晚期非小細(xì)胞肺癌免疫與靶向治療新進(jìn)展

1、晚期非小細(xì)胞肺癌免疫與靶向晚期非小細(xì)胞肺癌免疫與靶向治療新進(jìn)展治療新進(jìn)展主要內(nèi)容主要內(nèi)容1.免疫部分免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn)惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展：目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等) b. 抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等） 抗抗PD-L1 (MPDL-3280A等）等） c.通過補(bǔ)體受體通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活）依賴性機(jī)制激活: （Imprime PGG）2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗

2、癌一線治療聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于聯(lián)合化療用于NSCLC的二線治療的二線治療 主要內(nèi)容主要內(nèi)容1.免疫部分免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn)惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展：目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等) b. 抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等） 抗抗PD-L1 (MPDL-3280A等）等） c.通過補(bǔ)體受體通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活）依賴性機(jī)制激活: Imprime PGG2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合新靶向藥物和化療的聯(lián)合a

3、. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療聯(lián)合化療用于二線治療 The hallmarks of cancer.Cell. 2000Hallmarks of cancer: the next generation.Cell. 2011惡性腫瘤的特征（腫瘤微環(huán)境）惡性腫瘤的特征（腫瘤微環(huán)境）新增新增4個(gè)特征個(gè)特征腫瘤微環(huán)境腫瘤微環(huán)境維持增殖維持增殖信號(hào)信號(hào)失去生長失去生長抑制抑制抵抗細(xì)胞抵抗細(xì)胞死亡死亡復(fù)制的永復(fù)制的永生化生化侵襲和轉(zhuǎn)侵襲和轉(zhuǎn)移移誘導(dǎo)血管誘導(dǎo)血管形成形成六大特征六大特征促腫瘤的促腫瘤的炎癥炎癥逃避免疫逃

4、避免疫摧毀摧毀基因組不穩(wěn)基因組不穩(wěn)定和突變定和突變細(xì)胞能量細(xì)胞能量異常異常十大特征十大特征Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg 腫瘤免疫和免疫逃逸機(jī)制腫瘤免疫和免疫逃逸機(jī)制免疫平衡狀態(tài)免疫平衡狀態(tài)調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞抑制性樹突狀細(xì)胞抑制性樹突狀細(xì)胞髓系抑制性細(xì)胞髓系抑制性細(xì)胞其他其他細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷細(xì)胞殺傷T輔助細(xì)胞的活性輔助細(xì)胞的活性樹突狀細(xì)胞抗原提呈樹突狀細(xì)胞抗原提呈NK細(xì)胞的活性細(xì)胞的活性其他效應(yīng)細(xì)胞其他效應(yīng)細(xì)胞enhancerregulatorsuppressorBalance of immunostimul

5、ation and immunosuppression in tumor immunologystimulationsuppressionImmunosurveillance and immunotherapyImmune escape and immunosuppressionstimulationstimulationsuppressionsuppressionNSCLC免疫治療方法免疫治療方法免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫檢查點(diǎn)抑制劑肺癌主動(dòng)免疫治療肺癌主動(dòng)免疫治療 1. 1.靶向靶向T T細(xì)胞共抑制分子的單抗治療細(xì)胞共抑制分子的單抗治療 CTLA-4、PD-1與配體相結(jié)合可導(dǎo)致：與配體相結(jié)合可導(dǎo)

6、致： T細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)減弱，持續(xù)的信號(hào)可細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)減弱，持續(xù)的信號(hào)可導(dǎo)致導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭，包括增殖、分泌細(xì)胞因子、裂細(xì)胞功能耗竭，包括增殖、分泌細(xì)胞因子、裂解腫瘤細(xì)胞的功能下調(diào)。解腫瘤細(xì)胞的功能下調(diào)。 阻斷共抑制分子信號(hào)能夠活化阻斷共抑制分子信號(hào)能夠活化T細(xì)胞，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答細(xì)胞，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答主要內(nèi)容主要內(nèi)容1.免疫部分免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn)惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展：目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等) b. 抗抗PD-1 (Nivolumab,M

7、K3475等）等） 抗抗PD-L1 (MPDL-3280A等）等） c.通過補(bǔ)體受體通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活）依賴性機(jī)制激活: Imprime PGG2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療聯(lián)合化療用于二線治療 IpilimumabnCTLA-4: 下調(diào)下調(diào) T-cell 活化活化nIpilimumab：全人源化單克隆抗體全人源化單克隆抗體阻斷阻斷CTLA-4 受體受體增強(qiáng)增強(qiáng) T cell 活化活化Korman, Peggs and Alliso

