【報(bào)告】新型藥物惡唑類中間體開發(fā)研究可行性報(bào)告(實(shí)用文案)

1、I最新實(shí)用文案 專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范 新型藥物噁唑類中間體開發(fā)研究可行性報(bào)告 鄭州大學(xué) 鄭州銀通環(huán)保技術(shù)有限公司 2004年8月18日 1. 概述 I最新實(shí)用文案 專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范 （R） -N- （3-氟-4-嗎啉苯基）-2-氧-噁唑-5-甲基丁酸酯是新一 代噁唑酮類抗菌藥Li nezolid 的重要中間體。Li nezolid 是一種最 新的全合成化學(xué)抗菌藥物。Linezolid的化學(xué)名稱為（R） -N- （3-氟 4 嗎啉苯基）-2-氧-噁唑-5-甲基一乙酰胺。Linezolid 是20世紀(jì) 90年代，由pharmaciaUpjohn公司，首先研制成功。并于 20XX年 4月18日在美國(guó)已批準(zhǔn)上市，

2、Linezolid 是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的新型 噁唑烷酮類抗菌藥，該藥結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制獨(dú)特 ，不易產(chǎn)生耐藥性。美 國(guó)有關(guān)機(jī)構(gòu)進(jìn)行了 20XX多種病菌實(shí)驗(yàn)與相關(guān)性能評(píng)價(jià)表 明:Linezolid 具有廣譜抗菌、劑量小，毒性小、副作用少。突出優(yōu)點(diǎn) 是：很少產(chǎn)生較叉耐藥性，高度有效，特別是目前現(xiàn)有的抗菌藥物不 能有效抑制的細(xì)菌，如甲氧西林耐藥金葡萄球菌（ MRSA,耐青霉素 肺炎球菌，耐萬古霉素腸球菌等具有良好的抗菌效果。 Lin ezolid從早期來抑制革蘭氏陽性菌蛋白質(zhì)的合成，他束縛了 23S粒核糖RNA并阻止70S核糖體的生成。70S核糖體的生成對(duì)RNA 變形和蛋白質(zhì)合成時(shí)非常重要的。該藥物在口服

3、1-2小時(shí)被快速徹底 的吸收，并達(dá)到血漿濃度的峰值。雖然食物可以縮短達(dá)到最高濃度的 時(shí)間，但整個(gè)曲線下的持續(xù)面積與有無食物無關(guān)。 因此它可以隨食物 或不隨食物服用 臨床證明，Lin ezolid經(jīng)靜脈注射或口服后，對(duì)抑制萬古霉素的 腸霉素（VRE傳染病的徹底治愈占97%并且對(duì)治療芐甲基噁唑青 霉素的黃葡萄糖引起的肺炎，頑固或非頑固的皮膚炎以及皮膚組織的 傳染病有明顯的療效。 I最新實(shí)用文案 專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范 作為第一類阻止早期革蘭氏陽性菌蛋白質(zhì) 合成的抗生素。 Linezolid 有著廣闊的發(fā)展前景， Linezolid不僅用于治療耐多種藥 物的G*菌和結(jié)核桿菌感染。而且對(duì)耐萬古酶素腸球菌（VRE

4、）引起 的菌血病，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的肺炎、皮膚 感染，以及耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）弓I起的菌血病有良好的療 效被認(rèn)為是一種極具應(yīng)用價(jià)值的新型抗菌劑。 最近國(guó)內(nèi)也開始了對(duì)該 藥性能方面的研究，發(fā)現(xiàn)該藥物抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，細(xì)菌對(duì)這種 藥物與其它類合成藥之間無交叉耐藥性， 而且還未發(fā)現(xiàn)病菌對(duì)此類藥 物的抗藥性， 因此，可以判定Linezolid將會(huì)在近年內(nèi)被推廣，并且 會(huì)成為抗生素類的主打藥物，但國(guó)內(nèi) 沒有進(jìn)行這方面的研究。 目前世界上許多發(fā)達(dá)國(guó)家如日本、 法國(guó)、德國(guó)等正在大力進(jìn)行 噁唑烷酮類藥物的研究，因此研究Linezolid 中間體對(duì)我國(guó)噁唑烷 類藥物開發(fā)具有

