(zhì)體藥物制劑的特點(diǎn)脂質(zhì)體具有以下特點(diǎn)3:1脂質(zhì)體本質(zhì)上是一種囊泡;2脂質(zhì)體很小一般在 1 m 以下(1 000 m =1 mm;3脂質(zhì)體的囊泡壁一般是由兩層磷脂分子構(gòu)成,也可以是多層同心脂質(zhì)雙分子層;4磷脂在一定條件下才能形成脂質(zhì)體 ,并非把磷脂放在水中就產(chǎn)生脂質(zhì)體 ,磷脂在水中或甘油中攪拌只

6、能形成乳化顆粒;5脂質(zhì)體可以包裹其他物質(zhì)(如藥物形成不同內(nèi)容物脂質(zhì)體,通過(guò)電、超聲、熱、光等致孔可以使藥物從脂質(zhì)體釋放,并且所形成孔的大小和分布會(huì)影響釋藥速度4。脂質(zhì)體藥物制劑具有以下特點(diǎn)5:1體內(nèi)可降解;2低免疫原性;3保護(hù)藥物活性基團(tuán);4可制備靶向制劑;5延長(zhǎng)藥物半衰期。理想的脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)應(yīng)具備以下特點(diǎn):包封率高,藥物不易滲漏、粒徑分布范圍窄、穩(wěn)定性好,氧化降解速度緩慢3。雖然近年來(lái)脂質(zhì)體藥物的研究取得了很大的進(jìn)步,如多柔比星、兩性霉素 B、阿糖胞苷、紫杉醇等脂質(zhì)體藥物上市, 但脂質(zhì)體的工業(yè)化生產(chǎn)仍是阻礙脂質(zhì)體技術(shù)發(fā)展的瓶頸,也是目前脂質(zhì)體制備技術(shù)所面臨的最大困難。2.脂質(zhì)體的制備方法通

7、常以膽固醇和磷脂作為基礎(chǔ)材料,加上合適的藥用輔料,經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涑芍|(zhì)體。目前制備脂質(zhì)體的方法有很多,一般包括以下幾個(gè)步驟6: 脂質(zhì)與所要包裹的脂溶性物質(zhì)溶于有機(jī)溶劑形成脂質(zhì)溶液,然后除去有機(jī)溶劑使其干燥形成脂質(zhì)薄膜。加入含有需包裹的水溶性藥物的水溶液,使脂質(zhì)分散在其中形成脂質(zhì)體。再將粗脂質(zhì)體經(jīng)過(guò)超聲或者過(guò)膜“粉碎”成粒徑均一的脂質(zhì)體。將制備的脂質(zhì)體進(jìn)行純化并對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行質(zhì)量分析。2.1制備脂質(zhì)體的膜材料制備脂質(zhì)體的膜材料主要為脂和類脂成分,包括磷脂和膽固醇等。磷脂是細(xì)胞膜的組成成分,其毒性低,生物相容性好。常用的磷脂材料可分為中性磷脂(如磷脂酰膽堿、負(fù)電荷磷脂(如磷脂酸及正電荷磷脂(如硬

8、脂酰胺7。膽固醇可以調(diào)節(jié)雙分子層的流動(dòng)性和通透性,提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。對(duì)于各種功能化的脂質(zhì)體,可以在磷脂和膽固醇膜材料基礎(chǔ)上,根據(jù)研究設(shè)計(jì)或治療用途添加適合的藥用輔料。2.2薄膜分散法薄膜分散法一般步驟:將膜材或脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑;通過(guò)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑,使脂質(zhì)在器壁形成薄膜;再加入含有水溶性藥物的緩沖液進(jìn)行振搖,即制備粗脂質(zhì)體混懸液。通過(guò)進(jìn)一步超聲處理或過(guò)膜擠壓使脂質(zhì)體粒徑均勻,可以得到理想粒徑的脂質(zhì)體。該方法既可用于脂溶性、水溶性藥物的包封,但前者包封率高,后者包封率一般較低。2.3 表面活性劑去除法 (detergentdepletionmethod表面活性劑去除法的一般步驟:將脂

9、質(zhì)與表面活性劑(膽酸鈉、烷基糖苷、烷基聚氧乙烯等一起在水溶液中攪拌,得到膠束;利用透析法從膠束中將表面活性劑除去(注意:表面活性劑的濃度應(yīng)高于臨界膠束濃度(CMC。此法優(yōu)點(diǎn)是所制備的脂質(zhì)體比較均勻, 處理方法溫和, 尤適于蛋白質(zhì)、多肽等容易失活物質(zhì)的載入。該法的缺點(diǎn), 即所制得的脂質(zhì)體濃度較低, 不利于疏水性藥物的包封, 同時(shí)少量表面活性劑難以除盡會(huì)有殘留, 而且由于膠束在水相的平衡需要較長(zhǎng)的時(shí)間, 比較費(fèi)時(shí)。2.4溶劑分散法溶劑分散法(solvent dispersion是先將脂質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中,再加入到含有被包裹藥物的水相中,在有機(jī)相與水相交界面上磷脂質(zhì)以單分子層(即脂質(zhì)體雙分子層膜的一半

