卡托普利對(duì)擴(kuò)張型心肌病降鈣素基因相關(guān)肽及淋巴細(xì)胞鈣離子的影響

1、    卡托普利對(duì)擴(kuò)張型心肌病降鈣素基因 相關(guān)肽及淋巴細(xì)胞鈣離子的影響        摘要目的：探討卡托普利對(duì)擴(kuò)張型心肌病(DCM)患者血漿降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)及淋巴細(xì)胞Ca2+的影響。方法：采用放射免疫法和原子吸收光譜法分別測(cè)定卡托普利治療DCM患者前后的血漿CGRP水平及淋巴細(xì)胞Ca2+濃度。結(jié)果：DCM患者血漿CGRP水平及淋巴細(xì)胞Ca2+濃度明顯高于對(duì)照組(均P0.001)，淋巴細(xì)胞Ca2+濃度與射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.51，P0.05)，與血漿

2、CGRP水平呈正相關(guān)(r=0.58，P0.001)，卡托普利組治療后血漿CGRP水平及淋巴細(xì)胞Ca2+濃度明顯降低，與治療前比較，均P0.001；而常規(guī)治療組治療前后心功能、血漿CGRP水平及淋巴細(xì)胞Ca2+濃度無明顯變化。結(jié)論：心肌細(xì)胞Ca2+超負(fù)荷是DCM心功能損害的重要原因，抑制心肌細(xì)胞Ca2+超負(fù)荷可能是卡托普利治療DCM重要機(jī)制之一。關(guān)鍵詞心肌病，充血性卡托普利鈣離子降鈣素基因相關(guān)肽 Effect of captopril on the plasma calcitonin gene-related peptide and intralymphocytic calcium in pat

3、ients with dilated cardiomyopathyLI LangZHU Shu-xiongWANG Hui-minLI Xing-sanTAO Xin-zhiYIN Rui-xingZHU Li-guang(Institute of Cardiovascular Disease,Guangxi Medical University,Nanning 530021)AbstractObjective：To study the effect of captopril on the plasma calcitonin gene-related peptide (CGRP) and in

4、tralymphocytic calcium in patients with dilated cardiomyopathy (DCM).Method：The plasma CGRP and intralymphocytic calcium were measured in 30 DCM patients and 30 controls.Result：The plasma CGRP and intralymphocytic calcium levels in DCM patients were significantly higher than that in normal subjects.

5、The level of intralymphocytic calcium was negatively related with left ventricular ejection fraction (r=-0.51,P0.05) and postively related with the plasma CGRP (r=0.58,P0.001).The levels of plasma CGRP and intralymphocytic calcium of DCM patients were significantly decreased after captopril treatmen

6、t,but the above parameters were not changed in placebo group.Conclusion：These results suggest that calcium overload in myocardium is an important cause of cardiac dysfunction in DCM patients.Captorpril can decrease the level of intracellular calcium in DCM patients.Key wordsCardiomyopathy,congestive

7、CaptoprilCalciumCalcitonin gene-related peptide血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑已應(yīng)用于擴(kuò)張型心肌病(DCM)充血性心力衰竭的治療。眾所周知，其主要作用機(jī)制為抑制循環(huán)和組織的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性，減少血管緊張素的生成1。近年研究表明，血管緊張素與受體結(jié)合后，可導(dǎo)致細(xì)胞游離鈣濃度增加2。本研究旨在了解卡托普利除眾所周知的作用機(jī)制外，是否影響DCM心肌細(xì)胞Ca2+濃度。1對(duì)象與方法1.1對(duì)象DCM組：選擇1994年6月1995年12月在我院住院DCM患者30例，均符合1980年WHO/ISFC心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)分入各試驗(yàn)組：卡托普利組20例，男15例，女5例，

8、平均年齡(42.6±14.2)歲，病程(3.5±4.0)年；常規(guī)治療組10例，男7例，女3例，平均年齡(43.2±14.8)歲，病程(3.4±3.7)年，兩組基本情況相似。心功能按NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，級(jí)7例，級(jí)13例，級(jí)10例。肝、腎功能不全，收縮壓90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者除外，血清電解質(zhì)均在正常范圍。對(duì)照組30例，男21例，女9例，年齡(41.0±10.0)歲，均系我院健康醫(yī)護(hù)人員。1.2方法常規(guī)治療組：地高辛0.1250.25 mg/d及硝酸酯制劑，利尿劑據(jù)病情間斷使用。卡托普利組：除同常規(guī)治療

9、組治療外，另加卡托普利(中美上海施貴寶公司產(chǎn)品)12.550 mg/d，療程1個(gè)月。受試者均采清晨空腹臥位周圍靜脈血。治療前后分別測(cè)定肝、腎功能、血清電解質(zhì)等臨床指標(biāo)及血漿降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、淋巴細(xì)胞Ca2+濃度。CGRP測(cè)定采用放射免疫法，CGRP藥盒由解放軍總醫(yī)院東亞免疫技術(shù)研究所提供。淋巴細(xì)胞游離鈣濃度用原子吸收光譜法(日產(chǎn)日立Z-6000/7000型偏振塞曼原子吸收分光光度計(jì))測(cè)定。射血分?jǐn)?shù)由美國(guó)ACUSON128XP10A.R.T超聲心動(dòng)儀采用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)得。1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)用±s表示，組間比較用t檢驗(yàn)，用直線回歸相關(guān)分析指標(biāo)間關(guān)系。2結(jié)果DCM組治療前、后肝、

