疾病狀態(tài)下藥代動(dòng)力學(xué)

1、疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科顧 健1主要內(nèi)容主要內(nèi)容l引言引言l機(jī)體對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響機(jī)體對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響l疾病對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響疾病對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響 肝臟疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué) 腎病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué) 心衰狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué) 內(nèi)分泌疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué) 2臨床藥代動(dòng)力學(xué)的由來臨床藥代動(dòng)力學(xué)的由來 苯巴比妥減弱氯丙嗪的睡眠作用 發(fā)現(xiàn)藥物代謝酶的誘導(dǎo)作用發(fā)現(xiàn)藥物代謝酶的誘導(dǎo)作用 士的寧所致痙攣死亡的性別差 藥物代謝酶活性的性別差藥物代謝酶活性的性別差 3u 早期早期 藥物療效的差異藥物療效的差異主要主要來源于人體對(duì)藥物的敏感度來源于人體對(duì)藥物的敏感

2、度u 之后之后 藥物作用和毒性反應(yīng)的差異更多的來源于作用部藥物作用和毒性反應(yīng)的差異更多的來源于作用部 位的位的藥物濃度藥物濃度藥動(dòng)學(xué)的差異藥動(dòng)學(xué)的差異引引 言言研究和學(xué)習(xí)的意義研究和學(xué)習(xí)的意義u對(duì)自身健康的重視 對(duì)于治療過程生活質(zhì)量的提高對(duì)于治療過程生活質(zhì)量的提高 患者自身對(duì)醫(yī)療知識(shí)水平的提高患者自身對(duì)醫(yī)療知識(shí)水平的提高u醫(yī)療體制的改革，保險(xiǎn)制度的規(guī)范化 提高藥物治療的有效性提高藥物治療的有效性 保證患者用藥的安全性保證患者用藥的安全性 重視治療費(fèi)用的經(jīng)濟(jì)性重視治療費(fèi)用的經(jīng)濟(jì)性4 臨床藥代動(dòng)力學(xué)的定義臨床藥代動(dòng)力學(xué)的定義 臨床藥代動(dòng)力學(xué)是應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的臨床藥代動(dòng)力學(xué)是應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理，研

3、究人體對(duì)藥物的作用，闡明藥物原理，研究人體對(duì)藥物的作用，闡明藥物及制劑在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排及制劑在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的規(guī)律，以及泄的規(guī)律，以及內(nèi)部因素內(nèi)部因素（生理、（生理、病理和病理和遺傳遺傳）、外部因素（藥物劑型、給藥方式）、外部因素（藥物劑型、給藥方式和飲食）與藥效之間的相互關(guān)系。對(duì)患者和飲食）與藥效之間的相互關(guān)系。對(duì)患者實(shí)施個(gè)體化藥物治療，以期達(dá)到藥效的個(gè)實(shí)施個(gè)體化藥物治療，以期達(dá)到藥效的個(gè)體差異最小化，毒副反應(yīng)發(fā)生率最低化。體差異最小化，毒副反應(yīng)發(fā)生率最低化。566模型框圖模型框圖藥時(shí)曲線藥時(shí)曲線給藥方式給藥方式恒速靜脈點(diǎn)滴恒速靜脈點(diǎn)滴靜脈注射靜脈注射血管外給藥

4、血管外給藥恒速靜脈點(diǎn)滴恒速靜脈點(diǎn)滴靜脈注射靜脈注射血管外給藥血管外給藥ka藥代動(dòng)力學(xué)表達(dá)形式藥代動(dòng)力學(xué)表達(dá)形式藥動(dòng)學(xué)方程（一室模型）藥動(dòng)學(xué)方程（一室模型）7t-VdDCeke靜脈注射持續(xù)點(diǎn)滴)-1 (VdRCt-inf?ekeek口服給藥)()Vd(FDCaekkeaaeekkk 吸收速率常數(shù)（ka ） 生物利用度（F） 分布容積（Vd=D/C） 消除速率常數(shù) （ k ke e） 半衰期（ t1/2=0.693/e e） 全身清除率（Cltot=Cltot=k k0 0 /Css/Css ） 8藥代動(dòng)力學(xué)的基本參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)的基本參數(shù) 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 吸收吸收 (Absorpti

5、on) 分布分布 (Distribution） 代謝代謝 (Metabolism） 排泄排泄 (Excretion)9引引 言言10藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程分布分布代謝代謝吸收吸收 排泄排泄 人體對(duì)藥物吸收過程的影響人體對(duì)藥物吸收過程的影響腸胃蠕動(dòng)速度腸胃蠕動(dòng)速度 11機(jī)體對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響機(jī)體對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響 機(jī)體局部的因素機(jī)體局部的因素 胃腸內(nèi)的胃腸內(nèi)的pHpH值值 首過效應(yīng)首過效應(yīng) 胃排空速度胃排空速度吸收面積、血流量、藥物濃度吸收面積、血流量、藥物濃度對(duì)藥物解離度的影響對(duì)藥物解離度的影響代謝酶的量和活性對(duì)藥物作用的影響代謝酶的量和活性對(duì)藥物作用的影響 不同的給藥途徑，其吸收速

6、度順序不同的給藥途徑，其吸收速度順序 吸入速度：吸入速度： 舌下舌下 直腸直腸 肌注肌注 皮下皮下 口服口服 皮膚皮膚12由于局部血流的不同，導(dǎo)致藥物的達(dá)峰時(shí)間不同胃腸道的胃腸道的pHpH值值 藥物的藥物的被動(dòng)吸收被動(dòng)吸收均以分子狀態(tài)通過膜屏障均以分子狀態(tài)通過膜屏障 大多數(shù)藥物為有機(jī)弱酸或弱堿，大多數(shù)藥物為有機(jī)弱酸或弱堿，解離度解離度影響藥物的吸收影響藥物的吸收 解離度與藥物所處環(huán)境的解離度與藥物所處環(huán)境的pHpH值值 弱酸性藥物弱酸性藥物弱堿性藥物弱堿性藥物 HA=H+A-BH=H+B-HAA10HpkapBBH10-pHpka 例如：例如：甲磺丁脲為弱酸性甲磺丁脲為弱酸性 pKa=5.4

7、血液中的血液中的pH=7.4 胃液中的胃液中的pH=1.4 在兩種體液分子濃度相同時(shí)，血液中的離子在兩種體液分子濃度相同時(shí)，血液中的離子濃度是胃液的濃度是胃液的多少倍多少倍14血液中血液中10pH-pKa=A-HA10pH-pKa=A-HA107.4-5.4=10000100101.4-5.4=0.01100胃液中胃液中100萬倍萬倍 巴比妥類藥物（pka=7）中毒時(shí)，為了加速藥物的排泄，我們可采什么方法？ 151、堿化血液和尿液2、口服活性炭（活性炭加在山梨醇 溶液中）16胃腸道胃腸道pHpH胃胃1-21-2十二指腸十二指腸5-65-6空腸空腸6-76-7回腸回腸7-87-8結(jié)腸結(jié)腸6-76