10、排列。根據(jù)藥物在在有機(jī)溶劑的溶解度的不同,溶劑分散法又分為逆向蒸發(fā)法、復(fù)乳法和溶劑注入法(乙醇注入法、乙醚注入法。2.5化學(xué)梯度法化學(xué)梯度法一般包括:pH梯度法、硫酸銨梯度法和醋酸鈣梯度法,最常用的是pH梯度法。下面對(duì)pH梯度法進(jìn)行詳細(xì)展開。pH梯度法(pH gradient meth-od是一種主動(dòng)包封法,該法先通過(guò)薄膜分散法制備空白脂質(zhì)體,通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)體內(nèi)外水相的 pH值,形成內(nèi)外pH 梯度差,弱酸或弱堿藥物則順pH梯度,以分子形式跨越磷脂膜而以離子形式被包封在內(nèi)水相中。該方法從根本上改變了難以制備一些水溶性藥物的高包封率脂質(zhì)體的局面,但是主動(dòng)包封技術(shù)的應(yīng)用與藥物的結(jié)構(gòu)密切相關(guān),不能推廣到

11、任意結(jié)構(gòu)的藥物,因而受到了限制7。2.6其他方法復(fù)乳法,冷凍干燥法、超臨界二氧化碳法、熱熔法、鈣融合法等也有使用。3.新型脂質(zhì)體按原理可分為主動(dòng)靶向脂質(zhì)體和被動(dòng)靶向脂質(zhì)體。主動(dòng)靶向脂質(zhì)體,有前體脂質(zhì)體、酶敏脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體等。被動(dòng)靶向脂質(zhì)體,有pH敏感脂質(zhì)體、熱敏脂質(zhì)體、磁敏脂質(zhì)體、超聲波敏感脂質(zhì)體、光敏脂質(zhì)體等。主動(dòng)靶向脂質(zhì)體可提高藥物的靶向性和與靶組織的結(jié)合親和力,增加藥物在靶組織中的沉積量。主動(dòng)靶向脂質(zhì)體相對(duì)于被動(dòng)靶向脂質(zhì)體選擇特異性強(qiáng), 把脂質(zhì)體的病灶和器官靶向提高到了細(xì)胞水平,理論上可實(shí)現(xiàn)體內(nèi)控釋、選擇性殺滅病變細(xì)胞8。3.1 pH 敏感脂質(zhì)體( pH-sensitive lipo

12、somespH敏感脂質(zhì)體的設(shè)計(jì)原理:由于腫瘤間質(zhì)處低氧,腫瘤部位 pH值比正常組織低,因此pH敏感脂質(zhì)體具有細(xì)胞內(nèi)靶向和控制藥物釋放作用。pH敏感脂質(zhì)體是用含有pH敏感基團(tuán)的脂質(zhì)制備, 加入含可滴定酸性基團(tuán)的物質(zhì), 應(yīng)用不同的膜材或通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)組成比例, 可獲得具不同 pH 敏感性的脂質(zhì)體9。目前常用的 PH敏感脂質(zhì)體為二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE。當(dāng)脂質(zhì)體處于中性 pH環(huán)境時(shí),DOPE的羧基離子可提供有效靜電進(jìn)行排斥,使脂質(zhì)體保持穩(wěn)定,當(dāng) pH改變時(shí),雙層脂質(zhì)體可轉(zhuǎn)變成六角相,引發(fā)脂質(zhì)體膜不穩(wěn)定、聚集、融合、釋放內(nèi)容物,從而將包封物導(dǎo)入細(xì)胞質(zhì)并主動(dòng)靶向到病變組織,提高藥物的靶向性10。3.2

13、酶敏感脂質(zhì)體(enzyme-sensitive liposomes目前用于酶敏感脂質(zhì)體的酶有磷脂酶 C、磷脂酶 A 2 、堿性磷酸酶、金屬蛋白酶(MMPs等。酶敏感脂質(zhì)體的設(shè)計(jì)原理:利用酶水解特定脂類的性質(zhì),這些摻入或組成脂質(zhì)體膜的類脂經(jīng)酶解作用后,雙分子膜去穩(wěn)定而釋放內(nèi)容物。KAGERL,BIELACK S,GIBBONS A等人研究表明:炎癥部位可溶性酶(溶解酶、組織蛋白酶和 MMPs含量較多,而腫瘤組織中高度表達(dá)磷脂酶 A2 或 MMPs,其中 MMP-2和MMP-9與人體腫瘤生長(zhǎng)有著密切關(guān)系,因此利用 MMPs 的酶觸發(fā)釋放制備酶敏感脂質(zhì)體可提高抗腫瘤效率5。3.3熱敏脂質(zhì)體(ther

