抗精神病藥在兒童青少年精神分裂癥中的使用阿立哌唑

1、抗精神病藥在兒童抗精神病藥在兒童青少年精神分裂癥青少年精神分裂癥中的使用阿立哌唑中的使用阿立哌唑診斷相關問題診斷相關問題兒童青少年用藥相關事宜兒童青少年用藥相關事宜抗精神病藥在兒童青少年的臨床使用抗精神病藥在兒童青少年的臨床使用精神發(fā)育遲滯（輕、中、重、極重）學習障礙（閱讀障礙、算術障礙、書面表達障礙） 動作技巧障礙（發(fā)育性協(xié)調(diào)動作障礙）交流障礙廣泛性發(fā)育障礙：孤獨癥、Rett、Asperger等。注意缺陷及破壞性行為障礙：ADHD、CD和ODD。嬰幼兒期喂食和飲食障礙：異嗜癥、反芻障礙、喂養(yǎng)障礙抽動障礙排泄障礙：遺糞癥、遺尿癥嬰兒、兒童或少年期的其他障礙智能殘疾交流障礙孤獨癥譜系障礙注意缺陷

2、多動障礙特殊學習障礙運動障礙其他神經(jīng)發(fā)育障礙。DSM-DSM-5的“神經(jīng)發(fā)育障礙”精神發(fā)育遲滯智能殘疾交流障礙交流障礙廣泛性發(fā)育障礙孤獨癥譜系障礙注意缺陷及破壞性行為障礙注意缺陷多動障礙學習障礙特殊學習障礙動作技巧障礙抽動障礙抽動障礙刻板性運動障礙運動障礙DSM-IV-TRDSM-IV-TR將精神障礙分成以下將精神障礙分成以下1717類：類：u特發(fā)于嬰兒期、兒童期或青少年期的障礙u譫妄、癡呆、遺忘及其他認知能力有關的障礙u一般軀體情況引起的精神障礙u物質(zhì)相關障礙u精神分裂癥及其他精神病性障礙u心境障礙u焦慮障礙u軀體形式障礙u做作性障礙u解離障礙u性及性別認同（身份）障礙u進食障礙u睡眠障礙u

3、他處未分類的沖動控制障礙u適應障礙u人格障礙u可能是臨床關注焦點的其他情況DSM-5DSM-5將精神障礙分成以下將精神障礙分成以下2222類：類：u神經(jīng)發(fā)育障礙u精神分裂癥譜系和其他精神病性障礙u雙相及其相關障礙u抑郁障礙u焦慮障礙u強迫及相關障礙u創(chuàng)傷和應激源相關障礙u解離障礙u軀體癥狀及相關障礙u喂食與進食障礙u排泄障礙u睡眠-覺醒障礙u性功能障礙u性別煩憂u破壞性, 沖動控制和行為障礙u物質(zhì)相關和成癮障礙u神經(jīng)認知障礙u人格障礙u性欲倒錯障礙u其他精神障礙Duman RS, et al. Biol Psychiatry. 2000;48:732-739.精神疾病發(fā)作精神疾病發(fā)作糖皮質(zhì)激素

4、糖皮質(zhì)激素BDNF & NGF神經(jīng)元萎縮神經(jīng)元萎縮/ /死亡死亡BDNF存活增加和生長存活增加和生長5-HT 和和 NE糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素正常存活和生長正常存活和生長精神分裂癥的神經(jīng)分子生物學研究精神分裂癥的神經(jīng)分子生物學研究 許多停止治療后復發(fā)的患者， 其功能將不能再達到先前的水平Lieberman JA, et al. J Clin Psychiatry1996;57(suppl 9) 5-9. Sheitman BA, et al. Psychiatric Res. 1998:32:143-150. 作者：Thomas R. Insel美國精神衛(wèi)生研究所(NIMH)主任自然雜志

5、 2010年11月Nature文章的啟示早發(fā)性癡呆（Kraepelin，1898），起病于10歲之前的占3.5%，起病于1015歲之間的占2.7%；Bleuler1911年首次用“精神分裂癥”代替了“早發(fā)性癡呆”，起病于10歲之前的占0.5%1%，起病于15歲之前的占4%；兒童精神疾病分為三組：嬰兒孤獨癥、兒童期精神分裂癥和兒童期瓦解性精神病（Kanner，1930）；兒童精神分裂癥的分類（DSM-，1968），但指兒童各種精神病性障礙，包括廣泛發(fā)育障礙（PDDs）。早發(fā)性精神分裂癥（EOS）和早早發(fā)精神分裂癥（VEOS）（DSM-，1994）兒童精神分裂癥病前有49%表現(xiàn)為運動發(fā)育遲滯，46

