孕中期甲胎蛋白和游離β人絨毛促性腺激素及臍動脈血流轉(zhuǎn)變與不良懷胎結(jié)局的關(guān)系

1、孕中期甲胎蛋白和游離B人絨毛促性腺激素及臍動脈血流轉(zhuǎn)變與不良懷胎結(jié)局的關(guān)系侯紅瑛，王林琳，吳玲玲，張新玲，黃冬梅【摘要】【目的】探討孕中期母血清標(biāo)志物及臍動脈血流用于預(yù)測不良懷胎結(jié)局的臨床價值?！痉绞健坎蓺v時刻分辨熒光分析技術(shù)，對876例孕1421周的妊婦進(jìn)行孕中期甲胎蛋白（AFP）、游離（3人絨毛促性腺激素（free-（3-hCG）檢測;對其中536例妊婦在孕1428周利用超聲多普勒檢測其臍動脈血流，并追蹤其懷胎結(jié)局。用卡方查驗(yàn)比較妊婦血清標(biāo)志物升高者（342例）、臍動脈血流異樣者（82例）、血清標(biāo)志物升高且臍動脈異樣者（40例）之間不良懷胎結(jié)局的發(fā)生率的不同?！窘Y(jié)果】與母血清標(biāo)志物升高有關(guān)

2、的不良結(jié)局有子癇前期、新生兒窒息、胎兒生長受限、胎兒丟失及胎盤異樣。這些相關(guān)的不良懷胎結(jié)局的發(fā)生率在血清標(biāo)志物升高組為%在臍動脈血流異樣組為%在血清學(xué)標(biāo)志物與臍動脈血流二者同時異樣組為%與前兩組相較有統(tǒng)計學(xué)不同。【結(jié)論】孕中期母血清標(biāo)志物升高歸并臍動脈血流異樣者，發(fā)生不良懷胎結(jié)局的風(fēng)險升高。【關(guān)鍵詞】孕中期；甲胎蛋白；游離（3人絨毛膜促性腺激素；臍動脈血流；多普勒；不良懷胎結(jié)局Abstract:ObjectiveToinvestigatetheclinicalvalueofsecondtrimestermaternalserumscreeningandumbilicalarteryDopple

3、rforpredictionofadversepregnancyoutcome.【MethodAtotalof876womenweretakenbloodsampleduring14to21weeksforthemeasurementofalphafetoproteinandfreeBhumanchorionicgonadotropinwithtime-resolvedfluorescenceassay.Amongthem,536casesweremeasuredtheumbilicalarteryindexwithcolorultrasoundDopplerduring14to28weeks

4、.Intheend,thepregnancyoutcomewasrecordandanalyzed.Wecomparedthedifferenceofincidenceofadverseoutcomebetweenthegroupofhighlevelsofmaternalserummarkers(342cases),thegroupofabnormalumbilicalarteryindex(82cases),andthegroupofbothmaternalserummarkersandumbilicalarteryindexwereabnormal(40cases).ResultTheh

5、ighlevelsofmaternalserummarkerswassignificantlyassociatedwithpreeclampsia,neonatalasphyxia,fetalgrowthrestriction，fetaldemise，andabnormalplacenta.Theincidenceofassociatedadverseoutcomewas%inthegroupofhighlevelsofmaternalserummarkers,%inthegroupofabnormalumbilicalarteryindex，and%inthegroupthatbothmat

6、ernalserummarkersandumbilicalarteryindexwereabnormal.Theadverseoutcomeincidenceofthelastgroupwassignificanthigherthantheformertwo.【ConclusionHighlevelsofmaternalserummarkerscombinewithabnormalumbilicalindexareassociatedwithhigheradverseoutcomeincidence.唐氏綜合征(Down篌sSyndrome,DS)H：活產(chǎn)新生兒最多見的染色體疾病，其血清學(xué)產(chǎn)前