8、n: Adv. In Immunol. 2006;90:297-339 Ipilimumab：作用機(jī)理：作用機(jī)理T cellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell inhibitionT cellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell activationT cellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell potentiationIPILIMUMABblocksCTLA-4CD28CD28 1. IpilimumabNow being tested in phase III trials for NSCLC and for SCLC . Other open ipilimum

9、ab trials include:A phase II trial of ipilimumab plus chemotherapy before surgery for patients with NSCLC.A phase I trial of ipilimumab plus targeted therapies (erlotinib or crizotinib) for patients with stage IV NSCLC who also have EGFR or ALK mutations.A phase I trial of ipilimumab plus Gleevec (i

10、matinib mesylate), a c-Kit inhibitor, for patients with advanced cancer, including lung cancer. 2. Tremelimumab Another antibody targeting the CTLA-4 molecule, is being tested in a phase II clinical trialCTLA-4 mAb主要內(nèi)容主要內(nèi)容1.免疫部分免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn)惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展：目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a

11、.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等) b. 抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等） 抗抗PD-L1 (MPDL-3280A等）等） c.通過補(bǔ)體受體通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活）依賴性機(jī)制激活: Imprime PGG2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療聯(lián)合化療用于二線治療 抗PD-1/PD-L1Ribas A. N Engl J Med 2012; 366(26):2517-2519.抗抗PD-1 1. Nivolu

12、mab 2. Pembrolizumab (MK-3475)抗抗PD-1 1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475)Nivolumab:持久有效，里程碑意義的生存時(shí)間持久有效，里程碑意義的生存時(shí)間MPDL3289A研究評(píng)價(jià)該藥在研究評(píng)價(jià)該藥在NSCLC治療中治療中“力挽狂瀾力挽狂瀾” Nivolumab與PD-L1表達(dá)Scott J. Antonia et al. WCLC 2013 P2.11-035.這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的、多中心、多國家參與的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的、多中心、多國家參與的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果.期中分析結(jié)果：期中分析結(jié)果：Nivolumab組患

13、者的中位組患者的中位OS 為為9.2個(gè)月個(gè)月 (95% CI: 7.3, 13.3)， 多西他賽組為多西他賽組為6個(gè)月個(gè)月(95% CI: 5.1, 7.3) 風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 0.59% CI: 0.44, 0.79, p=0.00025。 IV期轉(zhuǎn)移性的鱗狀細(xì)胞期轉(zhuǎn)移性的鱗狀細(xì)胞癌癌 ECOG PS 0-1 EGFR陰性陰性 ALK陰性陰性 含鉑方案化療后進(jìn)展含鉑方案化療后進(jìn)展75 mg/m2 多西他賽 q3w（N=137）3mg/kg Nivolumab q2w(N=135)OSOSR1:1 (PD-1)-阻斷抗體Nivolumab的最新進(jìn)展的最新進(jìn)展n因期中分析結(jié)果出色，施貴寶公司提前終止

14、試驗(yàn)，美國因期中分析結(jié)果出色，施貴寶公司提前終止試驗(yàn)，美國FDA 2015年年3月月4日批準(zhǔn)了日批準(zhǔn)了nivolumab用于用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌。治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌。抗抗PD-1 1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475)療效評(píng)估療效評(píng)估n每每9周進(jìn)行一次周進(jìn)行一次n主要評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：主要評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：RECIST v1.1 (獨(dú)立中心評(píng)估獨(dú)立中心評(píng)估)n次要評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)次要評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn) (irRC) (研究者審查研究者審查)Ri

15、zvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007. IV期期NSCLC患者患者 ECOG PS 0-1 EGFR陰性陰性 ALK陰性陰性 PD-L1陽性陽性1% 無全身性類固醇治療無全身性類固醇治療 無自身免疫性疾病無自身免疫性疾病 無或穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移無或穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移Pembrolizumab 10mg/kg q3wPembrolizumab 10mg/kg q2w疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展R第一次給藥的第一次給藥的60天內(nèi)強(qiáng)制性活檢天內(nèi)強(qiáng)制性活檢1:1 (PD-1)-阻斷抗體a包括確認(rèn)和未確認(rèn)緩解；b數(shù)據(jù)截止日期為2014年3月3日Garon EB, et a