14、mosensitive liposomes熱敏脂質(zhì)體的設(shè)計(jì)原理:在外界加熱的條件下使脂質(zhì)體達(dá)到液晶態(tài)相變溫度,其磷脂的?；溛蓙y度及活動(dòng)度增強(qiáng),膜的流動(dòng)性增強(qiáng),包封的藥物被釋放。Michalakis A. Averkiou 等人利用超聲誘導(dǎo)高熱傳遞給甘油促進(jìn)脂質(zhì)體中藥物的釋放,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在15分鐘內(nèi),用1.1-MHz, 1.6-MPa, 500-cycle的超聲波可將80%熱敏脂質(zhì)體中的藥物激活釋放,這為臨床治療提供了便利11。3.4磁敏脂質(zhì)體 ( magnetic-sensitive liposomes磁性脂質(zhì)體是在脂質(zhì)體中摻入鐵磁性物質(zhì)制成,在體外磁場(chǎng)的作用下,把抗腫瘤藥物選擇性地輸送和

15、定位于靶細(xì)胞,從而降低藥量,減少毒性,提高療效。在交變磁場(chǎng)作用下,到達(dá)靶區(qū)的磁場(chǎng)粒子能迅速升溫至有效治療溫度,導(dǎo)致腫瘤組織壞死,而無(wú)磁性脂質(zhì)體的正常組織則不受損傷10。主要材料是納米級(jí)的四氧化三鐵或三氧化二鐵等。制備方法:一是直接將脂質(zhì)體覆蓋在磁粒子上(優(yōu)點(diǎn)是粒徑小、不會(huì)溶解表面活性劑類的兩親分子;二是將磁粒子微乳化而進(jìn)入脂質(zhì)體內(nèi)部(優(yōu)點(diǎn)是可以同時(shí)攜帶藥物等物質(zhì),應(yīng)用廣泛12。3.5超聲波敏感脂質(zhì)體(ultrasound-sensitive liposomes超聲波敏感脂質(zhì)體的設(shè)計(jì)原理:由于超聲能夠打亂膜中脂質(zhì)鏈的排列出現(xiàn)暫時(shí)性的小孔,因此對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行低頻率的連續(xù)超聲,聲波引起包封空氣膨脹,囊

16、泡內(nèi)壓升高達(dá)到雙分子層的彈性極限,使磷脂層破裂從而釋放藥物。William G. Pitt等人13,制備了用于抗腫瘤的多柔比星超聲波敏感脂質(zhì)體,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明多柔比星在腫瘤部位釋放的藥物濃度更高,生物相容性好。因?yàn)槌曈|發(fā)藥物釋放是非侵入式治療,所以其對(duì)需要準(zhǔn)確釋藥的疾病具有更大的優(yōu)勢(shì)。3.6光敏脂質(zhì)體(photo-sensitive liposomes光敏脂質(zhì)體的設(shè)計(jì)原理:是將含光敏物質(zhì)(如胡蘿卜素, 全反視黃醇的藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi),當(dāng)在一定波長(zhǎng)的光照射下, 脂質(zhì)體膜與囊泡物質(zhì)間或脂質(zhì)體之間發(fā)生融合作用而釋放藥物于照射部位, 達(dá)到藥物的靶向釋放9。一種新型的光敏肽介導(dǎo)的抗腫瘤靶向脂質(zhì)體,目前已

17、在實(shí)驗(yàn)室制備成功。即通過(guò)近紅外光(相比于紫外光而言機(jī)體毒性小激發(fā)光敏肽介導(dǎo)脂質(zhì)體藥物進(jìn)入腫瘤部位,由于納米尺寸的脂質(zhì)體具有獨(dú)特的性質(zhì),易于進(jìn)入腫瘤部位并增強(qiáng)保留效果,因此這種脂質(zhì)體藥物具有良好的抗腫瘤作用14。3.7 免疫脂質(zhì)體(Immunoliposomes免疫脂質(zhì)體設(shè)計(jì)原理:用單克隆抗體或其片段修飾脂質(zhì)體,借助其表面修飾的抗體與靶細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)或特有的標(biāo)識(shí)物結(jié)合使藥物濃集于靶器官、靶組織或靶細(xì)胞內(nèi),達(dá)到增效減毒的作用15。免疫脂質(zhì)體在抗腫瘤靶向治療、基因治療、腦內(nèi)藥物遞送和分子成像方面具有很大的潛力和優(yōu)勢(shì)16。3.8前體脂質(zhì)體前體脂質(zhì)體通常為具有良好流動(dòng)性能的顆粒或粉末 ,貯存穩(wěn)定,應(yīng)用

