光動(dòng)力學(xué)療法治療早期胃癌 唐開業(yè) 陳祖林 唐建民

1、光動(dòng)力學(xué)療法治療早期胃癌 唐開業(yè) 陳祖林 唐建民 第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院胃腸外科 重慶市 400037項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 唐開業(yè)第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院胃腸外科 重慶市 400037收稿日期 1997-12-25 接收日期 1998-03-09Subject headings stomach neoplasms/therapy; lasers/therapeutic use; photochemotherapy; photosensitizing agents; hematoporphyrin derivative; hematoporphyrin photoradiation主題詞 胃腫瘤/治療；激光/治

2、療應(yīng)用；光化學(xué)療法；光敏感藥；血卟啉衍生物；血卟啉光照療法   單獨(dú)激光治療胃癌，激光本身對癌組織的選擇性作用差，光動(dòng)力學(xué)療法(Photodynamic Therapy, PDT)具有較強(qiáng)的選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞作用，而周圍正常細(xì)胞則不會(huì)被殺傷的一種治療腫瘤的方法. 日本學(xué)者Hayata于1982年首次報(bào)道將PDT用于胃腸道腫瘤的治療，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于胃腸道腫瘤的治療.1 適應(yīng)證因目前手術(shù)治療早期胃癌術(shù)后5a生存率達(dá)95%以上，且穩(wěn)定可靠，外科手術(shù)治療仍是首選治療方案. 但對以下幾種可考慮PDT治療1，2. 患者對其他療法有絕對禁忌證；如行根治性手術(shù)治療可使其產(chǎn)生全身衰竭或腫瘤殘

3、留或復(fù)發(fā)；除PDT外，拒絕其他療法者；具有許多相對禁忌證，或?qū)Ω涡允中g(shù)不能接受的患者；外科手術(shù)前愿意行PDT治療者；單獨(dú)激光治療后又復(fù)發(fā)者；重度不典型增生. PDT治療由于對癌組織具有較強(qiáng)的選擇性，它尤其適應(yīng)邊界不清的早期胃癌和凹陷性、平坦型早期胃癌. Suzuki et al3，Kato et al4認(rèn)為要達(dá)到治愈的目的，早期胃癌應(yīng)具備：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；腫瘤最大徑小于10mm，如大于10mm，小于20mm，治愈率只有50%左右；有的還要求癌組織僅限于粘膜層.2 治療技術(shù)2.1 光敏劑的選擇 目前已正式應(yīng)用于臨床的有血卟啉衍生物(Hematoporphyrin derivative,

4、 HpD)，光敏素(photofrin ,P)癌光啉PSD-007. 與HpD比P和PSD-007對腫瘤的殺傷作用更強(qiáng)，副作用更輕. 可根據(jù)具體情況和習(xí)慣選用. 其他還有肽氰類、綠類、紫紅素衍生物等，但大多還在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段.2.2 給藥途徑及用量 給藥途徑：臨床上主要通過靜脈給藥，一般將光敏劑稀釋到生理鹽水或葡萄糖液中靜脈給藥. 光敏劑配制和靜脈給藥過程中應(yīng)避光. 有研究表明5，高糖可增加光敏劑在腫瘤組織中的滯留，故用高滲葡萄糖做溶劑可有利于增加PDT殺傷腫瘤作用. 在胃腸道腫瘤光動(dòng)力學(xué)治療中，有人6將光敏劑經(jīng)口服也可達(dá)到靜脈給藥的效果；國內(nèi)一些學(xué)者還曾將光敏劑直接注入腫瘤組織內(nèi)，PDT治療效

5、果良好，且副作用明顯減少，但整體效果如何需進(jìn)一步研究. 給藥劑量：不同的光敏劑用藥量不同，從靜脈給藥，HpD一般用3mg/kg5mg/kg體重；P和PSD-007可稍小，多用2mg/kg4mg/kg體重. 如為腫瘤局部注射光敏劑，總劑量應(yīng)小，而藥液濃度可較大，可初步估計(jì)腫瘤大小，按每克組織10g20g給予HpD，P和PSD-007為10g/克組織.2.3 激光波長、功率密度和照射時(shí)機(jī)選擇 臨床治療胃癌常用的激光器有Ar+激光、Nd:YAG激光、He-Ne激光、染料激光等. 單就產(chǎn)生光化作用來說，選擇光敏劑吸收最強(qiáng)波段的激光產(chǎn)生光化作用較理想；就癌腫大小而言，癌組織侵犯表淺、包塊小可用穿透力弱的

6、激光；若癌組織侵犯組織深，包塊較大則需選用穿透力強(qiáng)的激光. 激光照射時(shí)機(jī)則需在腫瘤組織內(nèi)有較多的聚集而正常組織內(nèi)相對較少，原則是使激光照射后產(chǎn)生光化反應(yīng)能有效殺傷癌組織，而正常組織不被損傷為標(biāo)準(zhǔn). 不同的光敏劑在腫瘤和正常組織內(nèi)有不同的代謝規(guī)律，與光敏劑本身特性有關(guān)，常用一些光敏劑的特性如表1，根據(jù)表1藥物在腫瘤內(nèi)達(dá)高峰時(shí)間可選擇激光照射腫瘤組織的時(shí)機(jī).表1 常用光敏劑特性7-9光敏劑體內(nèi)載體吸收光波長范圍(nm)在腫瘤內(nèi)達(dá)高峰時(shí)間(h)HpD低密度脂蛋白400 5007004872p低密度脂蛋白400 620630510葉綠素類(Ce6)清蛋白340360 6302紫紅素乳劑，脂質(zhì)小體630