7、篩查正在普及。目前我國大部份地域采納孕中期母體血清標(biāo)志 物 甲 胎 蛋 白(alpha-fetoprotein,AFP)、 游 離B人 絨 毛 促 性 腺 激 素(freeBhumanchorionicgonadotropin,free-B-hCG,以下簡稱hCG二聯(lián)生化指標(biāo)篩查，以評估胎兒可能患唐氏綜合征、18-三體綜合征、神經(jīng)管缺點(diǎn)等疾病的風(fēng)險率。最近幾年來國內(nèi)外研究說明，當(dāng)不存在染色體異樣及胎兒畸形時，母體血清標(biāo)志物水平的異樣升高與不良懷胎結(jié)局有著緊密的關(guān)系1-3,于是孕早、中期母血清標(biāo)志物關(guān)于不良懷胎結(jié)局的預(yù)測意義慢慢成為研究的熱點(diǎn)。但由于僅僅利用血清標(biāo)志物進(jìn)行不良懷胎結(jié)局的預(yù)測存在特

8、異度、陽性預(yù)測值不高的缺點(diǎn)，對臨床的指導(dǎo)意義有限。現(xiàn)時期研究的重點(diǎn)慢慢轉(zhuǎn)移至開發(fā)新的標(biāo)志物，即與血清標(biāo)志物聯(lián)合利歷時，能提高預(yù)測的成效，提高臨床應(yīng)用的價值。臍動脈血流與胎兒、胎盤血液循環(huán)緊密相關(guān)，它反映了胎兒血液灌注情形。國內(nèi)外大量文獻(xiàn)報導(dǎo)臍動脈血流頻譜異樣的圍產(chǎn)兒其胎兒窘迫發(fā)生率、新生兒窒息率、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩率及圍產(chǎn)兒死亡率均明顯高于血流正常者4-6。母親方面如子癇前期7、糖尿病等致使胎盤缺血、缺氧的疾病能夠致使臍動脈血流頻譜比值增高8。因此，通過對臍血流圖分析，從而了解胎兒、胎盤循環(huán)阻力情形，對高危懷胎的監(jiān)測及胎兒結(jié)局預(yù)后有重要的臨床價值。臍動脈血流是不是能作為與血清標(biāo)志物聯(lián)合用于評估母

9、兒結(jié)局的指標(biāo)，尚待進(jìn)一步研究。而目前將血清標(biāo)志物聯(lián)合臍動脈血流用于監(jiān)測胎兒結(jié)局的研究尚處于空白時期。本文旨在探討孕中期血清標(biāo)志物（AFP、hCG及臍動脈血流與不良懷胎結(jié)局的關(guān)系，評判二者聯(lián)合用于預(yù)測不良懷胎結(jié)局的可能性及意義。1材料與方式研究對象2006年1月至2020年4月期間在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院進(jìn)行如下檢查的妊婦：懷胎1421周血清學(xué)篩查（共876例）；其中在懷胎1428周彩色B超下行臍動脈血流監(jiān)測（共536例），并有臨盆結(jié)局者。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨盆的胎兒無染色體或結(jié)構(gòu)異樣者；單胎懷胎；漢族;排除行產(chǎn)前篩查時已患有本次研究中的產(chǎn)科并發(fā)癥或病理懷胎的妊婦； 排除IVF的妊婦； 排除與AFP升高有

10、關(guān)的疾病，如部份卵巢腫瘤、肝癌等。診斷標(biāo)準(zhǔn)要緊觀看的懷胎結(jié)局（及懷胎并發(fā)癥）包括：子癇前期；胎兒生長受限；低誕生體重兒；新生兒窒息；胎兒丟失；胎盤異樣：包括前置胎盤、胎盤早剝、胎盤植入；早產(chǎn);羊水過少；產(chǎn)后出血；懷胎歸并貧血；懷胎期糖尿?。惶ツぴ缙?；臍帶繞頸；內(nèi)科歸并癥：包括肝功能異樣、自身免疫疾病、懷胎歸并性傳播疾病等。以上懷胎結(jié)局(及懷胎并發(fā)癥)的診斷參照樂杰主編的婦產(chǎn)科學(xué)第6版的標(biāo)準(zhǔn)。方式及試劑試劑及儀器同意篩查者在孕1421周期間，抽取靜脈血2mLo待自然凝固后分離血清，標(biāo)本保留于-20C冰箱，于1周內(nèi)搜集并由專人檢測。篩查的血清標(biāo)志物為AFP和Free-(3-hCG血清學(xué)分析測定利用