8、-7胃腸道的胃腸道的pHpH值值首過效應(yīng)首過效應(yīng) 藥物在經(jīng)過吸收過程中進(jìn)入循環(huán)前，由于藥物在經(jīng)過吸收過程中進(jìn)入循環(huán)前，由于代謝酶代謝酶的的作用而消失，以及與作用而消失，以及與p-AGp-AG特異性結(jié)合特異性結(jié)合后，重新泵回吸后，重新泵回吸收部位不能進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，使藥物吸收率的明顯降低收部位不能進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，使藥物吸收率的明顯降低的現(xiàn)象。的現(xiàn)象。 可分為：可分為： 腸道首過效應(yīng)腸道首過效應(yīng) 5-FU 5-FU 肝首過效應(yīng)肝首過效應(yīng) 大多數(shù)從肝臟代謝的藥物大多數(shù)從肝臟代謝的藥物 肺首過效應(yīng)肺首過效應(yīng) 氯仿氯仿 17藥物藥物代謝酶代謝酶乙酰羥基洋地黃毒甙，普魯卡因脫羥酶阿司匹林，氯貝丁酯，匹氨西林酯

9、酶乙醇醇脫氫酶氨基水楊酸，異煙肼、磺胺類藥乙?；傅匚襞撩鱊-脫甲基酶炔雌醇CYP450、硫酸轉(zhuǎn)移酶氟西泮、非那西丁CYP450異丙腎上腺素，撲熱息痛硫酸轉(zhuǎn)移酶嗎啡、睪丸素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶環(huán)孢霉素、奧索地平CYP3A418腸內(nèi)代謝的藥物腸內(nèi)代謝的藥物 P-gp P-gp 是多藥耐藥基因（MDR1）的表達(dá)產(chǎn)物，分子量為170000，是ATP結(jié)合式轉(zhuǎn)運(yùn)體家族重要成員。存在于腸腸上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞、血腦屏障、內(nèi)皮組織、肝細(xì)胞和腎小管的細(xì)胞膜上。 其在腸壁細(xì)胞膜內(nèi)與藥物結(jié)合后，再通過腸壁將進(jìn)入腸壁細(xì)胞的藥物釋放于腸道內(nèi)，減少藥物在腸內(nèi)的吸收。 例如 減少地高辛、環(huán)孢霉素的吸收 增加紫杉醇的外排19P-P

10、-糖蛋白糖蛋白胃排空速度胃排空速度(GER)(GER)因因 素素GERGER因因 素素 GERGER1 1、胃內(nèi)容量、胃內(nèi)容量4 4、藥物的攝入、藥物的攝入 小小 抗膽堿藥抗膽堿藥 大大 麻醉性鎮(zhèn)痛藥麻醉性鎮(zhèn)痛藥2 2、飲食組分、飲食組分 胃復(fù)安胃復(fù)安 脂質(zhì)脂質(zhì)5 5、體位（側(cè)臥位）、體位（側(cè)臥位） 蛋白蛋白6 6、精神緊張、精神緊張 高淀粉高淀粉7 7、疾病、疾病 高滲透壓高滲透壓 急性腹痛急性腹痛 酒精酒精小量小量 開腹手術(shù)開腹手術(shù) 大量大量 胃潰瘍胃潰瘍 冷水冷水 十二指腸潰瘍十二指腸潰瘍3 3、胃內(nèi)、胃內(nèi)pHpH上升上升 頭疼頭疼 外傷、疼痛外傷、疼痛20膜屏障膜屏障血漿蛋白血漿蛋白體

11、液的體液的pHpH局部的血流速度局部的血流速度21 對(duì)于分布的影響對(duì)于分布的影響血液組織的屏障血液組織的屏障 血腦屏障（血腦屏障（BBBBBB） 血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿與腦脊液間外液間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。的屏障。只有只有脂溶性高的小分子藥物脂溶性高的小分子藥物才能通過血才能通過血腦屏障，當(dāng)腦屏障，當(dāng)有炎癥發(fā)生有炎癥發(fā)生時(shí)，增加小分子物質(zhì)的通時(shí)，增加小分子物質(zhì)的通透性。同時(shí)也有載體的參與透性。同時(shí)也有載體的參與, 如像如像p-糖蛋白的存在糖蛋白的存在, 使泵入的藥物重新泵出來使泵入的藥物

12、重新泵出來, BBBBBB對(duì)于保護(hù)腦組織對(duì)于保護(hù)腦組織有重要的意義有重要的意義 22胎盤屏障胎盤屏障 胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障可經(jīng)可經(jīng)口服吸收口服吸收的藥物的藥物幾乎都能幾乎都能通過胎盤屏障進(jìn)入胎通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒，只是進(jìn)入程度和速度的不同兒，只是進(jìn)入程度和速度的不同脂溶度、分子大小是主要影響因素脂溶度、分子大小是主要影響因素 ( ( MW 600MW 600易通易通過；過；1000 1000 不能不能) )母血母血pH = 7.44; pH = 7.44; 胎血胎血pH=7.30pH=7.30。弱堿性藥物在胎血弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解內(nèi)易離解胎盤有代謝（如氧化）

13、藥物的功能胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要以簡(jiǎn)單擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要以簡(jiǎn)單擴(kuò)散 23 血血- -眼屏障眼屏障 血血- -關(guān)節(jié)囊屏障關(guān)節(jié)囊屏障2425蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率 可逆性可逆性 藥物的結(jié)合型與游離型呈動(dòng)態(tài)平衡藥物的結(jié)合型與游離型呈動(dòng)態(tài)平衡 結(jié)合物的藥理活性暫時(shí)消失，儲(chǔ)存于血液中結(jié)合物的藥理活性暫時(shí)消失，儲(chǔ)存于血液中 特異性低特異性低 血漿蛋白可以與不同的藥物結(jié)合，不同的藥物的蛋白結(jié)合率有血漿蛋白可以與不同的藥物結(jié)合，不同的藥物的蛋白結(jié)合率有 明顯的差異明顯的差異 競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性 藥物間或藥物與內(nèi)源物間的蛋白結(jié)合可能出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)藥物間或藥物與內(nèi)源物間的蛋白結(jié)合可能出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng) 和置換和置換 飽

14、和性飽和性血漿白蛋白血漿白蛋白 血漿白蛋白的濃度存在著明顯的個(gè)體差異，且白血漿白蛋白的濃度存在著明顯的個(gè)體差異，且白 蛋白濃度與藥物的非結(jié)合型藥物濃度無相關(guān)性。蛋白濃度與藥物的非結(jié)合型藥物濃度無相關(guān)性。 1 1- -酸性糖蛋白酸性糖蛋白 其濃度僅為白蛋白的其濃度僅為白蛋白的1/50-1/601/50-1/60，容易引起飽和，容易引起飽和， 因此，對(duì)于與因此，對(duì)于與1-1-酸性糖蛋白結(jié)合的藥物更易該引起酸性糖蛋白結(jié)合的藥物更易該引起 游離藥物濃度變化游離藥物濃度變化26白蛋白結(jié)合白蛋白結(jié)合酸性藥物酸性藥物 1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)堿性藥物堿性藥物球蛋白球蛋白許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生