18、前與水混合成可分散或溶解成等張的脂質(zhì)體。4.脂質(zhì)體在藥劑領(lǐng)域的應(yīng)用4.1脂質(zhì)體基因治療目前用于基因治療的載體可分為三類:病毒載體,共軛DNA分子和陽(yáng)離子脂質(zhì)體。由于前兩種載體有很多缺點(diǎn),目前陽(yáng)離子脂質(zhì)體載體引起研究者的極大興趣。陽(yáng)離子脂質(zhì)體( cationic liposomes載體。此類載體因在機(jī)體具有可自然降解、無(wú)免疫原性、可重復(fù)轉(zhuǎn)染等優(yōu)點(diǎn) ,近年來(lái)倍受研究者的重視 ,有可能成為今后基因治療領(lǐng)域內(nèi)最有希望的基因轉(zhuǎn)染載體17。陽(yáng)離子脂質(zhì)與負(fù)電性的基因結(jié)合成緊密結(jié)構(gòu)脂復(fù)合物(lipoplex。此脂復(fù)合物帶有正電荷,易與荷負(fù)電的細(xì)胞膜分子(糖蛋白或蛋白聚糖類靜電作用,促進(jìn)細(xì)胞攝取。Zi-li W

19、ang,NingKui Niu等人18利用PEG修飾的脂質(zhì)體運(yùn)輸抗結(jié)核藥物連接的siRNA來(lái)治療肺結(jié)核,結(jié)果顯示具有良好的選擇性和低毒性。4.2脂質(zhì)體載藥將脂質(zhì)體藥物和傳統(tǒng)的藥物包合物進(jìn)行對(duì)比,可以發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體藥物具有以下優(yōu)點(diǎn)19:藥物釋放速度平緩,血藥濃度波動(dòng)小,降低了藥物的毒副作用;藥物的穩(wěn)定性提高,16天內(nèi)藥物滲漏少19。以癌癥治療中的靶向脂質(zhì)體20為例進(jìn)行闡述。抗腫瘤藥物脂質(zhì)體提供了用于靶向遞送治療劑和診斷劑以治療過(guò)度增殖性疾病的藥物組合物。靶向組分是胱氨酸分子,其偶聯(lián)到可以是治療劑或診斷劑或者這二者的貨物組分,或者偶聯(lián)到包含治療劑和(或診斷劑或者這二者的納米顆粒組合物。所謂的納米顆粒組

20、合物是脂質(zhì)體包裹的治療劑或診斷劑。脂質(zhì)可以是膽固醇、磷脂酞膽堿、磷脂酞甘油、磷脂酞乙醇胺、磷脂酞絲氨酸、磷脂酸、硬脂酞胺、陽(yáng)離子脂質(zhì)、組織來(lái)源的磷脂酞膽堿、磷脂酞肌醇、乳糖神經(jīng)酞胺、半乳糖腦昔脂、神經(jīng)節(jié)昔脂、具有含鄰位輕基的易氧化高錳酸鹽成分的脂質(zhì)、以及糖脂。穩(wěn)定劑可以是糖類,如甘油、甘露醇、山梨醇、乳糖和蔗糖。4.3其他應(yīng)用利用特異性修飾脂質(zhì)體表面物質(zhì)的特殊性質(zhì)如免疫原性等, 脂質(zhì)體可用于免疫檢測(cè)和親和層析, 高效檢測(cè)和篩選目的蛋白21。5.展望從脂質(zhì)體的發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在,這50多年的時(shí)間里出現(xiàn)了許多新型脂質(zhì)體,如PEG修飾長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、酶敏感脂質(zhì)體、核酸脂質(zhì)體、配體靶向脂質(zhì)體等。同時(shí),許多藥物如

21、生化藥物、抗癌抗真菌藥物、基因藥物、麻醉劑通過(guò)脂質(zhì)體進(jìn)行遞送取得了成功,少數(shù)藥物已經(jīng)上市22。但是由于脂質(zhì)體本身存在一些缺點(diǎn),如易氧化降解、制備重現(xiàn)率差等,大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)不易實(shí)現(xiàn),這些問(wèn)題都有待解決,但是脂質(zhì)體仍是一種具有極大應(yīng)用前景的藥物載體,未來(lái)在藥劑領(lǐng)域也會(huì)應(yīng)用得更加廣泛。參考文獻(xiàn):1. 劉曉謙; 王錦玉; 仝燕; 王智民, 脂質(zhì)體制備技術(shù)及其研究進(jìn)展. 中國(guó)藥學(xué)雜志2011,(14, 1084-1088.2. Hart, I. R.; Fogler, W. E.; Poste, G.; Fidler, I. J., Toxicity studies of liposome-encap

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