5、推動(dòng)作用。 2. 項(xiàng)目的社會(huì)意義、進(jìn)展及必要性 抗菌藥物的發(fā)明和應(yīng)用是2 0世紀(jì)醫(yī)藥領(lǐng)域最偉大的成就之一。 到目前為止，經(jīng)常用于臨床的制劑也有2 5 0多種， 這些藥物在人類 與致病微生物的斗爭(zhēng)中起到了舉足輕重的作用。早在 19世紀(jì)之處， 曾經(jīng)橫行一時(shí)的梅毒、肺結(jié)核、鼠疫以及戰(zhàn)爭(zhēng)創(chuàng)傷感染奪取了無數(shù)人 的生命。由于抗菌藥物的發(fā)明和應(yīng)用，挽救了無數(shù)的生靈?？咕幙?以稱做人類健康的“守護(hù)神”。但是，多年來發(fā)生了抗菌藥的過度使 用甚至濫用。科學(xué)研究早已I最新實(shí)用文案 專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范 證實(shí)，致病細(xì)菌與藥物多次接觸后，對(duì)藥 物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對(duì)耐藥菌的療效降低或無效。 金 黃色葡萄球菌對(duì)常用

6、抗生素青霉素G的耐藥率， 在20世紀(jì)40年代 僅為1%,至20世紀(jì)末就超過了 90%;由淋球菌感染所致的淋病 原本經(jīng)青霉素G治療可望迅速痊愈， 如今60%的淋球菌都對(duì)之產(chǎn)生 了耐藥性?！版溍顾?異煙肼+利福平”曾是名滿天下的治療肺結(jié)核 的“三劍客”，但如今許多醫(yī)生都看到了一個(gè)殘酷的現(xiàn)實(shí)：結(jié)核桿病 菌出現(xiàn)了多重耐藥性，許多結(jié)核病病人的病情根本得不到控制。 如 何解決細(xì)菌的耐藥性呢？首先必須控制抗菌藥的過度使用問題。 國(guó)家 食品藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司司長(zhǎng)白慧良在召開的 全球化與中國(guó)醫(yī)藥 健康產(chǎn)業(yè)”論壇上表示：從2004年7月1日起，全國(guó)所有零售藥店必 須憑醫(yī)生處方銷售抗菌藥。這是我國(guó)實(shí)施的控制抗菌藥

7、濫用問題的具 體措施，實(shí)施這一措施可以有效的控制細(xì)菌的耐藥性發(fā)展速度。 但是， 細(xì)菌的耐藥性隨著藥物的長(zhǎng)期使用， 總會(huì)出現(xiàn)。必須開發(fā)新的抗菌藥 才能抵御細(xì)菌的侵害是當(dāng)前國(guó)際國(guó)內(nèi)醫(yī)藥界認(rèn)真研究的重要課題。 Linezolid是第一類阻止革蘭氏陽性菌蛋白質(zhì)合成的抗生素， 對(duì)革 蘭氏陽性菌原體的蛋白質(zhì)合成有著獨(dú)特的抑制作用， 它可以束縛23S 核糖體RNA并阻止70S核糖體的生成。由于Linezolid具有抗菌活性 強(qiáng)、抗菌譜廣，而且它其它抗生素?zé)o交叉抵抗作用。到目前為止未發(fā) 現(xiàn)病菌對(duì)該藥的耐藥性，因此近年來，其藥物合成成為研究熱點(diǎn)之一。 3. 項(xiàng)目承擔(dān)單位的實(shí)施項(xiàng)目的優(yōu)勢(shì)與風(fēng)險(xiǎn) （1） 技術(shù)力量強(qiáng)

8、：鄭州大學(xué)綠色化工研究所技術(shù)力量雄厚，梯隊(duì)結(jié) 構(gòu)合理。參加本項(xiàng)目的研究人員包括了三名博士研究生，兩名 碩士研究生。教授I最新實(shí)用文案 專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范 一名，高級(jí)工程師兩名，工程師三名，其他 技術(shù)人員五名。課題組有豐富的工廠生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和設(shè)計(jì)能力。 （2） 研究工作扎實(shí)：本項(xiàng)目已完成了小試實(shí)驗(yàn)，并進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn)。 為工業(yè)化生產(chǎn)打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 （3） 基礎(chǔ)設(shè)施優(yōu)良：本研究已具有分析檢測(cè)方面的先進(jìn)儀器設(shè)備， 上海科創(chuàng)GC9800型氣相色譜儀；美國(guó) Analect REX 65紅外 光譜儀；上海unic公司uv 2102pc可見光紫外分光光度計(jì)； 上海埔東物理光學(xué)儀器廠 WZZH1S數(shù)字化自動(dòng)旋光儀