15、素等許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等27選擇性結(jié)合選擇性結(jié)合 特殊組織的結(jié)合特殊組織的結(jié)合 碘 甲狀腺 硫噴妥鈉 脂肪 四環(huán)素 骨骼 地高辛 心肌28藥物代謝過程藥物代謝過程 酶的作用（蛋白的量和活性）酶的作用（蛋白的量和活性） 脂溶性藥物脂溶性藥物 第一相反應(yīng)（氧化、 還原、水解反應(yīng)） 第二相反應(yīng)（葡萄糖醛酸化、硫酸化、 氨基酸化、乙?；?、谷胱甘肽化） 水溶性代謝產(chǎn)物水溶性代謝產(chǎn)物 尿和膽汁排泄2930藥物氧化代謝藥物氧化代謝 細(xì)胞色素P450單氧化酶系非微粒體酶單胺氧化酶31CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP

16、 enzymesCYP 2D6CYP2E1細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450P450代謝酶的特點(diǎn)代謝酶的特點(diǎn) 主要存在于微粒體內(nèi)主要存在于微粒體內(nèi) 少數(shù)存在于其它核膜中少數(shù)存在于其它核膜中 在肝臟的活性特別強(qiáng)在肝臟的活性特別強(qiáng) 為其它臟器的為其它臟器的3-303-30倍倍 其中其中CYP3ACYP3A活性在小腸也特別高活性在小腸也特別高 分子多樣性分子多樣性 同一類酶有多個(gè)分子種類同一類酶有多個(gè)分子種類 只氧化脂溶性藥物只氧化脂溶性藥物 基質(zhì)特異性差基質(zhì)特異性差 一種酶可代謝多個(gè)藥物一種酶可代謝多個(gè)藥物 一個(gè)代謝途一個(gè)代謝途徑可有多個(gè)酶參與徑可有多個(gè)酶參與 活性可被多個(gè)化合物誘導(dǎo)活性可被多個(gè)化合物誘導(dǎo)

17、活性容易被其它化合物所抑制活性容易被其它化合物所抑制32人類肝藥酶活性的影響因素人類肝藥酶活性的影響因素影響因素影響因素活性的變化活性的變化低蛋白飲食低蛋白飲食 低下低下高蛋白飲食高蛋白飲食 增加增加高齡高齡低下低下 - - 不變不變?nèi)焉锶焉锏拖碌拖?- - 不變不變吸煙吸煙增加增加一些水果蔬菜一些水果蔬菜增加增加甲狀腺功能低下甲狀腺功能低下低下低下肝硬化肝硬化低下低下腎病腎病不變不變 - - 低下低下癌癥癌癥不變不變 - - 低下低下糖尿病糖尿病不變不變 - - 低下低下33 藥物的排泄藥物的排泄 尿中排泄尿中排泄 腎小球?yàn)V過（40埃） 腎小管分泌 腎小管再吸收 膽汁中排泄膽汁中排泄 代謝產(chǎn)

18、物的硫酸化 葡萄糖醛酸化等 排泄后在腸道吸收腸肝循環(huán) 非膽的消化道排泄非膽的消化道排泄 唾液 胃液 胰液 腸液 其它途徑其它途徑 汗腺 乳腺 3435局部血流速度局部血流速度ABACC-CQCL）（intbHintbHHbCLfuQCLfuQ，CLintbHHHCLfuQQF36綜上所述，影響藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)主要綜上所述，影響藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)主要原因在于：原因在于： 1）肝臟代謝酶活性 2）肝血流的變化 3）血漿中藥物蛋白結(jié)合率； 4）藥物局部環(huán)境的pH 5）腎臟血流的變化疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué) 肝病 腎病 循環(huán)系統(tǒng)疾病 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病37肝病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)肝

19、病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)38主要內(nèi)容主要內(nèi)容 肝臟的生理結(jié)構(gòu)肝臟的生理結(jié)構(gòu) 疾病狀態(tài)下的病理過程疾病狀態(tài)下的病理過程 與藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)因素與藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)因素 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與肝功檢查值藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與肝功檢查值 對(duì)于肝病患者用藥時(shí)的注意點(diǎn)對(duì)于肝病患者用藥時(shí)的注意點(diǎn)肝病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)肝病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)39肝臟的解剖位置肝臟的解剖位置40肝臟的組織學(xué)結(jié)構(gòu)肝臟的組織學(xué)結(jié)構(gòu)41肝內(nèi)血流（膽汁）走向肝內(nèi)血流（膽汁）走向42毛細(xì)膽管毛細(xì)膽管膽小管膽小管膽管膽管肝外膽道肝外膽道43肝臟的血液供應(yīng)及血流動(dòng)力學(xué)肝臟的血液供應(yīng)及血流動(dòng)力學(xué) 肝臟是體內(nèi)實(shí)質(zhì)器官中血供最為豐富，代謝率最高的器官，肝臟是體內(nèi)實(shí)質(zhì)器官中血供

20、最為豐富，代謝率最高的器官， 血流量約占心血流量的血流量約占心血流量的25%25%，約為，約為1-1.3ml/min/g1-1.3ml/min/g肝重，全身肝重，全身 血量約每?jī)煞昼娏鹘?jīng)一次血量約每?jī)煞昼娏鹘?jīng)一次 肝臟的血流量主要受肝動(dòng)脈和門靜脈雙重供應(yīng)，肝動(dòng)脈占肝臟的血流量主要受肝動(dòng)脈和門靜脈雙重供應(yīng)，肝動(dòng)脈占 25%,25%,門靜脈占門靜脈占 75%75% 肝臟的血流也受體液、神經(jīng)和肝血竇內(nèi)壓力等因素的調(diào)肝臟的血流也受體液、神經(jīng)和肝血竇內(nèi)壓力等因素的調(diào) 節(jié)。節(jié)。 當(dāng)病態(tài)時(shí)，門脈和肝動(dòng)脈的的血流比例可能發(fā)生變化。門當(dāng)病態(tài)時(shí)，門脈和肝動(dòng)脈的的血流比例可能發(fā)生變化。門 靜脈和肝動(dòng)脈間有一定的代償