16、l. 2014 ESMO Abstract LBA43.Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.PD-L1強(qiáng)陽性：=50%的腫瘤細(xì)胞PD-L1弱陽性：1-49%的腫瘤細(xì)胞染色陰性為PD-L1無表達(dá)PD-L1強(qiáng)陽性患者較弱陽性/陰性患者的PFS更長(HR=0.52; 95%CI:0.33-0.80)PD-L1強(qiáng)陽性患者較弱陽性/陰性患者的OS更長(HR=0.59; 95%CI:0.35-

17、0.99)Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.* 僅列出了僅列出了1-2級(jí)特定不良事件術(shù)語級(jí)特定不良事件術(shù)語Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.任何等級(jí)不良事件，發(fā)生率任何等級(jí)不良事件，發(fā)生率5%3-4級(jí)不良事件或不良事件導(dǎo)致停藥級(jí)不良事件或不良事件導(dǎo)致停藥nPembrolizumab毒性可耐受、可控毒性可耐受、可控nPembrolizumab一線治療一線治療PD-L1+NSCLC的抗腫瘤活性穩(wěn)健的抗腫瘤活性穩(wěn)健RECIST評(píng)估的評(píng)估的ORR為為26%，irRC評(píng)估的為評(píng)估的為47%RECIST和和i

18、rRC評(píng)估的緩解者中分別有評(píng)估的緩解者中分別有100%和和90%仍維持緩解仍維持緩解 (中位緩解持續(xù)時(shí)間仍未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間仍未達(dá)到)RECIST和和irRC評(píng)估的緩解者中分別有評(píng)估的緩解者中分別有64%和和86%仍接受治療仍接受治療RECIST和和irRC評(píng)估中位評(píng)估中位PFS分別為分別為27周和周和37周周n額外的額外的50例既往未接受治療的例既往未接受治療的PD-L1+患者入組患者入組KEYNOTE-001研究，進(jìn)行生物標(biāo)記物驗(yàn)證部分研究，進(jìn)行生物標(biāo)記物驗(yàn)證部分的研究的研究在最終分析時(shí)，總?cè)巳簩⒉捎门R床試驗(yàn)檢測的在最終分析時(shí)，總?cè)巳簩⒉捎门R床試驗(yàn)檢測的50%截點(diǎn)進(jìn)行分析截點(diǎn)進(jìn)行分析K

19、EYNOTE-024比較比較pembrolizumab單獨(dú)治療與含鉑類雙藥化療對(duì)于既往未接受治療的單獨(dú)治療與含鉑類雙藥化療對(duì)于既往未接受治療的PD-L1+轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者療效的患者療效的3期研究期研究2014年年9月開始進(jìn)行招募月開始進(jìn)行招募KEYNOTE-010比較兩個(gè)劑量比較兩個(gè)劑量pembrolizumab與多西他賽對(duì)于既往接受治療的與多西他賽對(duì)于既往接受治療的NSCLC患者療效的患者療效的2/3期研期研究究Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.抗抗PD-L1 MPDL-3280A24周MPDL3280A (抗PD-L1) ：Phas

20、e Ia (NSCLC)? 療效 (研究者評(píng)估)：鱗癌與非鱗癌療效相似RECIST 1.1(ORR)SD24周周PFS全組 (n=175) 21% 19% 42%NSCLC (n=53) 23% 17% 45%非鱗癌 (n=42) 21% 17% 44%鱗癌 (n=11) 27% 18% 46%Soria JC, et al. 2013 ESMO Abstract 3408.MPDL3280A Ia期 (NSCLC) ：IHC亞組分析? 療效 (研究者評(píng)估)：PD-L1表達(dá)與臨床獲益相關(guān)NSCLC人群(n=53)ORR%(n/n)PD%(n/n)IHC 3 83%(5/6) 17%(1/6)I

21、HC 2 和 3 46%(6/13) 23%(3/13)IHC 1 31%(8/26) 38%(10/26)合計(jì) 23%(12/53) 40%(21/53)Soria JC, et al. 2013 ESMO Abstract 3408.MPDL3280A最新進(jìn)展最新進(jìn)展n2015.5.13羅氏公司更新了一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)有羅氏公司更新了一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)有287名既往有過治療的非小細(xì)胞肺癌患者參與名既往有過治療的非小細(xì)胞肺癌患者參與，試驗(yàn)結(jié)果顯示，與那些以化療治療的患者相比，這款免疫治療藥物使那些有最高水平該生物標(biāo)，試驗(yàn)結(jié)果顯示，與那些以化療治療的患者相比，這款免疫治療藥物使那些有最高水