7、715 24肽氰67570013苯卟啉水690 3    激光照射腫瘤所用激光功率密度多為150mW/cm2400mW/cm2，腫瘤組織受照射的激光總劑量150J/cm2700J/cm2，可根據(jù)具體情況和光敏劑的特性進(jìn)行選擇. 胃癌較表淺、小，采用能量可稍小一些；癌組織較大，激光能量可稍大，但能量不能過高. 照射時(shí)不得以增加功率密度減少照射時(shí)間來達(dá)到總能量要求；時(shí)間過短，用高功率密度激光易致腫瘤和正常組織熱損傷.2.4 激光照射方法 根據(jù)病變所在部位及操作方法可選用擴(kuò)束光纖、柱狀光纖、球狀光纖等，病變位于賁門，幽門部，胃竇近賁門部可選用柱狀光纖或球狀光纖，其他部位

8、可選普通光纖. 照射前吸盡胃內(nèi)液體，先觀察判定腫瘤范圍，范圍不清時(shí)可用低能量激光激發(fā)熒光法判定10，激光照射時(shí)要求光斑直徑1cm2cm，病變部位較大時(shí)應(yīng)分片覆蓋全部照射，需超出邊緣2cm左右，要求激光光纖照射部位功率密度150mw/cm2500mw/cm2左右，不宜過大，以免引起熱損傷，時(shí)間15min20min左右，保持照射面激光累積能量密度為150J/cm2300J/cm2左右. 如癌腫塊較大時(shí)，可將光纖插入腫瘤內(nèi)照射，每點(diǎn)間距離約為1cm左右，總累積能量小于表面照射時(shí)的總能量；然后再行表面照射.3 治療效果3.1 PDT療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 我國于1984年在北京召開的全國血卟啉-激光學(xué)術(shù)會(huì)議上對

9、PDT的近期療效制定的標(biāo)準(zhǔn)為：完全效應(yīng)(Complete remission，CR)：可見的腫瘤完全消失，超過30d. 明顯效應(yīng)(Significant remission, SR)：腫瘤的最大徑和其垂直徑或腫瘤高度的乘積縮小50%以上，并持續(xù)30d. 稍有效應(yīng)(Minor remission, MR)：腫瘤的最大徑和其垂直徑或腫瘤高度的乘積縮小不足50%，并持續(xù)30d. 無效(Noremission, NR)：腫瘤無縮小或增大. 國外有人1將近期療效分為：完全緩解(Complete remission, CR)：治療后至少6mo，原腫瘤部位細(xì)胞和組織學(xué)檢查結(jié)果陰性. 部分緩解(Partial

10、 remission，PR)：根據(jù)殘留腫瘤的組織學(xué)參數(shù)，腫瘤塊縮小75%. 沒有緩解(No remission):可見殘留腫瘤組織，腫瘤縮小50%. 國外還提出了一些療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，基本內(nèi)容相似，這里不再贅述. 遠(yuǎn)期療效則主要根據(jù)治療后1a或5a后的復(fù)發(fā)情況或1a和5a生存率來判定，同時(shí)與目前的手術(shù)療法等比較，無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn).3.2 Karanov et al1報(bào)道2例早期胃癌，治療后6mo復(fù)查，未見復(fù)發(fā)現(xiàn)象，完全緩解. Mimura et al11分析了1981/1995 PDT治療的44例早期胃癌，粘膜癌的治愈率為57%(13/23)，粘膜下癌治愈率為53%(10/19)，侵犯到肌層的胃癌無1例

11、治愈0%(0/2). Kato et al4報(bào)道采用P和Ar+染料激光治療120例早期胃癌中完全緩解100%，但有22.2%復(fù)發(fā)；對小于1cm的早期胃癌療效更好. Ito et al12的結(jié)果也表明，10mm的早期胃癌，PDT可達(dá)到完全緩解，且隨訪12mo均未見復(fù)發(fā). 日本的Hayata 1985年報(bào)道PDT治療早期胃癌達(dá)完全效應(yīng)的有64%，并有4a以上的生存時(shí)間. 國內(nèi)張德中等治療3例早期胃癌后，17d40d行手術(shù)切除，1例在腫瘤部位出現(xiàn)壞死，產(chǎn)生潰瘍，2例變化不大，3例均有癌細(xì)胞存留；6例不典型增生PDT后，4例消失，2例減輕.     