21、互補(bǔ)機(jī)制，門靜脈的血供可靜脈和肝動(dòng)脈間有一定的代償互補(bǔ)機(jī)制，門靜脈的血供可 以相當(dāng)程度地補(bǔ)償肝固有動(dòng)脈的供給，但肝動(dòng)脈不能完全以相當(dāng)程度地補(bǔ)償肝固有動(dòng)脈的供給，但肝動(dòng)脈不能完全 補(bǔ)償減少的門靜脈血流補(bǔ)償減少的門靜脈血流44作用于腎上腺素受體的血管活性藥物對(duì)肝血流的影響作用于腎上腺素受體的血管活性藥物對(duì)肝血流的影響藥物藥物機(jī)制機(jī)制作用作用腎上腺素興奮1、2及1、2受體小劑量擴(kuò)張肝動(dòng)脈、縮門靜脈，大劑量收縮肝動(dòng)脈、肝竇，減少肝血流量去甲腎上腺素興奮1，2及1受體縮肝動(dòng)脈、門靜脈及肝竇，減少肝、腸、脾血流量異丙腎上腺素興奮1、2受體擴(kuò)肝動(dòng)脈及腸、脾容量血管，對(duì)門靜脈無直接作用阿拉明興奮1，2及1受體

22、肝動(dòng)脈、門靜脈的阻力血管及容量血管均收縮多巴胺興奮多巴胺及1、1受體小劑量擴(kuò)張容量血管，大劑量縮肝動(dòng)脈、門靜脈酚妥拉明非選擇性拮抗受體阻止肝動(dòng)脈、門靜脈收縮酚芐明相對(duì)選擇阻斷1受體全身動(dòng)脈和門靜脈壓下降，肝竇擴(kuò)張柳丁胺醇選擇性興奮2受體劑量依耐性肝動(dòng)脈擴(kuò)張普萘洛爾非選擇性拮抗受體降低肝動(dòng)脈及肝竇的擴(kuò)張反應(yīng)45肝臟的主要生理功能肝臟的主要生理功能 肝臟的造血功能 當(dāng)造血需要增加過高超過骨髓造血能力的時(shí)候，肝臟可以補(bǔ)償性 造血 內(nèi)分泌功能 肝臟存在APUD細(xì)胞又產(chǎn)生胰島素、絨毛膜促性腺激素及促腎上腺 皮質(zhì)激素等細(xì)胞，也可以提供一些激素合成的底物 肝臟的免疫功能 肝臟存在的枯否細(xì)胞，肝內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞和

23、Pit細(xì)胞及含有的IgG、 IgA、IgM等多種分泌細(xì)胞為肝臟的免疫功能發(fā)揮作用 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝功能 合成膽汁功能 蛋白質(zhì)合成功能 生物轉(zhuǎn)化功能46肝臟與藥物的代謝相關(guān)的功能肝臟與藥物的代謝相關(guān)的功能 膽汁分泌起著重要的作用膽汁分泌起著重要的作用 肝細(xì)胞分泌的膽汁達(dá)600-1200ml/天,是促進(jìn)脂類的消化和吸收是磷脂和膽固醇合成的重要場(chǎng)所 在蛋白質(zhì)的合成和分解過程中起著重要作用在蛋白質(zhì)的合成和分解過程中起著重要作用 除了合成自身的蛋白質(zhì)以外，還合成大部分血漿蛋白質(zhì),占全身總蛋白量的40%以上 另外， 組織中含有豐富的氨基酸代謝酶，氨基酸代謝活躍 生物轉(zhuǎn)化（包括藥物、毒物、外來物）生物轉(zhuǎn)化（包括

24、藥物、毒物、外來物）47反應(yīng)反應(yīng) 輔酶或結(jié)合物輔酶或結(jié)合物 細(xì)胞內(nèi)定位細(xì)胞內(nèi)定位第一相反應(yīng)第一相反應(yīng) 氧化反應(yīng)氧化反應(yīng) 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P P450450 NADPH.O NADPH.O2 2 微粒體微粒體 胺氧化酶胺氧化酶 黃素輔酶黃素輔酶 線粒體線粒體 脫氫酶類脫氫酶類 NADNAD+ + 線粒體或胞液線粒體或胞液 還原反應(yīng)還原反應(yīng) NADHNADH或或NADPH NADPH 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 水解反應(yīng)水解反應(yīng) 胞液或微粒體胞液或微粒體第二相反應(yīng)第二相反應(yīng) 結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng) 轉(zhuǎn)葡糖醛酸酶轉(zhuǎn)葡糖醛酸酶 活性葡糖醛酸活性葡糖醛酸( (UDPGAUDPGA) ) 微粒體微粒體 轉(zhuǎn)硫酸酶轉(zhuǎn)硫酸酶 活性

25、硫酸活性硫酸( (PAPSPAPS) ) 胞液胞液 谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶 谷胱甘肽谷胱甘肽(GSH) (GSH) 胞液胞液 乙酰基轉(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶 乙酰乙酰CoA CoA 胞液胞液 酰基轉(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶 甘氨酸甘氨酸 線粒體線粒體 甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶 S-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸( (SAMSAM) ) 胞液與微粒體胞液與微粒體肝的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)肝的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)4849常見肝臟疾病常見肝臟疾病病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型）病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型）免疫性肝炎免疫性肝炎藥源性肝炎藥源性肝炎脂肪肝脂肪肝肝硬化肝硬化肝癌肝癌臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 黃疸、肝腫大、門脈高壓、黃疸、肝

26、腫大、門脈高壓、 腹水、肝性腦病和肝衰竭腹水、肝性腦病和肝衰竭慢性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎 是指既往有乙型、丙型、乙型重疊丁型肝炎病毒感染半年是指既往有乙型、丙型、乙型重疊丁型肝炎病毒感染半年以上，并有肝炎臨床表現(xiàn)者。組織學(xué)檢查可顯示不同程度以上，并有肝炎臨床表現(xiàn)者。組織學(xué)檢查可顯示不同程度的的肝細(xì)胞壞死肝細(xì)胞壞死和炎癥和炎癥 乙型肝炎病毒進(jìn)入靶細(xì)胞胞漿后侵入肝細(xì)胞核，在體內(nèi)復(fù)乙型肝炎病毒進(jìn)入靶細(xì)胞胞漿后侵入肝細(xì)胞核，在體內(nèi)復(fù)制的病毒經(jīng)單核制的病毒經(jīng)單核/ /巨噬細(xì)胞吞噬、加工、遞呈進(jìn)而激活免巨噬細(xì)胞吞噬、加工、遞呈進(jìn)而激活免疫應(yīng)答反應(yīng)，誘發(fā)疫應(yīng)答反應(yīng)，誘發(fā)肝臟的免疫病理損傷肝臟的免疫病理損傷

27、 丙型肝炎病毒進(jìn)入細(xì)胞后的復(fù)制過程，可丙型肝炎病毒進(jìn)入細(xì)胞后的復(fù)制過程，可直接損傷肝細(xì)胞，直接損傷肝細(xì)胞，同時(shí)誘導(dǎo)免疫病理損傷同時(shí)誘導(dǎo)免疫病理損傷，以及機(jī)體對(duì)病毒的某些病毒成分，以及機(jī)體對(duì)病毒的某些病毒成分發(fā)生的自身免疫反應(yīng)發(fā)生的自身免疫反應(yīng)50常見肝病根據(jù)肝組織的損害程度分級(jí)（慢性肝炎）根據(jù)肝組織的損害程度分級(jí)（慢性肝炎） 輕度輕度表現(xiàn)為門管區(qū)炎癥，有中性細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，肝小葉保持完整，肝小葉內(nèi)可有輕度肝細(xì)胞變性或點(diǎn)狀壞死 中度中度炎癥可見門管區(qū)擴(kuò)大，有大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)至門靜脈周圍，使肝界板破壞，侵入肝小葉。肝細(xì)胞可有嗜酸性變，氣球樣變等改變，肝小葉受累范圍和程度不勻

