探討治療風濕免疫性疾病的新型藥物研究進展

1、探討治療風濕免疫性疾病的新型藥物研究進展摘要：風濕免疫性疾病屬于一種慢性進行性疾病，病程遷延。治療該疾病最主要的治療方法是應用藥物治療，傳統(tǒng)的緩解病情的抗風濕藥、非甾體抗炎藥以及糖皮質激素等已經無法實現其治療需求，于是臨床開始出現了以生物制劑為代表的新型藥物，為風濕免疫性疾病的治療帶來了曙光。關鍵詞：風濕免疫性疾??；新型藥物；研究進展風濕免疫性疾病屬于一大類疾病，具有較高的發(fā)病率，通常各個器官系統(tǒng)均會受累，該疾病的發(fā)病機制、臨床癥狀以及實驗室檢查結果均十分復雜。其中某些類型疾病若未能得到及時有效的治療，比如類風濕關節(jié)炎以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，會出現較高的致殘率以及致死率。由于近些年生物治療開始迅

2、猛發(fā)展，治療風濕病研究出了新型藥物生物制劑【1】。雖然現階段還未研制出能夠徹底根治風濕病的特效藥物，但是按照該疾病的發(fā)病機制，對不同關鍵階段予以阻滯，對于疾病的發(fā)展有抑制作用，提高其預后效果。1 利納希普治療全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎幼年特發(fā)性關節(jié)炎（JIA）指的是在16周歲之前發(fā)病的一種關節(jié)炎性疾病。全身型JIA其臨床特征主要是伴隨有特異性的皮疹，且每天發(fā)熱，這些癥狀的發(fā)生要早于關節(jié)炎。雖然該疾病在全部JIA患者中的比例并不高，但是引發(fā)的并發(fā)癥對患者而言，會出現較高的致殘率，大部分JIA死亡患者均與全身型JIA存在相關性【2】。全身型JIA患者容易出現巨噬細胞活化綜合征，該并發(fā)癥的出現與JIA患

3、者的死亡具有相關聯系。傳統(tǒng)治療全身型JIA的藥物有非甾體抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質激素以及改善病情的抗風濕藥等。但是這些藥物療效并不理想，并且還容易發(fā)生骨骼發(fā)育不良等不良反應。全身型JIA應用抗腫瘤壞死因子類生物制劑進行治療，效果也不顯著。已有相關研究表示【3】，應用抗IL-1與抗IL-6受體治療，療效顯著。美國風濕病學會（ACR2011）在治療全身型JIA上，開始推出應用IL-1阻滯劑【4】。IL-1阻滯劑在全身型JIA的發(fā)病機制有著十分重要的作用，它有效融入到了刺激內皮細胞受體以及引導發(fā)熱的病理過程中，以此產生皮疹，同時提升了循環(huán)血IL-6水平，主要表現為急性時相反應物的濃度增加。同時

4、該阻滯劑還能加快軟骨細胞重吸收，對滑膜細胞有刺激效果，讓其形成膠原酶及PGE2，使得關節(jié)炎癥受損。另外IL-1還會加快Th增值以及B細胞分化，引導IL-2受體的形成與表達。利納希普屬于抗蛋白介素1融合蛋白之一，能夠與IL-1a及IL-1相結合，有效阻滯細胞表面受體受到的活化效果。有美國研究者對此實施了一項臨床研究【5】，其結果證實活動性全身型幼兒特發(fā)性關節(jié)炎患者采用利納希普長時間治療，具有較高的安全性與顯著性。研究結果表示，年齡為420歲的全身型JIA患者通過2年以上的利納希普治療，有一半以上的患者能夠維持關節(jié)與全身臨床癥狀的持續(xù)改善，實驗室檢查相關指標也開始改善，并且應用利納希普治療會實現激

5、素減量的目標，使得患者產生良好耐受性。2 依帕珠單抗治療中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡依帕珠單抗屬于人源化抗人CD22的一種IgG1單克隆抗體。依帕珠單抗能夠結合CD22的第三胞質Ig結構域，加快CD22的磷酸化，與CD22產生四聚體復合物，并且借助誘導細胞滅亡，降低外周血B細胞數目；誘導靶細胞形成ADCC；降低B細胞抗原受體，形成抑制信號，限制細胞增殖，來有效限制B細胞作用。依帕珠單抗屬于靶向CD22的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的首用藥物。有研究者借助兩項國際多中心隨機對照研究以及開放性拓展研究【6】，評估了依帕珠單抗治療SLE的有效性與安全性。其結果顯示，34例采用依帕珠單抗360mg/m2治療12周