11、廣州市豐華生物工程生產(chǎn)的AFP和Free-(3-hCG試劑盒，檢測儀器采納泰萊H型時刻分辨熒光免疫分析系統(tǒng)，測定按操作程序嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)控，測定批內(nèi)變異系數(shù)，不同批次試劑不混用，異樣結(jié)果重復(fù)實(shí)驗(yàn)2次。運(yùn)用風(fēng)險評估軟件計算上述兩種標(biāo)志物的中位數(shù)倍數(shù)(MoM)f,凡AFPMoM口/或hCOMoM的妊婦為血清學(xué)標(biāo)志物升高者。采納珠海艾博羅生物技術(shù)提供的產(chǎn)前篩查軟件系統(tǒng)。應(yīng)用PHILIPS公司彩色多普勒超聲診斷儀常規(guī)檢查胎兒，探頭頻率mHz選擇臍動脈近胎盤處進(jìn)行多普勒檢測，取樣容積mm,角度<600,持續(xù)顯現(xiàn)3個以上相同波形時，測量S/D、RI、PI數(shù)值并記錄(圖一、2)。臍動脈血流的S/D

12、、RI、PI正常值范圍參照參考文獻(xiàn)9。研究方式挑選不良懷胎結(jié)局：血清學(xué)標(biāo)志物升高者包括單項血清hCGMoM單項血清AFPMoM及兩項血清標(biāo)志物水平均升高，分析它們與血清學(xué)標(biāo)志物正常者（hCG及AFP均<MoM）的上述懷胎結(jié)局（懷胎并發(fā)癥）的發(fā)生率的不同，不同具有統(tǒng)計學(xué)意義的懷胎結(jié)局為與血清標(biāo)志物升高有關(guān)的不良懷胎結(jié)局。比較血清標(biāo)志物升高者、臍動脈血流異樣者及二者同時異樣者之間相關(guān)不良懷胎結(jié)局發(fā)生率的不同。統(tǒng)計學(xué)方式所有數(shù)據(jù)均輸入EXCE虛格，采納SPSS軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。各組數(shù)據(jù)所得結(jié)果中，計量資料用x士s表示，計數(shù)資料用百分率（）表示。計量資料采納t查驗(yàn)， 計數(shù)資料采納四格

13、表？字2查驗(yàn)、 持續(xù)校正？字2查驗(yàn)及Fisher?蔗s精準(zhǔn)概率法進(jìn)行統(tǒng)計。P<時以為有統(tǒng)計學(xué)意義。2結(jié)果研究人群的一樣狀況分析總例數(shù)876例，其中血清學(xué)標(biāo)志物升高者（以下簡稱升高組）382例，血清學(xué)標(biāo)志物正常者（以下簡稱正常組）494例。升高組平均年齡土歲， 正常組土歲， 二者比較P=>,無統(tǒng)計學(xué)不同；升高組平均體重土kg,正常組土kg,二者比較P=>,無統(tǒng)計學(xué)不同；升高組平均篩查孕周土歲，正常組土歲，二者比較P=>,無統(tǒng)計學(xué)不同。升高組中hCOMoM者285例，AF由MoM者76例，hCG及AFP土勻 AMoM者21例。相關(guān)不良懷胎結(jié)局

14、的挑選比較血清標(biāo)志物水平升高者（382例）與正常者（494例）之間不良懷 胎 結(jié) 局 的 發(fā) 生 率 。 將 血 清 標(biāo) 志 物 水 平 升 高 者 中 進(jìn) 行 分 組 ， 分 為hCOMoM,hCGMoMAFPMoMhCG口AFP同時 AMoM4個組。 比較4個組與血清標(biāo)志物正常者之間各類不良懷胎結(jié)局及并發(fā)癥的發(fā)生率。當(dāng)hCOMoM時，子癇前期、新生兒窒息的發(fā)生率與正常者之間的不同有統(tǒng)計學(xué)意義；當(dāng)hCGMoM時， 胎兒生長受限及子癇前期的發(fā)生率與正常者之間的不同有統(tǒng)計學(xué)意義；當(dāng)AFPMoM時， 子癇前期的發(fā)生率與正常者之間的不同有統(tǒng)計學(xué)意義；當(dāng)hCGF口AFPW時 AMoM時，胎兒丟失、胎盤