28、，常成灶性分布，結(jié)締組織增 重癥重癥時(shí)，肝細(xì)胞壞死融合成帶形成橋接壞死，這種病變多發(fā)展成肝硬化5152肝功能不全的分級(jí)方法肝功能不全的分級(jí)方法1、采用生化指標(biāo)，常用指標(biāo)ALT或AST、ALP、BIL2、Child-Turcotte（CT)評(píng)分3、 Child-Turcotte-Pugh（CTP)評(píng)分4、Mayo評(píng)分5、Model for End-stage Liver Disease（MELD）評(píng)分-朱珠等，肝功能不全分級(jí)方法概述，中國(guó)藥師；2012：15（3）：418自身免疫性自身免疫性肝炎肝炎（AIHAIH） 定義定義：是一類以自身免疫反應(yīng)為基礎(chǔ)，以高丙種球蛋癥、高血清自身抗體為特征肝臟炎

29、癥性病變。 病理病理：門管區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)，并向周圍肝實(shí)質(zhì)侵入行程界板炎癥是主要特征。肝小葉內(nèi)可見點(diǎn)狀或片狀或碎片狀壞死，病情進(jìn)展時(shí)也可出現(xiàn)橋接壞死，但門管區(qū)炎癥一般不侵犯膽管系統(tǒng)，無脂肪變性及肉芽腫，除最輕癥外幾乎所有的AIH都存在不同程度的的纖維化，嚴(yán)重病例可有肝硬化。當(dāng)用免疫抑制劑治療炎癥可以改變，可恢復(fù)到正常至靜止期53藥物源性肝炎藥物源性肝炎 定義定義 是指在使用某種或幾種藥物后，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的不同程度的肝損害 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 * 藥物代謝異常藥物代謝異常 I相反應(yīng)中，最重要的肝藥酶P450酶，受許多因素 的影響，解毒的速度變慢或毒性誘導(dǎo)酶速度加速；II相反應(yīng)中還原

30、 型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等絕對(duì)或相對(duì)不足影響藥物毒性代謝產(chǎn)物 的生物轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生肝毒性 * 免疫反應(yīng)免疫反應(yīng) 藥物或代謝產(chǎn)物與肝內(nèi)某些特異性蛋白結(jié)合成抗原誘導(dǎo) 免疫應(yīng)答，導(dǎo)致肝臟免疫病理損傷 * 遺傳因素遺傳因素，CYP450多態(tài)性影響藥物或毒性代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化速度，導(dǎo)致 毒物蓄積，產(chǎn)生肝臟損傷54脂肪性肝病脂肪性肝病 定義定義 以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪蓄積為病理特征，無過量飲酒史的臨床 綜合征，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化 單純性脂肪肝單純性脂肪肝 肝細(xì)胞脂肪變30%，無明顯炎癥、壞死和纖維化，視可見脂肪病變 的多少分為輕、中、重 脂肪性肝炎脂肪性肝炎 以肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹?，肝?xì)胞

31、呈氣球樣變，甚至伴有不同程 度的壞死，小葉內(nèi)混合性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，是進(jìn)展為肝硬化的關(guān)鍵期 脂肪性肝纖維化和肝硬化脂肪性肝纖維化和肝硬化 肝腺泡形成廣泛竇周纖維化，繼而出現(xiàn)局灶性或廣泛門靜脈周圍纖 維化，再出現(xiàn)局灶性 或廣泛橋接纖維化，而后出現(xiàn)脂肪性肝硬化55肝硬化肝硬化 定義定義 是有不同原因引起的慢性、進(jìn)行性、彌漫性，在肝細(xì)胞廣泛變性和壞死基礎(chǔ)上產(chǎn)生肝纖維組織彌漫性增生，并形成再生結(jié)節(jié)和假小葉，導(dǎo)致肝小葉正常結(jié)構(gòu)和血管解剖的破壞，至晚期出現(xiàn)肝功能衰竭，門脈高壓，和多種并發(fā)癥的肝病 肝臟肝臟 在肝細(xì)胞壞死的基礎(chǔ)上，小葉結(jié)構(gòu)塌陷，彌漫性纖維化及肝臟結(jié)構(gòu)破壞，代之以纖維包裹的異常肝細(xì)胞結(jié)節(jié)。根據(jù)結(jié)節(jié)

32、的形態(tài)可分為：小結(jié)節(jié)型肝硬化（酒精性和淤血性）、大結(jié)節(jié)型肝硬化（慢性乙肝、丙肝繼發(fā)的肝硬化)和大小結(jié)節(jié)混合型肝硬化(1-AT缺乏癥，有些Wilson病和一些乙肝繼發(fā)的肝硬化） 脾脾 常中等腫大，門靜脈壓增高，脾慢性淤血，脾索纖維組織增生所致56 胃腸道胃腸道 由于門脈高壓，食管、胃底和直腸粘膜下層靜脈曲由于門脈高壓，食管、胃底和直腸粘膜下層靜脈曲張、淤血。張、淤血。胃腸粘膜常因淤血、水腫胃腸粘膜常因淤血、水腫而增厚，常伴有慢性而增厚，常伴有慢性炎癥炎癥 腎臟腎臟 乙肝引起的肝硬化由于乙肝抗原乙肝引起的肝硬化由于乙肝抗原- -抗體循環(huán)免疫復(fù)合抗體循環(huán)免疫復(fù)合物形成的免疫損傷，造成膜增殖性和系膜增

33、殖性腎小球腎物形成的免疫損傷，造成膜增殖性和系膜增殖性腎小球腎炎和腎小球硬化。門脈的增高使腎小球入球動(dòng)脈痙攣，隨炎和腎小球硬化。門脈的增高使腎小球入球動(dòng)脈痙攣，隨著著腎小球血流量的減少腎小球血流量的減少，可導(dǎo)致，可導(dǎo)致腎小管變性壞死腎小管變性壞死，由于肝，由于肝硬化時(shí)膽紅素在腎小管沉積，膽栓形成，引起硬化時(shí)膽紅素在腎小管沉積，膽栓形成，引起腎小管變性腎小管變性、壞死、壞死，導(dǎo)致急性腎功能衰竭，導(dǎo)致急性腎功能衰竭57肝病的臨床特點(diǎn)肝病的臨床特點(diǎn) 初發(fā)時(shí)較為隱蔽初發(fā)時(shí)較為隱蔽 在一般的生化檢查中,指標(biāo)并無明顯的異常，但實(shí)際上多有不同程度的肝細(xì)胞損壞 臨床的表現(xiàn)從幾乎無癥狀到肝功能衰竭臨床的表現(xiàn)從幾