10、腎功能，血清電解質(zhì)均無顯著性差異(P0.05)。兩組血漿CGRP水平及淋巴細(xì)胞Ca2+濃度比較見表1。表1兩組血漿CGRP水平及淋巴細(xì)胞Ca2+濃度比較±s組別CGRP/(ng。L-1)淋巴細(xì)胞Ca2+濃度/fmol治療前治療后治療前治療后DCM組165.81±46.101)-0.563±0.2391)-卡托普利171.22±45.05112.46±22.653)0.529±0.2310.260±0.1843)常規(guī)治療153.66±30.53145.53±33.942)0.483±0.2470.

11、478±0.2432)對(duì)照組85.99±18.93-0.217±0.121-與對(duì)照組比較，1)P0.001；與治療前比較，2)P0.05，3)P0.001 DCM患者淋巴細(xì)胞Ca2+濃度與射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.51，P0.05)；與血漿CGRP水平呈正相關(guān)(r=0.58，P0.001)。卡托普利治療前后心功能有明顯改善(P0.001)；常規(guī)治療組治療前后無明顯變化(P0.05)。3討論淋巴細(xì)胞離子代謝較紅細(xì)胞等其他血細(xì)胞更與組織臟器接近，淋巴細(xì)胞離子變化可反映心肌細(xì)胞離子代謝狀況3。因此，本研究以淋巴細(xì)胞為心肌細(xì)胞“研究窗口”。心肌細(xì)胞鈣超負(fù)荷是新近提出的D

12、CM發(fā)病新機(jī)制。研究表明，心肌細(xì)胞Ca2+代謝異常所致的鈣超負(fù)荷是心肌細(xì)胞肥大與心力衰竭時(shí)心功能受損的主要機(jī)制4。本研究發(fā)現(xiàn)DCM患者淋巴細(xì)胞Ca2+濃度顯著高于對(duì)照組，且與射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。提示DCM心肌細(xì)胞Ca2+超負(fù)荷，且其嚴(yán)重程度與DCM心功能損害程度關(guān)系密切。DCM心肌細(xì)胞Ca2+超負(fù)荷發(fā)生機(jī)制尚未完全明了。1983年，Rosenfeld等5發(fā)現(xiàn)一種心血管活性多肽-CGRP，CGRP神經(jīng)纖維及其特異受體廣泛分布于心血管系統(tǒng)6。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，CGRP還可抑制心肌細(xì)胞缺氧損傷時(shí)的Ca2+超負(fù)荷，發(fā)揮類似Ca2+拮抗劑作用7，8。DCM患者血漿CGRP水平顯著升高，并與淋巴細(xì)胞游離鈣濃度呈

13、正相關(guān)，說明CGRP水平升高是DCM心肌細(xì)胞鈣超負(fù)荷時(shí)重要的體內(nèi)代償與防御機(jī)制。新近研究表明2，血管緊張素與受體結(jié)合后，可激活三磷酸肌醇和甘油二酯，刺激細(xì)胞內(nèi)鈣釋放，并激活電壓依賴性鈣通道所致的鈣內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷。本研究發(fā)現(xiàn)，DCM患者經(jīng)卡托普利治療后，淋巴細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度顯著降低，體內(nèi)發(fā)揮代償作用的CGRP水平也隨之降低，心功能明顯改善，而常規(guī)治療組心功能、CGRP水平及淋巴細(xì)胞Ca2+濃度無明顯改變。提示卡托普利抑制血管緊張素介導(dǎo)的鈣內(nèi)流和鈣釋放可能是卡托普利治療DCM、保護(hù)心功能的重要機(jī)制之一。此外，卡托普利與CGRP關(guān)系尚不明，卡托普利在抑制心肌細(xì)胞鈣超負(fù)荷過程中是否激發(fā)體內(nèi)

14、代償機(jī)制CGRP的參與，值得深入研究。本研究提示，卡托普利治療DCM除眾所周知的機(jī)制外，它還可以抑制DCM心肌細(xì)胞鈣負(fù)荷，保護(hù)心功能。這有助于我們深入理解和解釋卡托普利的臨床療效及其多樣性。 廣西省衛(wèi)生廳科研基金資助(No 9502)李浪（廣東省心血管研究所博士研究生 廣州，510100）朱樹雄（廣西醫(yī)科大學(xué)心血管研究所 南寧，530021）王慧敏（廣西醫(yī)科大學(xué)心血管研究所 南寧，530021）李醒三（廣西醫(yī)科大學(xué)心血管研究所 南寧，530021）陶新智（廣西醫(yī)科大學(xué)心血管研究所 南寧，530021）尹瑞興（廣西醫(yī)科大學(xué)心血管研究所 南寧，530021）朱立光（廣西醫(yī)科大學(xué)心血管研究

15、所 南寧，530021）參考文獻(xiàn)1，Ondetti M A,Rnbin B,Cushman D W.Design of specific inhibitors of angiotensin converting enzyme:New class of orally active antihypertensive agents.Science,1977,196:4414442，Schelling P,Fishcher H,Garten D.Angiotensin and cell growth:A link to cardiovascular hypertrophy.J Hypertens,19

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