15、異樣的發(fā)生率與正常者之間的不同有統(tǒng)計學(xué)意義。而其他9種不良懷胎結(jié)局或懷胎并發(fā)癥的發(fā)生率在血清標(biāo)志物升高者與正常者之間無明顯不同。因此，與血清標(biāo)志物升高有關(guān)的不良懷胎結(jié)局應(yīng)包括子癇前期、新生兒窒息、胎兒生長受限、胎兒丟失及胎盤異樣。血清學(xué)標(biāo)志物水平與不良懷胎結(jié)局的關(guān)系比較血清學(xué)標(biāo)志物水平升高組與正常組之間的上述挑選出的不良懷胎結(jié)局（即子癇前期、新生兒窒息、胎兒生長受限、胎兒丟失及胎盤異樣）發(fā)生率的不同。血清學(xué)標(biāo)志物水平升高者，即AFPMoM和/或hCOMoM者，共382例，其中發(fā)生相關(guān)不良懷胎結(jié)局者有56例，發(fā)生率；同期檢測的血清學(xué)標(biāo)志物水平正常者，即AFP和hCGt勻<MoM,共

16、494例，其中發(fā)生相關(guān)不良懷胎結(jié)局者有25例， 發(fā)生率兩組發(fā)生率之間具有統(tǒng)計學(xué)不同，P值為，OR直，95建信區(qū)間。臍動脈血流異樣與不良懷胎結(jié)局的關(guān)系在876例妊婦中， 共進(jìn)行536例臍動脈血流監(jiān)測。 臍動脈血流異樣組，即PI、RI、S/D三項中一項或幾項異樣者，共123例，其中發(fā)生上述相關(guān)不良懷胎結(jié)局者有20例，發(fā)生率;臍動脈血流正常組，即PI、RI、S/D三項均正常者，共413例，其中發(fā)生上述相關(guān)不良懷胎結(jié)局者有18例，發(fā)生率兩組之間不良懷胎結(jié)局發(fā)生率具有統(tǒng)計學(xué)不同，P值為，OR直，95建信區(qū)間。兩指標(biāo)單項與二者同時異樣與不良懷胎結(jié)局的關(guān)系進(jìn)一步比較血清學(xué)標(biāo)志物或臍動脈血流單項異樣，與二者同

17、時異樣之間不良懷胎結(jié)局的發(fā)生率，別離為43/340%）、7/82%）和13/42%）,能夠發(fā)覺，單純血清學(xué)標(biāo)志物升高或單純臍動脈血流異樣與二者同時異樣者3組之間不良懷胎結(jié)局發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)不同，P值為。兩兩比較，單純血清學(xué)標(biāo)志物升高與單純臍動脈血流異樣的不良懷胎結(jié)局發(fā)生率的不同沒有統(tǒng)計學(xué)意義，P值為；而血清學(xué)標(biāo)志物升高組、臍動脈血流異樣組與二者同時異樣組不良懷胎結(jié)局的發(fā)生率的不同具有統(tǒng)計學(xué)意義，P值為、。3討論最近幾年來，一些學(xué)者觀看到hCGzk平顯著增高的妊婦發(fā)生不良懷胎結(jié)局的概率明顯高于hCG水平正常的妊婦。Ong等10測定5584例懷胎1014周的母血hCG然后隨訪懷胎結(jié)局，以為異樣hCG

18、水平與不良懷胎結(jié)局的進(jìn)展有關(guān)。hCG水平的轉(zhuǎn)變作為監(jiān)測懷胎中母兒危險性的指標(biāo)，其可能的病理生理基礎(chǔ)為某些病理因素致使胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞低氧環(huán)境，從而使滋養(yǎng)細(xì)胞大量地反映性增生，hCG產(chǎn)生增加，并分泌入血，使母血清中hCG水平升高。血清AFP值可預(yù)測胎血甲胎蛋白值和胎-母屏障的完整性和通透性。Alkazaleh等學(xué)者11對孕中期AFP的升高對不良懷胎結(jié)局的預(yù)測（包才FGR早產(chǎn)、子癇前期、胎盤早剝）進(jìn)行研究，以為可能是胎盤缺血-血栓形成而致使胎盤屏障的破壞， 使得AFP由胎兒向母體循環(huán)輸送增多的結(jié)果。而胎盤缺血-血栓形成可致使胎盤功能不全。Gkogkos等12所做的前瞻性研究說明，中孕期母血AFPMoM