34、乎無癥狀到肝功能衰竭 檢驗(yàn)結(jié)果往往同臨床表現(xiàn)有些差異檢驗(yàn)結(jié)果往往同臨床表現(xiàn)有些差異 5859黃疸黃疸 黃疸是由黃疸是由血液中血液中的膽汁色素、膽紅素的不正常增高的膽汁色素、膽紅素的不正常增高引起的皮膚、鞏膜的黃色改變。引起的皮膚、鞏膜的黃色改變。 其原因是由于在膽汁的分泌和排泄過程受到阻礙，其原因是由于在膽汁的分泌和排泄過程受到阻礙，過量的膽紅素逆流入血所致。過量的膽紅素逆流入血所致。 肝細(xì)胞發(fā)炎或其他異?？勺璧K膽紅素分泌入膽管，肝細(xì)胞發(fā)炎或其他異?？勺璧K膽紅素分泌入膽管，導(dǎo)致血中膽紅素水平升高；另一方面，肝外膽管由于導(dǎo)致血中膽紅素水平升高；另一方面，肝外膽管由于結(jié)石或腫瘤阻塞和較為少見的大量

35、紅細(xì)胞破壞，也可引結(jié)石或腫瘤阻塞和較為少見的大量紅細(xì)胞破壞，也可引起高膽紅素血癥。起高膽紅素血癥。血漿中總膽紅素血漿中總膽紅素3434 mol/Lmol/L時(shí)出現(xiàn)顯性黃疸時(shí)出現(xiàn)顯性黃疸大量的游離膽紅素存在于血漿中，與藥物競(jìng)大量的游離膽紅素存在于血漿中，與藥物競(jìng) 爭(zhēng)結(jié)合蛋白，使藥物游離濃度增高，影響藥爭(zhēng)結(jié)合蛋白，使藥物游離濃度增高，影響藥 物代謝物代謝常見臨床癥狀60肝肝 腫腫 大大 肝臟增大（腫大）意味著肝臟病變。肝臟增大（腫大）意味著肝臟病變。 但實(shí)際上，許多肝病病人的肝臟還是在正常大小范但實(shí)際上，許多肝病病人的肝臟還是在正常大小范 圍，甚至有縮小。肝大通常無臨床表現(xiàn)，但如果肝臟增圍，甚至有

36、縮小。肝大通常無臨床表現(xiàn)，但如果肝臟增 大明顯，可引起腹部不適，如脹滿感。如果發(fā)現(xiàn)肝增大大明顯，可引起腹部不適，如脹滿感。如果發(fā)現(xiàn)肝增大 迅速，可有觸痛，臨床上通常通過腹壁觸摸肝臟來了解迅速，可有觸痛，臨床上通常通過腹壁觸摸肝臟來了解 肝臟的大小和質(zhì)地，判斷肝臟病變。肝臟的大小和質(zhì)地，判斷肝臟病變。 通常通常肝炎癥、脂肪浸潤(rùn)、充血或早期膽管梗阻而增肝炎癥、脂肪浸潤(rùn)、充血或早期膽管梗阻而增 大的肝臟觸之柔軟大的肝臟觸之柔軟，肝硬化時(shí)增大的肝臟觸之較硬且不，肝硬化時(shí)增大的肝臟觸之較硬且不 規(guī)則，而肝癌則表現(xiàn)為局限性腫塊。規(guī)則，而肝癌則表現(xiàn)為局限性腫塊。 61 門脈高壓癥門脈高壓癥 最常見的導(dǎo)致門靜

37、脈高壓的原因是肝硬化引起的最常見的導(dǎo)致門靜脈高壓的原因是肝硬化引起的 血流阻力增加。血流阻力增加。 門靜脈高壓導(dǎo)致靜脈血管增多、變粗（叫做側(cè)支血管）門靜脈高壓導(dǎo)致靜脈血管增多、變粗（叫做側(cè)支血管） 以溝通門靜脈系統(tǒng)和體循環(huán)。這些血管繞過肝臟運(yùn)送血流，以溝通門靜脈系統(tǒng)和體循環(huán)。這些血管繞過肝臟運(yùn)送血流， 因?yàn)檫@些旁路，正常時(shí)經(jīng)肝臟分解因?yàn)檫@些旁路，正常時(shí)經(jīng)肝臟分解、排泄物質(zhì)得以直接進(jìn)、排泄物質(zhì)得以直接進(jìn) 入體循環(huán)。入體循環(huán)。 門靜脈高壓導(dǎo)致的門靜脈高壓導(dǎo)致的門靜脈門靜脈- -體循環(huán)旁路體循環(huán)旁路，而使經(jīng)肝臟，而使經(jīng)肝臟 代謝的藥物不經(jīng)肝臟代謝，直接進(jìn)入體循環(huán)，而導(dǎo)致代謝的藥物不經(jīng)肝臟代謝，直接進(jìn)

38、入體循環(huán)，而導(dǎo)致 藥物代謝速率下降，半衰期延長(zhǎng)，可能出現(xiàn)藥物療效藥物代謝速率下降，半衰期延長(zhǎng)，可能出現(xiàn)藥物療效 增加，甚至出現(xiàn)毒副反應(yīng)增加，甚至出現(xiàn)毒副反應(yīng)62腹腹 水水 腹水是液體在腹腔的聚積。腹水是液體在腹腔的聚積。 腹水傾向于以長(zhǎng)期（慢性）的形式存在，最經(jīng)常腹水傾向于以長(zhǎng)期（慢性）的形式存在，最經(jīng)常發(fā)生于肝硬化，特別是酒精性肝硬化。非肝臟疾病如發(fā)生于肝硬化，特別是酒精性肝硬化。非肝臟疾病如癌癥、心衰、腎衰竭和癌癥、心衰、腎衰竭和結(jié)核病結(jié)核病也可引起腹水。也可引起腹水。 肝病患者，液體由肝、小腸表面漏出，往往由多肝病患者，液體由肝、小腸表面漏出，往往由多種原因聯(lián)合作用而致，包括門靜脈高壓，

39、血管保留水種原因聯(lián)合作用而致，包括門靜脈高壓，血管保留水分能力降低，管理體液的激素和化學(xué)物質(zhì)變化等。分能力降低，管理體液的激素和化學(xué)物質(zhì)變化等。 腹水的多少將影響到水溶系藥物的分布容積。腹水的多少將影響到水溶系藥物的分布容積。 63肝性腦病肝性腦病 肝性腦?。ㄒ卜Q做門靜脈系統(tǒng)腦病、肝昏迷）是肝性腦?。ㄒ卜Q做門靜脈系統(tǒng)腦病、肝昏迷）是 由于嚴(yán)重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神由于嚴(yán)重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神 經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合癥。經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合癥。 由于肝損害，經(jīng)由肝臟代謝或排泄的毒素，不能由于肝損害，經(jīng)由肝臟代謝或排泄的毒素，不能 被排除，同時(shí)，由于門靜脈被排除，同時(shí)，

