藥物化學(xué)抗結(jié)核藥物

1、第二節(jié)、抗結(jié)核藥物第二節(jié)、抗結(jié)核藥物一、抗結(jié)核藥分類(lèi)一、抗結(jié)核藥分類(lèi)抗生素類(lèi)抗生素類(lèi)合合 成成 類(lèi)類(lèi) 異煙肼、乙胺丁醇、對(duì)氨基水楊酸異煙肼、乙胺丁醇、對(duì)氨基水楊酸 鏈霉素、利福平、利福噴丁鏈霉素、利福平、利福噴丁代表藥代表藥1.1.結(jié)構(gòu)及名稱：結(jié)構(gòu)及名稱：NCONHNH2NCONH2NCON(CH3)22.2.結(jié)構(gòu)區(qū)別結(jié)構(gòu)區(qū)別 煙酰胺煙酰胺 尼可剎米尼可剎米寫(xiě)出結(jié)構(gòu)及作用寫(xiě)出結(jié)構(gòu)及作用二、異煙肼二、異煙肼4-4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide)( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide) NCNHN

2、H2ONCNH2ONHNCNH2ONH2+CuCu+3.性質(zhì)性質(zhì)NCONHNH21)-NH-NH1)-NH-NH2 2還原性還原性 在在AgNOAgNO3 3；BrBr2 2的條件下成的條件下成 COOHCOOH2)+2)+醛酮醛酮腙腙3)3)與與MnMn+ +絡(luò)合絡(luò)合對(duì)氨基水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、5-5-氨基水楊酸、水楊酰胺氨基水楊酸、水楊酰胺COOHOCOCH3COOHOHNH2COOHOHH2N抗結(jié)核結(jié)構(gòu)的專(zhuān)屬性強(qiáng)抗結(jié)核結(jié)構(gòu)的專(zhuān)屬性強(qiáng)三、對(duì)氨基水楊酸三、對(duì)氨基水楊酸藥理作用有何不同藥理作用有何不同CO O HO HH2NNCO NHNH2四、帕司煙肼四、帕司煙肼(Pasiniazid) 對(duì)

3、氨基水楊酸與異煙肼共服對(duì)氨基水楊酸與異煙肼共服, ,可減少異煙可減少異煙 肼乙酰化肼乙?；? ,增加異煙肼在血漿中水平增加異煙肼在血漿中水平, ,對(duì)對(duì) 于乙酰化速度快的病人于乙?；俣瓤斓牟∪? ,具有實(shí)用價(jià)值具有實(shí)用價(jià)值 將兩者制成復(fù)合物用于臨床將兩者制成復(fù)合物用于臨床 C-1C-1位環(huán)丙基取代位環(huán)丙基取代, ,再增加親脂性活性降低再增加親脂性活性降低 C-6C-6、C-8C-8位位-F-F取代取代,C-8,C-8位也可為位也可為-OCH-OCH3 3取代取代 C-7C-7位雜環(huán)取代位雜環(huán)取代, ,多為哌嗪或吡咯衍生物多為哌嗪或吡咯衍生物 代表藥代表藥: :莫西沙星、司氟沙星、環(huán)丙、氧氟莫西

4、沙星、司氟沙星、環(huán)丙、氧氟抗結(jié)核活性抗結(jié)核活性喹諾酮藥有以下結(jié)構(gòu)特征喹諾酮藥有以下結(jié)構(gòu)特征NOCOOHR12356874BA五、喹諾酮抗結(jié)核藥物五、喹諾酮抗結(jié)核藥物氨基糖苷類(lèi)氨基糖苷類(lèi): :鏈霉素鏈霉素(Streptomycin)(Streptomycin) 卡那霉素卡那霉素(Kanamycin)(Kanamycin)大環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)大環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi): :利福平利福平(Rifamycin)(Rifamycin) 利福噴丁利福噴丁(Rifapentine)(Rifapentine)其他類(lèi)抗生素其他類(lèi)抗生素: :環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸(Cycloserin)(Cycloserin) 紫霉素紫霉素(Viomyci

5、n)(Viomycin) 卷曲卷曲( (卷須卷須) )霉霉(Capreomycin)(Capreomycin)抗結(jié)核抗生素抗結(jié)核抗生素六、大環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素六、大環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素Rifapentine R=-OH R1=CH=N-NN R=-OH R1=NNCH2CH(CH3)2RifamdinRifamide R=-OCH2CON(C2H5)2 R1=HRifampin R=-OH R1=-CH=N-NNCH3RifamycinsB R=-OCH2COOH R1=HRifamycinsSV R=-OH R1=H NHOCH3OHCH3OOOCH3RR1OHOHHOH3COCH3OH3CH3C

6、OCH3CH314252321由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生, ,有有Rifamycin BRifamycin B、O O、S S、SVSV和和X X結(jié)構(gòu)為結(jié)構(gòu)為2727個(gè)原子的大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)個(gè)原子的大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán), ,環(huán)含一個(gè)萘核構(gòu)成環(huán)含一個(gè)萘核構(gòu)成 平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán)平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán)(P312)(P312)呈堿性、性質(zhì)不穩(wěn)定呈堿性、性質(zhì)不穩(wěn)定天然物抗菌作用弱天然物抗菌作用弱結(jié)構(gòu)改造進(jìn)行半合成得到利福平結(jié)構(gòu)改造進(jìn)行半合成得到利福平利福平（利福平（Rifampin 甲哌利福霉素甲哌利福霉素）含含27個(gè)原子內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的半合成抗生素個(gè)原子內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的半合成抗生素紅色結(jié)晶粉末紅色結(jié)晶粉末, ,遇光易變質(zhì)遇光易變質(zhì),水溶液易氧化水溶液易氧化,活性降低活性降低不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型,1-型結(jié)晶穩(wěn)定型結(jié)晶穩(wěn)定,活性高活性高含含1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，顯酸性，遇萘二酚結(jié)構(gòu)，顯酸性，遇OH-易氧化成對(duì)醌物