19、時，聯(lián)合其他胎盤功能檢測項目，可有效檢出嚴(yán)峻胎盤功能不全及相關(guān)不良懷胎結(jié)局。當(dāng)臍動脈血流顯現(xiàn)異樣，反映了胎兒、胎盤循環(huán)量不足13劉智等14研究說明，當(dāng)胎盤小葉被結(jié)扎60%寸，臍動靜脈血流均有改變，因此，臍動脈血流反映了胎盤小葉的循環(huán)情形，如顯現(xiàn)胎盤病理狀態(tài)，如胎盤水腫、缺血、梗死等，達(dá)到必然的嚴(yán)峻程度時，臍動脈血流將會顯現(xiàn)異樣改變。本研究發(fā)覺，子癇前期、胎兒生長受限、胎兒丟失、新生兒窒息及胎盤異樣的發(fā)生率在血清標(biāo)志物升高組與正常組之間的發(fā)生率是存在統(tǒng)計學(xué)不同的，而上述不良懷胎結(jié)局與胎盤功能不全有緊密關(guān)系，因此，其病理生理基礎(chǔ)可能為胎盤功能不全引發(fā)母血中血清標(biāo)志物水平升高，而胎盤功能不全最終致使

20、了上述不良懷胎結(jié)局。將血清標(biāo)志物升高用于預(yù)測不良懷胎結(jié)局，當(dāng)兩個標(biāo)志物同時升高時，其預(yù)測不良懷胎結(jié)局的OR直最高，相關(guān)的不良懷胎結(jié)局為胎兒丟失。而單個標(biāo)志物升高預(yù)測不良懷胎結(jié)局的OR直那么較低。因此，當(dāng)有兩個標(biāo)志物同時升高時，咱們第一應(yīng)關(guān)注胎兒丟失的風(fēng)險，第二為胎盤異樣。咱們發(fā)此刻比較不良懷胎結(jié)局的發(fā)生率時，利用單一指標(biāo)血清標(biāo)志物水平升高及臍動脈血流異樣與二者聯(lián)合相較，不同具有統(tǒng)計學(xué)意義，而將三者進(jìn)行兩兩比較，兩個單一指標(biāo)與聯(lián)合指標(biāo)相較，不同均有統(tǒng)計學(xué)意義。說明在3種指標(biāo)中，聯(lián)合指標(biāo)與不良懷胎結(jié)局的關(guān)系較兩種單一指標(biāo)更為緊密。因此，將血清標(biāo)志物與臍動脈血流聯(lián)合用于預(yù)測上述不良懷胎結(jié)局，其成效應(yīng)

21、優(yōu)于兩種指標(biāo)單獨(dú)應(yīng)用。至于其具體篩查成效如靈敏度、特異度等，仍需進(jìn)一步評估。在臨床工作中，如中孕期唐氏綜合征篩查中血清標(biāo)志物升高(2MoM)在排除染色體及胎兒結(jié)構(gòu)異樣后，應(yīng)緊密關(guān)注孕14至28周的孕中期臍動脈血流檢測，如有一項或多項指標(biāo)異樣時，與子癇前期、胎兒生長受限、新生兒窒息、胎盤異樣或胎兒丟失的不良懷胎結(jié)局關(guān)系緊密，應(yīng)視為高危懷胎處置，告知患者相關(guān)風(fēng)險，適當(dāng)增加產(chǎn)前檢查次數(shù)，注意與胎盤功能有關(guān)的檢查如彩色多普勒超聲觀看胎盤形態(tài)、復(fù)查臍動脈血流等?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】GanapathyR,LamontRF,BassettP.Unexplainedelevatedmaternalserumbeta-

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