40、由于門靜脈- -體循橋的建立使某些毒素體循橋的建立使某些毒素 可繞過肝臟進(jìn)入體循環(huán)，毒素進(jìn)入大腦而影響其功能?？衫@過肝臟進(jìn)入體循環(huán)，毒素進(jìn)入大腦而影響其功能。 通常認(rèn)為蛋白質(zhì)降解產(chǎn)物，如氨的濃度增加，可通常認(rèn)為蛋白質(zhì)降解產(chǎn)物，如氨的濃度增加，可 能是主要原因。能是主要原因。 肝性腦病通常是慢性肝病患者在一些增加肝功能肝性腦病通常是慢性肝病患者在一些增加肝功能 損害的事件觸發(fā)，如急性感染或酗酒，消化道大出血，損害的事件觸發(fā)，如急性感染或酗酒，消化道大出血， 進(jìn)食過多蛋白，增加了血中蛋白降解產(chǎn)物的水平。另進(jìn)食過多蛋白，增加了血中蛋白降解產(chǎn)物的水平。另 外，某些藥物，特別是某些鎮(zhèn)靜劑、止痛藥和利尿劑

41、外，某些藥物，特別是某些鎮(zhèn)靜劑、止痛藥和利尿劑 也可誘發(fā)肝性腦病。消除這些誘因，腦病可得到緩解。也可誘發(fā)肝性腦病。消除這些誘因，腦病可得到緩解。 64肝功能衰竭肝功能衰竭 肝功能衰竭肝功能衰竭(hepatic failure)肝細(xì)胞受到廣泛、肝細(xì)胞受到廣泛、 嚴(yán)重?fù)p害，機(jī)體代謝功能發(fā)生嚴(yán)重紊亂而出現(xiàn)的臨嚴(yán)重?fù)p害，機(jī)體代謝功能發(fā)生嚴(yán)重紊亂而出現(xiàn)的臨 床綜合征，簡(jiǎn)稱肝衰竭。床綜合征，簡(jiǎn)稱肝衰竭。 臨床表現(xiàn)：肝性腦病、腹水、黃疸、出血、臨床表現(xiàn)：肝性腦病、腹水、黃疸、出血、 腦、肺水腫等腦、肺水腫等 任何類型的肝臟疾病，包括病毒性肝炎、肝硬任何類型的肝臟疾病，包括病毒性肝炎、肝硬 化、酒精或藥物（如

42、解熱鎮(zhèn)痛劑）性肝損害均可導(dǎo)化、酒精或藥物（如解熱鎮(zhèn)痛劑）性肝損害均可導(dǎo) 致肝功能衰竭。致肝功能衰竭。65 已有文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)，已有文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)，肝臟疾病可以改變肝臟疾病可以改變藥物吸收和處置（藥物吸收和處置（PK），也可以改變其有效），也可以改變其有效性和安全性（性和安全性（PD） 慢性乙肝病毒和丙肝病毒慢性乙肝病毒和丙肝病毒性肝炎性肝炎， 急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、 酒精性肝病酒精性肝病 藥源性肝炎藥源性肝炎 原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化 黃疸黃疸 1-抗胰蛋白酶缺乏癥等肝病抗胰蛋白酶缺乏癥等肝病肝細(xì)胞損害引起的生理功能障礙肝細(xì)胞損害引起的生理功能障礙 代

43、謝障礙代謝障礙 糖代謝 可導(dǎo)致低血糖 蛋白代謝 主要是低蛋白血癥 電解質(zhì)代謝紊亂 鈉、水儲(chǔ)留 膽汁分泌和排泄障礙膽汁分泌和排泄障礙 可產(chǎn)生高膽紅素血癥和肝內(nèi)膽汁淤積 凝血功能障礙凝血功能障礙 凝血因子在肝臟的合成減少，同時(shí)激活的凝血因子，在肝臟滅活清除減少，可誘發(fā)DIC 生物轉(zhuǎn)化功能障礙生物轉(zhuǎn)化功能障礙 藥物代謝障礙 解毒功能障礙 激素滅活減弱66 肝功能損壞引起的藥物體內(nèi)過程的改變肝功能損壞引起的藥物體內(nèi)過程的改變使藥物的蛋白結(jié)合率降低67 蛋白質(zhì)合成的障礙蛋白質(zhì)合成的障礙出現(xiàn)低蛋白血癥： 血漿膠體滲透壓降低，導(dǎo)致水腫，使有效循環(huán)減少； 可引起轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少，使藥物的蛋白結(jié)合率降低， 代謝酶數(shù)

44、量的減少，影響藥物代謝 生物轉(zhuǎn)化功能障礙生物轉(zhuǎn)化功能障礙 酶的活性降低，使藥物代謝降低 膽紅素代謝障礙膽紅素代謝障礙與藥物代謝相關(guān)酶的活性的變化與藥物代謝相關(guān)酶的活性的變化 急性肝病狀態(tài)下幾乎無變化，或僅輕 度降低 慢性肝病特別是隨著肝硬化程度的加 重，藥酶活性呈明顯的降低 對(duì)于P450酶系以外的代謝酶即使在慢 性肝病過程中活性降低也是輕微的 P450酶系以外的酶的活性僅有輕度降 低的傾向，比如象葡萄糖醛酸化、硫 酸化、乙?；?，醇羥基脫氫化的酶的 活性即使在慢性病態(tài)下降低也是輕微的。6869CYP450CYP450酶系的含量的減少酶系的含量的減少在脂肪肝、酒精肝炎和肝硬化時(shí)CYP的含量?jī)H為正常

45、肝的63%、36%和47%CYP450酶活性降低酶活性降低肝硬化時(shí)，總的CYP450酶活性和CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明顯降低70 肝硬化導(dǎo)致肝清除率下降肝硬化導(dǎo)致肝清除率下降 肝硬化時(shí)由于肝細(xì)胞廣泛被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物代謝酶的數(shù)量減少，和活性的降低，使肝臟的固有清除率（CLh，int）降低 肝硬化時(shí)，肝臟的血流也明顯降低，導(dǎo)致肝的總的清除率（CLh）降低 肝硬化時(shí)半衰期延長(zhǎng)的藥物肝硬化時(shí)半衰期延長(zhǎng)的藥物藥物名稱藥物名稱正常人（正常人（h）肝硬化（肝硬化（h）氯霉素4.610.45地西泮46.6105.6茶堿6.028.8 肝固有清除率肝固有清除率 肝臟對(duì)藥物分子代謝的