12、總之，PDT治療早期胃癌僅對限于粘膜層，且小于10mm的早期癌效果佳；侵犯到粘膜下層的癌腫完全效應(yīng)在50%70%之間，如腫塊大于20mm，幾乎均不能達(dá)到完全效應(yīng). 國內(nèi)大多數(shù)學(xué)者仍不贊成PDT治療早期胃癌，首選療法仍是手術(shù)切除. 但如由于各種原因，不能手術(shù)治療，PDT治療則是一種行之有效的方法.4 并發(fā)癥防治因光敏劑量在皮膚內(nèi)滯留且排泄較慢，如在PDT治療過程中或治療后讓光線直接照射患者皮膚，易產(chǎn)生皮膚光毒副反應(yīng)，是PDT治療過程中最常見的并發(fā)癥之一. 防止其產(chǎn)生的措施有：采用皮膚滯留少的光敏劑或體內(nèi)、皮膚內(nèi)代謝快的光敏劑；促進(jìn)光敏劑排泄；給予光敏劑后患者禁止在光線直射下活動(dòng)，時(shí)間20d左右；

13、PDT治療后給予抗組胺類藥物，減輕皮膚光毒副反應(yīng)13. 人們正在尋找新的光敏劑，但目前還沒有療效好、副反應(yīng)更輕或無副反應(yīng)的光敏劑應(yīng)用于臨床，故后三種防護(hù)措施尤為重要. 張維中et al14報(bào)道的27例胃癌患者PDT后均有不同程度的皮膚色素沉著，為PDT治療正常皮膚反應(yīng)，多在6mo內(nèi)可自行消退；有的在陽光照射后出現(xiàn)面部、眶部、全身輕度水腫，多為皮膚光毒副作用，可給予抗過敏藥物和維生素C等防治.  張維中et al14還報(bào)道在PDT治療胃癌病例中，有14例(51.9%)出現(xiàn)上腹疼痛或灼痛，有8例(29.6%)伴有壓痛. 疼痛大多可于照射后6h12h開始. 疼痛輕時(shí)可不特殊處理，較重時(shí)可予

14、對癥處理. PDT后出現(xiàn)上消化道出血多系照射部位腫塊壞死，食物刺激等引起，出血量一般較少. 一般于PDT后3d后出現(xiàn)，止血治療多能有效控制出血. 張維中治療后有3例(11.1%)出血，2例形成黑便，經(jīng)對癥治療出血停止. 其他還伴有輕度的腹脹、惡心、嘔吐，可予對癥處理. PDT治療除光纖插入腫瘤組織內(nèi)過深引起穿孔外，一般照射很少會(huì)發(fā)生胃穿孔.     發(fā)熱反應(yīng)，在靜脈給予HpD后出現(xiàn)，發(fā)生率約3%，多在38左右15，對癥處理即可. 另外因靜脈滴注HpD前曾行過敏試驗(yàn)，一般很少發(fā)生過敏反應(yīng)，如出現(xiàn)，則應(yīng)立即停止給藥，放棄PDT治療，或改用其他光敏劑；同時(shí)立即

15、按過敏反應(yīng)救治程序進(jìn)行救治. 其他PDT治療后可能出現(xiàn)一些肝功能受損的現(xiàn)象，一般較輕，多可自行恢復(fù).5 參考文獻(xiàn)1 Karanov S, Shopova M, Getov H. Photodynamic therapy in gastrointestinal cancer. Lasers Surg Med,1991;11(5):395-3982 Tanaka M, Kiyoshi A, Ohshibas. Possibility of endoscopic treatment for early gastric cancer. Gan To Kagaku Ryoho,  &

16、#160; 1991;18(6):934-9383 Suzuki H, Masuda K, Fujisaki J, Okuwaki S. Endoscopic treatment of gastrointestinal cancer indication and limitation.     Nippon Rinsho,1996;54(6):1699-17044 Kato H,Kito T,Furuse K, Sakai E, Ito K, Mimura S et al.Photodynamic therapy in the early treatment of

17、 cancer.Gan To     Kagaku Ryoho,1990;17(9):1833-18385 Thomas JP, Girotti AW. Glucose administration augements in vivo uptake and phototoxicity of the tumor localizing fraction     of hematoporphyrin derivative. Photochem Photobiol,1989;49(2):241-2476 Loh CS, Macrobert A

18、J, Bedwell J, Regula J, Krasner N, Bown S. Oral versus intravenous administration of 5 aminolaevlinic acid     for photodynamic therapy. Br J Cancer, 1993;68(1):41-517 Pass HI. Photodynamic therapy for lung cancer. Chest Surg Clin North Am, 1991;1(1):135-1518 Gomer CJ, Ferrario A. Tis

19、sue distribution and photosensitizing properties in mono 1 aspartyl chlorin e6 in a mouse tumor model.    Cancer Res, 1990;50(7):3985-39909 陳祖林，單治堂. 大腸癌光動(dòng)力學(xué)治療研究進(jìn)展. 國外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊，1994；21(4)：228-23110 Kuzin MT, Kuzin NM, Kharnas SS, Lotov AN, Sklianskaia OA, Zhuravlev SM et al. Intraoperative instrumental examination in      stomach cancer. Khirurgiia Mosk, 1996;14(3):13-1611 Mimura S, Narahara H, Vehara H. Photodynam