22、平該生物標(biāo)志物患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低志物患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低53%。n生存期的改善還可以在有較低生存期的改善還可以在有較低PD-L1水平的患者中觀察到，但差異并不明顯。水平的患者中觀察到，但差異并不明顯?！癙D-L1表達(dá)越多表達(dá)越多，受益越大，受益越大，”羅氏基因泰克單元的首席醫(yī)療官羅氏基因泰克單元的首席醫(yī)療官Horning如是稱。在如是稱。在5月月13日發(fā)布的科學(xué)總結(jié)或摘日發(fā)布的科學(xué)總結(jié)或摘要中，數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新，結(jié)果將在這個(gè)月底要召開美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布。要中，數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新，結(jié)果將在這個(gè)月底要召開美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布。nMPDL3280A正被研究用于一系列不同類型癌癥的治療，該藥物已

23、被美國正被研究用于一系列不同類型癌癥的治療，該藥物已被美國FDA授予突破性治療藥授予突破性治療藥物資格。物資格。主要內(nèi)容主要內(nèi)容1.免疫部分免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn)惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展：目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等) b. 抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等） 抗抗PD-L1 (MPDL-3280A等）等） c.通過補(bǔ)體受體通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活）依賴性機(jī)制激活: Imprime PGG2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合新靶向藥物和化療的聯(lián)合a.

24、Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療聯(lián)合化療用于二線治療 W. Engel-Riedel (Koln, Germany),F. Schneller (Munich, Germany),M. Wolf (Kassel, Germany),W. Schuette (Halle/Saale, Germany),J. Lowe (Eagan, United States of America),P. Mattson (Eagan, United States of America),M. Gargano (Eagan, U

25、nited States of America),M. L. Patchen (Eagan, United States of America),R. D. Huhn (Eagan, United States of America),A. Braun (Eagan, United States of America)W. Engel-Riedel et al.2014 ESMO, Abstract LBA32nImprime PGG 是一種新型的天然免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，可以通過補(bǔ)體受體是一種新型的天然免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，可以通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴）依賴性機(jī)制激活中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞和巨噬

26、細(xì)胞對(duì)抗補(bǔ)體調(diào)理腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作性機(jī)制激活中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)抗補(bǔ)體調(diào)理腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。用。期NSCLC既往未接受過治療（n=92）紫杉+卡鉑+貝伐單抗+Imprime PGG（n=61）紫杉+卡鉑+貝伐單抗（n=31）2:1貝伐單抗+Imprime PGG維持治療貝伐單抗維持治療W. Engel-Riedel et al.2014 ESMO, Abstract LBA32主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：DCR，PFS，OS和安全性試驗(yàn)組對(duì)照組W. Engel-Riedel et al.2014 ESMO, Abstract LBA32研究結(jié)論：研究結(jié)論：Impr

27、ime PGG 聯(lián)合貝伐單抗和化療對(duì)于聯(lián)合貝伐單抗和化療對(duì)于晚期晚期NSCLC尚未顯示優(yōu)勢尚未顯示優(yōu)勢非小細(xì)胞型肺癌免疫治療進(jìn)展Cancer Control January 2013, Vol. 20, No. 1主要內(nèi)容主要內(nèi)容1.免疫部分免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn)惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展：目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等) b. 抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等） 抗抗PD-L1 (MPDL-3280A等）等） c.通過補(bǔ)體受體通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制

28、激活）依賴性機(jī)制激活: Imprime PGG2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療:SQUIRE研究研究b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療：聯(lián)合化療用于二線治療：REVEL研究研究 n主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：OSn次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：PFS、ORR、安全性、安全性n探索性終點(diǎn)：探索性終點(diǎn)：EGFR蛋白表達(dá)蛋白表達(dá) (IHC、H-評(píng)分評(píng)分)患者選擇并非基于患者選擇并非基于EGFR蛋白表達(dá)蛋白表達(dá)影像學(xué)腫瘤評(píng)估影像學(xué)腫瘤評(píng)估 (研究者解讀研究者解讀)：基線和每：基線和每6周進(jìn)行一次直到周進(jìn)行一次直到P

29、D強(qiáng)制性進(jìn)行組織收集強(qiáng)制性進(jìn)行組織收集Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.入組標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)IV期期鱗狀鱗狀NSCLCECOG PS 0-2Gem-Cis+Neci q3w (n=545)Necitumumab 800mg D1,8健擇健擇 1250mg/m2 D1,8順鉑順鉑 75mg/m2 D1Gem-Cis q3w (n=548)健擇健擇 1250mg/m2 D1,8順鉑順鉑 75mg/m2 D1RNeci q3w Necitumumab 800mg D1,8PDPR/CR/SDPD1：1最多最多6個(gè)周期個(gè)周期分層因素：分層因素：ECOG