9、及天津 蘭力科LK98A微型機(jī)電化學(xué)分析系統(tǒng)等等。另外還擁有 X面 探；核磁共振儀；掃描電鏡；氣一質(zhì)分析儀； HPL質(zhì)譜儀等 大型儀器可供使用。 4. 主要技術(shù)、經(jīng)濟(jì)指標(biāo)對(duì)比 我們實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的工藝采用新的原料，制備新的催化劑，采用新 的工藝，從而使反應(yīng)更溫和，產(chǎn)品收率高。中間體產(chǎn)品收率不低于 15%,產(chǎn)品純度大于99.2%參照國(guó)外市場(chǎng)價(jià)格，美國(guó)每公斤 580美元， 我們實(shí)驗(yàn)室合成工藝生產(chǎn)成本為每公斤 1800元，按此計(jì)算，投資360 萬建立每年生產(chǎn)15噸的中試生產(chǎn)廠家，工業(yè)化生產(chǎn)后年產(chǎn)值5200萬I最新實(shí)用文案 專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范 元，年利稅2700萬元，其經(jīng)濟(jì)效益十分顯者。 5:項(xiàng)目的工藝路線、關(guān)

10、鍵技術(shù) 目前最典型的利奈唑烷合成方法也就是 WC95/07071美國(guó)發(fā)明專 利的合成方法，其工藝路線長(zhǎng)，操作復(fù)雜，操作條件苛刻，原料芐基 氯甲酸酯和催化劑鈀碳的價(jià)格都較高， 導(dǎo)致使其生產(chǎn)成本高。不太適 合我國(guó)國(guó)情。由于現(xiàn)有工藝路線長(zhǎng)，所以開發(fā)一種高效、成本低的工 藝路線是非常有必要。 本項(xiàng)目技術(shù)路線： (4) 環(huán)化等(1)縮合 (2)還原 (3)腈酸酯化(縮合) I最新實(shí)用文案 專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范 本課題要解決的關(guān)鍵技術(shù)： (1) 開發(fā)的合成路線 (2) 制備催化劑，確定反應(yīng)條件 (3) 測(cè)定影響反應(yīng)的因素 (4) 確定適合的分離方法和分析方法 6:本項(xiàng)目的研究發(fā)展?fàn)顩r 20XX年4月18日美國(guó)FD

11、A批準(zhǔn)Linezolid用于治療耐萬古霉 素的糞腸球菌引起的菌血癥、 耐甲氧西林的金葡菌引起的院內(nèi)肺炎和 綜合性皮膚感染以及與青霉素敏感的肺炎鏈球菌相關(guān)的菌血癥。 Linezolid由Pharmacia & Upjohn(P&U)公司研制開發(fā)成功，是全新抗 菌藥類別中的第一個(gè)，它具有全新的獨(dú)特的抗菌作用機(jī)理：抑制細(xì)菌 蛋白質(zhì)合成的最早階段，很少出現(xiàn)交叉耐藥性，故被認(rèn)為是一種極具 臨床應(yīng)用價(jià)值的新型抗菌劑，是歷經(jīng) 30多年的研究而開發(fā)出的新一 類抗菌藥物。(R) N (3氟一4嗎啉苯基)一2氧一惡唑一5 甲基丁酸酯是Linezlid重要中間體。C O O - C 3H 7 C =0 + I最新實(shí)

12、用文案 專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范 現(xiàn)階段也只有一種合成方法， 即：以嗎啉和3, 4二氟硝基苯為原料，2異丙基乙胺為催化劑制 得3氟一4嗎啉硝基苯經(jīng)還原得 3氟一4嗎啉苯胺；3氟一4 嗎啉苯胺與芐基氯甲酸酯在一78C下反應(yīng)生成N 芐甲酸酯基一3 氟一4嗎啉苯胺。 然后再與 （R） 縮水甘油丁酸酯環(huán)化得產(chǎn)物。 由上述步驟可以看出該路線存在著不少缺點(diǎn)，如催化劑價(jià)格昂貴、合 成工藝長(zhǎng)，反應(yīng)條件苛刻、工業(yè)生產(chǎn)時(shí)比較困難等。我們研究開發(fā)的 合成路線以碳酸鈉為催化劑，催化合成 3氟一4嗎啉硝基苯，還 原成3氟一4嗎啉苯胺，然后與光氣反應(yīng)生產(chǎn) 3氟一4嗎啉苯 基異腈酸酯、再與（R）縮水甘油丁酸酯進(jìn)行不對(duì)稱環(huán)化反應(yīng)生成 產(chǎn)