6、的患者中，有效患者有15例，治療總有效率為44.1%；10例采用依帕珠單抗720mg/m2治療12周的患者，治療總有效率是20%；30例接受常規(guī)治療結合安慰劑治療的患者中，有效患者9例，治療總有效率是30%。到24周時，應用依帕珠單抗360mg/m2治療的34例患者治療有效率仍然最高，但是到第36周時，不存在明顯優(yōu)勢。兩組患者發(fā)生不良反應的情況無顯著性差異，主要有鼻竇炎、鼻咽炎、尿路感染以及上呼吸道感染等不良反應。不良反應發(fā)生率最高達到10%，主要是尿路感染、腎盂腎炎以及肺炎等。開放性拓展研究結果顯示，眾多首次BILAC評分是A與B類的患者最終都減少到C與D類，在這過程中并沒有發(fā)生新的不良反應

7、。此次研究證明，SLE采用依帕珠單抗治療，具有較高的安全性與有效性。3 優(yōu)特克單抗注射液治療銀屑病性關節(jié)炎銀屑病屬于免疫介導的炎性疾病之一，大約有20%的銀屑病患者都具有血清陰性的關節(jié)炎（銀屑病性關節(jié)炎），周圍關節(jié)滑膜、肌腱端以及中軸關節(jié)均受到影響。銀屑病性關節(jié)炎的發(fā)病基礎是個體遺傳易感性以及環(huán)境因素的結合作用。因為現階段的相關研究都不太會重視關節(jié)病變與皮膚的具體表型，因此對于白介素12及白介素23含括的單核苷酸多態(tài)性在銀屑病性關節(jié)炎發(fā)展中的作用難以研究確切。優(yōu)特克單抗注射液（Ustekinumab）屬于人類單克隆抗體之一，對于白介素12與白介素23中的P40亞基有抑制作用，所以中重度的銀屑病

8、性關節(jié)炎患者應用該藥物治療具有理想療效。有研究者實施了一個隨機雙盲安慰劑對照的三期臨床研究【7】，通過52周的臨床觀察，有效分析了采用Ustekinumab治療位于活動期銀屑病關節(jié)炎患者的臨床效果。此次研究共選擇了615例位于銀屑病性關節(jié)炎活動期的患者，將其隨機分成三組。在通過24周治療后，按照美國風濕病學會的治療反應標準對患者實施分級評估。應用45mgUstekinumab治療的205例患者達到ACR20的患者有87例，達到42.4%；應用90mgUstekinumab治療的204例患者達到ACR20的患者有101例，達到49.5%；應用安慰劑治療的206例患者達到ACR20的患者有47例（

9、22.82%）。因此和應用安慰劑治療的患者比較，24周達到ACR20的比例，應用Ustekinumab治療的患者更高，患者對于治療反應率的改善更為顯著。另外研究者還發(fā)現，在應用Ustekinumab治療的兩組患者中，其生活質量指數以及皮膚病變指數改善程度更高。此次研究表示，銀屑病性關節(jié)炎患者應用Ustekinumab治療，具有顯著的治療效果。特別是對于存在指炎與附著點位置的炎癥有獨一無二的治療效果，并且還能有效治療脊柱關節(jié)炎。參考文獻：1王蘇麗,呂良敬.小分子“靶向”藥物在類風濕關節(jié)炎中的研究進展J.中華風濕病學雜志,2012,16(3):206-208.2劉雪濤,李慶.類風濕性關節(jié)炎治療藥物進展J.現代生物醫(yī)學進展,2015,15(6):1171-1173,1014. 3楊智,張先龍.JAK3抑制劑托法替尼治療類風濕關節(jié)炎研究進展J.國際骨科學雜志,2013,34(5):326-328.4邵雷,潘富林.來氟米特治療難治性原發(fā)性腎病綜合征J.中國當代醫(yī)藥,2013,20(2):14-15,17.5胡長玲,林兵,鄭承劍等.抗類風濕性關節(jié)炎的天然藥物及其作用機制研究進展J.中草藥,2011,