30、PS (0-1 vs 2)地理區(qū)域地理區(qū)域(北美，歐洲和澳大利亞北美，歐洲和澳大利亞 vs 南美和印度南美和印度 vs 東亞東亞)PDEGFR抗體Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.0020406080100481216202428323640時(shí)間時(shí)間 (月月)OS (%)1年年OS2年年OS47.7%42.8%19.9%16.5%Gem-Cis+Neci (n=545)中位中位OS=11.5個(gè)月個(gè)月 (10.4-12.6)Gem-Cis (n=548)中位中位OS=9.9個(gè)月個(gè)月 (8.9-11.1)HR=0.84 (95%CI:0.74-0

31、.96)P=0.012中位隨訪：中位隨訪：Gem-Cis+Neci 25.2個(gè)月；個(gè)月；Gem-Cis 24.8個(gè)月個(gè)月Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.nSQUIRE研究是迄今規(guī)模最大的一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性鱗狀研究是迄今規(guī)模最大的一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC一線治療的隨機(jī)一線治療的隨機(jī)3期研究期研究n研究達(dá)到其主要終點(diǎn)，研究達(dá)到其主要終點(diǎn)，OS顯著改善顯著改善n在各終點(diǎn)及預(yù)設(shè)亞組中觀察

32、到一致的結(jié)果，包括在各終點(diǎn)及預(yù)設(shè)亞組中觀察到一致的結(jié)果，包括ECOG PS 2亞組亞組nNecitumumab聯(lián)合健擇聯(lián)合健擇/順鉑治療安全性可接受順鉑治療安全性可接受nSQUIRE研究是轉(zhuǎn)移性鱗狀研究是轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC治療領(lǐng)域的一項(xiàng)重要進(jìn)展，在該領(lǐng)域過去二十年的進(jìn)展非常治療領(lǐng)域的一項(xiàng)重要進(jìn)展，在該領(lǐng)域過去二十年的進(jìn)展非常有限有限Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.n主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：OSn次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：PFS、ORR、安全性、患者報(bào)告結(jié)局、安全性、患者報(bào)告結(jié)局n分層因素：分層因素：EGFR PS 0 vs. 1性別性別既往維持治療

33、既往維持治療人種人種Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 含鉑化療含鉑化療+/-維持治療后維持治療后IV期的期的NSCLC患者患者 允許既往貝伐珠單抗治療允許既往貝伐珠單抗治療 任何組織學(xué)類型任何組織學(xué)類型 PS 0/1Ramucirumab 10mg/kg+多西他賽多西他賽 75mg/m2 q3w(n=628)安慰劑安慰劑+多西他賽多西他賽 75mg/m2 q3w(n=625)R至疾病進(jìn)展至疾病進(jìn)展或無法耐受或無法耐受的毒性的毒性Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.Ciul

34、eanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.PFS (%)時(shí)間時(shí)間 (月月)RAM+DOC (n=628)中位中位PFS=4.5個(gè)月個(gè)月(4.2-5.4) PL+DOC (n=625)中位中位PFS=3.0個(gè)月個(gè)月(2.8-3.9) 分層分層HR=0.762 (95%CI:0.677-0.859)分層分層log-rank P0.0001002040608010061218243036Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.PFS (%)時(shí)間時(shí)間 (月月)RAM+DOC (n=465)中位中位PF

35、S=4.6個(gè)月個(gè)月(4.3-5.5) PL+DOC (n=447)中位中位PFS=3.7個(gè)月個(gè)月(2.8-4.1) 分層分層HR=0.74 (95%CI:0.64-0.86)RAM+DOC (n=157)中位中位PFS=4.2個(gè)月個(gè)月(3.6-5.4) PL+DOC (n=171)中位中位PFS=2.7個(gè)月個(gè)月(2.5-2.9) 分層分層HR=0.76 (95%CI:0.60-0.96)00204060801006121824300020406080100612182430PFS (%)時(shí)間時(shí)間 (月月)非鱗癌非鱗癌鱗癌鱗癌Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.OS多因素多因素COX回歸分析：回歸分析：HR=0.81; 95%CI:0.70-0.92, P=0.002OS (%)時(shí)間時(shí)間 (月月)RAM+DOC (n=628)中位中位OS=10.5個(gè)月個(gè)月(9.5-11.2) PL+DOC (n=625)中位中位OS=9.1個(gè)月個(gè)月(8.4-10.0) 分層分層HR=0.857 (95%CI:0.751-0.979)分層分層P=0.0235002040608010061218