13、物。 從中可以看出該工藝催化劑價(jià)格低廉及反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，易于工 業(yè)化。從而使該工藝具有：反應(yīng)條件更溫和、工藝路線短、使用原料 價(jià)格低，使成本更低，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。因此該工藝的研究既具有 理論研究意義又具有指導(dǎo)工業(yè)生產(chǎn)意義。 7:項(xiàng)目的成熟性和可靠性 由于美國(guó)工藝其工藝路線長(zhǎng)，操作復(fù)雜，操作條件苛刻，原料芐 基氯甲酸酯和催化劑鈀碳的價(jià)格都較高， 致使其生產(chǎn)成本高。不太適 合我國(guó)國(guó)情，所以開發(fā)一種高效、成本低的工藝路線是非常必要的， 本項(xiàng)目工藝路線如下： 以嗎啉和3,4-二氟硝基苯為原料，反應(yīng)生成3-氟-4-嗎啉硝基苯； 3-氟-4-嗎啉硝基苯經(jīng)鐵粉還原成 3-氟4嗎啉苯胺，然后經(jīng)光氣酰 化得3-

14、氟-4-嗎啉苯異腈酸酯，3-氟-4-嗎啉苯異腈酸酯與（R）-縮 水甘油丁酸酯環(huán)化生成（R） -N- （3-氟-4-嗎啉苯基）-噁唑酮-5-甲 基丁酸酯。實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過長(zhǎng)期研究表明，該合成路線，工藝先進(jìn)，方法 可靠，條件溫和，成本低廉， 8本項(xiàng)目創(chuàng)新點(diǎn)： I最新實(shí)用文案 專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范 1） .新工藝路線中3-氟4嗎啉硝基苯的制備是以 NQCO為催化 齊嘰Na2CQ價(jià)格較低，使用量少，反應(yīng)的成本降低了很多。 2） .新工藝路線中3-氟-4-嗎啉硝基苯的還原是以Fe為催化劑， 還原鐵粉作催化劑，以水為供氫劑，大大降低了反應(yīng)的成本，但反應(yīng) 后鐵泥要進(jìn)行處理。 3） .新工藝路線中改變了工藝路線，取消了原工

15、藝路線中 N-芐 氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺的合成， 改成了經(jīng)光氣?；?3-氟-4- 嗎啉苯異腈酸酯，再與（R）-縮水甘油丁酸酯環(huán)化生成（R） -N- （3- 氟4嗎啉苯基）-噁唑酮-5-甲基丁酸酯。本工藝路線中的環(huán)合得到 噁唑酮的反應(yīng)條件是在甲苯回流溫度（t=800C）,相比之下，本工藝 合成要易控制得多（原有工藝的環(huán)化得到噁唑酮環(huán)是 -780C條件下反 應(yīng)）。光氣與氯甲酸芐酯相比價(jià)格要低數(shù)十倍。 本工藝路線中酰氯反應(yīng)參加反應(yīng)的光氣是劇毒氣體。 操作一定要 注意安全。而且酰氯反應(yīng)要求無水反應(yīng)，所得產(chǎn)品在進(jìn)下步反應(yīng)時(shí)也 要求無水，以防分解。 4） .新工藝路線中得到的linezolid

16、中間體R-N-3-（3-氟-4-嗎 啉）苯-2-氧-5-噁唑酮甲基丁酸酯，此丁酸酯不必分離提純，直接可 進(jìn)行下步反應(yīng)，在常溫條件下與甲醇鈉反應(yīng)生成白色固態(tài)（ R） -N-3-（3-氟4 嗎啉）苯-2-氧-5-噁唑酮甲醇。 5）與原有工藝路線相比，本工藝路線合成步驟增加了一步，但整體 的反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)成本低。新工藝合成路線中反應(yīng)溫和，所用催 化劑價(jià)格低廉，I最新實(shí)用文案 專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范 成本低。 9:項(xiàng)目產(chǎn)品市場(chǎng)與競(jìng)爭(zhēng)能力預(yù)測(cè) Lin ezolid 具有廣譜抗菌、毒性小、高度有效之特點(diǎn)。特別對(duì)其 它抗菌物不能有效擬制的細(xì)菌，如甲氧西林耐藥金葡萄（ MRSA,耐 青霉素肺炎球菌，耐萬古霉素腸球菌