46、能力，通常用CLh，int 肝清除率肝清除率 藥物從在肝臟消除的量與血的流量呈正比（假設(shè)不考慮蛋白結(jié)合率），即A,hV,hA,hint,hC)CC(CL71intHintHHCLQCLQCL肝清除率與肝血流和其固有清除率有關(guān)肝清除率與肝血流和其固有清除率有關(guān)低（低（0.20.70.7）卡馬西平阿司匹林心得安安定奎尼丁可卡因吲哚美辛可待因去甲丙咪嗪萘普生硝苯地平利多卡因硝基安定去甲阿米替林哌替啶苯巴比妥嗎啡普魯卡因胺尼古丁水楊酸硝酸甘油茶堿普萘洛爾華法林維拉帕米在肝臟代謝藥物的肝固有清除率在肝臟代謝藥物的肝固有清除率72不同肝臟疾病患者服用安替比林的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不同肝臟疾病患者服用安替比林的藥動(dòng)學(xué)

47、參數(shù)肝臟狀態(tài)肝臟狀態(tài)CYP450CYP450(mol/g)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t t1/21/2(h)CLCL(ml/min)AUCAUC(gh/ml)VdVd(L/kg)正常正常12.612.66.56.579793553550.570.57脂肪肝脂肪肝7.97.98.18.158584914910.540.54酒精性肝炎酒精性肝炎4.54.522.322.32929168116810.470.47肝硬化肝硬化5.95.928.928.91515196519650.460.46安替比林在肝臟的消除率在安替比林在肝臟的消除率在0.050.05以下，幾乎不受血流的影響，是代謝依賴型藥物，蛋白以下

48、，幾乎不受血流的影響，是代謝依賴型藥物，蛋白結(jié)合不太高，并且?guī)缀醪粡哪I臟排泄結(jié)合不太高，并且?guī)缀醪粡哪I臟排泄73不同程度的肝病與不同程度的肝病與CYPCYP酶及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的關(guān)系酶及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的關(guān)系74肝硬化患者的氯苯丁酯的半衰期、清除肝硬化患者的氯苯丁酯的半衰期、清除率和游離型清除率的變化率和游離型清除率的變化半衰期半衰期(h)(h)血漿清除率（血漿清除率（ml/min)ml/min)全藥物全藥物游離型游離型正常人正常人17.517.57.17.1243243肝硬化患者肝硬化患者19.619.67.87.8115115氯苯丁酯是降脂類藥物，蛋白結(jié)合率為90%以上，是代謝依賴型高蛋白結(jié)合率類藥物

49、 75 血漿蛋白結(jié)合率降低血漿蛋白結(jié)合率降低 肝功能障礙，低蛋白血癥肝功能障礙，低蛋白血癥 白蛋白白蛋白 白蛋白白蛋白 30g/L30g/L時(shí)，無變化時(shí)，無變化 白蛋白白蛋白 30g/L30g/L時(shí)，逐漸降低時(shí)，逐漸降低 1 1-AG-AG 濃度減低，結(jié)合率下降濃度減低，結(jié)合率下降 內(nèi)源物質(zhì)蓄積，產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源物質(zhì)蓄積，產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制 血中的游離脂肪酸、高膽紅素、尿素血中的游離脂肪酸、高膽紅素、尿素 結(jié)合力減弱，結(jié)合率降低結(jié)合力減弱，結(jié)合率降低76游離藥物的增加明顯增加藥物中毒的危險(xiǎn)游離藥物的增加明顯增加藥物中毒的危險(xiǎn)77 肝臟疾病對(duì)于肝固有清除率高藥物和肝固有清除率低的藥物在血中蛋白結(jié)合

50、率的影響是不同的肝臟疾病對(duì)藥物結(jié)合率的影響肝臟疾病對(duì)藥物結(jié)合率的影響肝硬化對(duì)于肝固有清除率低的藥物的影響更明顯肝硬化對(duì)于肝固有清除率低的藥物的影響更明顯肝病患者的藥物與血漿蛋白結(jié)合率的變化肝病患者的藥物與血漿蛋白結(jié)合率的變化 藥藥 物物 肝疾病肝疾病 游離型藥物增加率（游離型藥物增加率（% %） 肝固有清除率肝固有清除率高藥物藥物 利多卡因利多卡因AVHAVH無無哌替啶哌替啶AVHAVH無無嗎啡嗎啡C C1515心得安心得安C C3838肝固有清除率低藥物肝固有清除率低藥物 異戊巴比妥異戊巴比妥AVH/CAVH/C3838地西泮地西泮C C65-21065-210保泰松保泰松C C400400

51、苯妥因苯妥因AVHAVH3333 C C4040奎尼丁奎尼丁C C300300氯羥去甲安氯羥去甲安定定C C230230丙戊酸丙戊酸AVHAVH3737 C C260260氯苯丁脂氯苯丁脂AVHAVH無無C C290290AVH：急性病毒型肝炎；C：肝硬化 78肝硬化患者的血漿中游離型利多卡肝硬化患者的血漿中游離型利多卡因與血漿酸性糖蛋白濃度的關(guān)系因與血漿酸性糖蛋白濃度的關(guān)系1-AG (mg %)利多卡因游離型利多卡因游離型（%）a a為輕度；為輕度；b b為中度；為中度；c c為重度為重度79 肝臟血流的影響肝臟血流的影響 肝血流的減少，對(duì)不同種類藥物清除率的影響不同8081肝硬化時(shí)肝血流減

52、少的原因肝硬化時(shí)肝血流減少的原因正常人肝血流為心輸出量的正常人肝血流為心輸出量的1/41/4，約，約1.5L/min1.5L/min肝硬化時(shí)不同類型藥物的清除率肝硬化時(shí)不同類型藥物的清除率藥物分類藥物分類 藥藥 名名 肝清除率肝清除率蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率肝硬化時(shí)的肝硬化時(shí)的血漿清除率血漿清除率肝血流依賴型肝血流依賴型 心得安0.6-0.893 哌替啶0.6-0.960 利多卡因0.745-80 固有清除率低且高蛋白結(jié)合率固有清除率低且高蛋白結(jié)合率 苯妥英0.0390- 甲苯磺丁脲0.0298- 華法林0.00399-固有清除率低蛋白結(jié)合率中等固有清除率低蛋白結(jié)合率中等 茶堿0.0959 異戊巴

53、比妥0.0361 安替比啉0.071082inthubhinthubhhCLfQCLfQCL，肝清除率（肝清除率（CLh）與肝血流和蛋白結(jié)合率的關(guān)系）與肝血流和蛋白結(jié)合率的關(guān)系當(dāng)游離藥物百分率當(dāng)游離藥物百分率f fub ub 90% 90%時(shí)，時(shí)，當(dāng)游離藥物百分率當(dāng)游離藥物百分率 f fubub 10% Q時(shí)，（2）式 CLHQ 為低蛋白率，血流依賴性藥物為低蛋白率，血流依賴性藥物 當(dāng)CLh，int Q時(shí)，（2）式 CLH CLh，int為低蛋白率，肝酶依賴型藥物主要為肝酶依賴性型藥物在肝硬化時(shí)不同情況下對(duì)不同類型藥物在肝硬化時(shí)不同情況下對(duì)不同類型藥物肝臟清除率的影響肝臟清除率的影響藥物類型藥物類型代謝酶代謝酶肝血流肝血流血漿蛋白血漿蛋白 結(jié)合率降低結(jié)合率降