17、等有良好的抗菌效果。 而且它與 其它抗生素?zé)o交叉抵抗作用。到目前為止未發(fā)現(xiàn)病菌對(duì)該藥的耐藥 性，市場(chǎng)潛力巨大，因此近年來，其藥物合成成為國(guó)外研究熱點(diǎn)之一， Lin ezolid的臨床試驗(yàn)已在國(guó)外進(jìn)行，這里重點(diǎn)介紹兩項(xiàng)開放性比較 的結(jié)果，入選病人分成低劑量（250mg或375mg bid ）和高劑量（375mg 或 600/625mg, bid ）兩個(gè)組。 第一項(xiàng)試驗(yàn)是對(duì)治療成人社區(qū)性肺炎感染的有效性，安全性進(jìn)行 評(píng)價(jià)。112名病人中58人入選低劑量組，54人入選高劑量組，因藥 物不良反應(yīng)退出的病人占4%靜脈給至少3天，隨后口服給藥，平 均治療時(shí)間為7天。在隨訪中，93%勺病人被認(rèn)為臨床上已治愈

18、，其 中低劑量組的治愈為87%高劑量組的治愈率為100%在細(xì)菌學(xué)上， 肺炎鏈球菌的清除率為94%其他致病菌的清除率也為94%其中28 名病人在隨機(jī)查訪中，胸透檢查，4人（14%未變化，24人（86% 癥狀改善，沒有發(fā)現(xiàn)病情惡化的。關(guān)于藥物不良反應(yīng)：對(duì) 56名低劑 量組病人，54名高劑量組病人進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)生腹瀉的，低劑 量組為14%高劑量組為15%發(fā)生頭痛的，低劑量組為14%高劑 量組為15%。另外還有5-10%的病人有如下藥物不良反應(yīng)：惡心、嘔 吐、出汁、咽炎、眩暈、咼血壓、 失眠、腹痛、無力、胸痛、血小 板增多等。 I最新實(shí)用文案 專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范 第二項(xiàng)試驗(yàn)是對(duì)治療成人皮膚和軟組織感染如

19、：膿皮病、丹毒， 蜂窩織炎等的有效性，安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。173名病人中127人入選低 劑量組，46人入選高劑量組，因藥物不良反應(yīng)退出的病人占 7%靜 脈注射加上口服給藥，平均治療時(shí)間為10-14天。在隨訪中，細(xì)菌清 除率為100% （包括：金葡菌，凝固酶陰性鏈球菌，a-溶血性鏈球菌， 釀膿鏈球菌和無乳鏈球菌等）92%的低劑量組的病人被認(rèn)為臨床上已 治愈，高劑量組則為89%關(guān)于藥物不良反應(yīng)：對(duì)124名低劑量組病 人，45名高劑量組病人進(jìn)行觀察，結(jié)果發(fā)生頭痛的，低劑量組 15% 高劑量組為11%而有腹瀉現(xiàn)象的，則14%勺發(fā)生率在低劑量組，13% 的發(fā)生率在高劑量組。其他藥物不良反應(yīng)還有：惡心、局部疼

20、痛、發(fā) 熱、消化不良等。 臨床試驗(yàn)表明linezolid有良好的應(yīng)用前景。 國(guó)內(nèi)這方面的研究還未見報(bào)道，我國(guó)華北制藥廠、哈藥六廠20XX 年先后購買了 linezolid的生產(chǎn)專利，但中間體需要從國(guó)外購買，而國(guó) 內(nèi)沒有生產(chǎn)廠家，我們?cè)c他們聯(lián)系，對(duì)方隊(duì)本項(xiàng)目很有興趣。因此 本項(xiàng)目市場(chǎng)前景十分廣闊。 由于新工藝整體的反應(yīng)條件溫和， 反應(yīng)成本低。新工藝合成路線 中反應(yīng)溫和，所用催化劑價(jià)格低廉，使成本降低。國(guó)內(nèi)參考價(jià)每公斤 3500元，按照該工藝生產(chǎn)新型抗菌藥利奈唑烷初步核其成本為每公 斤1800元，因此具有很高的競(jìng)爭(zhēng)力。 參考文獻(xiàn)： 1. Barbachyn M.R.， Brickner S.J,

21、 Hutchinson D.k.。Substituted Oxazine and I最新實(shí)用文案 專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范 Thiazine Oxazolidinone AntimicrobialsP. WO 07271 ,1995 -5-16. 2. Ament PW, Jamshed N,Home JP. Linezolid:its rold in the treatment of gram positive, drug resista nt bacterial in fecti ons J. Am Fam Physitive, 20XX,65:663-670 3. Diekema djjones RN. Oxazolidinone antibiotics J . Lancet ,20XX, 358(9297):19