6、%為言語遲滯，87%為社交異常。美國國立精神衛(wèi)生研究所對49例VEOS的患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)77.3%的患者病前有各種發(fā)育異常。加利福尼亞大學的研究小組對10歲以前發(fā)病的精神分裂癥進行了研究，發(fā)現(xiàn)72%的患兒6歲以前就存在有嚴重的言語缺陷和/或運動發(fā)育問題。Nicolson R, et al. Premorbid speech and language impairments in childhood-onset schizophrenia: association with risk factors. Am J Psychiatry, 2000; 157 ( 5): 794- 800.Hol

7、lits C, Child and adolescent ( juven ile onset) schizophrenia:a case control study of premorbid developmental impairments, Br J Psychiatry, 1995 ; 166 ( 4): 489- 495對EOS癥狀的單因素分析顯示，EOS的癥狀有四個方面：陽性癥狀、陰性癥狀、行為問題和病理性心境惡劣。只有陰性癥狀對EOS診斷有高的預測性，而陽性癥狀、行為問題與病理性心境惡劣無特異性，也可發(fā)生于雙相障礙和非精神病性狀態(tài)。Werry等對717歲起初被診斷為“精神分裂癥”的

8、患者進行追蹤，結果一半以上后來修訂診斷為“雙相障礙”。McClellan J, et al. Symprom factors in early-onset psychotic disorders. J Am Acad Child Adoles Psychiatry, 2002; 41( 7): 791-798.Werry JS, et al. Children with schizophrenia: Clinincal picture and pharmacological treatment. CNS Drugs,2006; 20(10): 841-866.兒童精神分裂癥的雙親出現(xiàn)精神分裂癥

9、譜系障礙的危險性為24.7%，較成年人發(fā)病的雙親11.3%顯著為高, 且二者均較無精神分裂癥的雙親（1.5%）有顯著性的差異，提示兒童精神分裂癥遺傳傾向更為顯著。Vishal M, et al. Child and adolescent schizophrenia: Pharmacological approaches Expert Opin. Pharmacother, 2008; 9 (12) :2053-2068.Nicolson R, et al. Parental schizophrenia spectrum disorders in childhood onset and adul

10、t onset schizophrenia. Am J Psychiatry, 2003; 160(3): 490-495.兒童青少年用藥相關事宜兒童青少年用藥相關事宜兒童青少年藥物治療的種類與成人基本相同，但是選擇局限。在用藥劑型和劑量上與成人沒有太大差別。經(jīng)驗性用藥 劑量不容易掌握。對藥物不良反應的估量不足。治療依從性較低，中斷率較高。藥物吸收主要在小腸。藥物的大部分清除率與體表面積有關。肝臟與體重的比值比成人高，2歲兒童比成人高40%，6歲兒童比成人高30%。兒童肝臟微粒體酶系統(tǒng)發(fā)育不全。兒童血漿蛋白結合率遠比成人低。兒童血脂水平低，藥物儲存相對較少，腎血液濾過率高，排泄較快，不主張一次

11、給藥。嚴格掌握用藥指證，充分評估風險和收益。充分全面了解藥物性能和可能的不良反應。起始劑量宜小，逐漸增加至有效劑量。治療期間，不宜輕易、頻繁換藥和聯(lián)合用藥。治療聯(lián)盟的建立是保持治療依從性的重要保障。抗精神病藥在兒童青少年的臨床使用抗精神病藥在兒童青少年的臨床使用藥物精神分裂癥雙相障礙ASD激惹行為利培酮利培酮13131717歲歲10101717歲歲5 51616歲歲阿立哌唑阿立哌唑13131717歲歲10101717歲歲6 61717歲歲奧氮平奧氮平13131717歲歲13131717歲歲喹硫平喹硫平13131717歲歲10101717歲歲齊拉西酮齊拉西酮帕利哌酮帕利哌酮12121717歲歲

12、Haas對160 名1317歲急性期青少年精神分裂癥患者，進行了兩種劑量的利培酮使用安全性、有效性及耐受性的對照研究。Haas M，et al Efficacy，The British Journal of Psychiatry，2009; 194: 158 164.8周安慰劑組54例利培酮1-3mg組55例利培酮4-6mg組51例PANSS減分率27%71%*84%*主要不良反應嗜睡、激越頭痛EPS、頭暈體重增加7%2%15%16%耐受性良好良好279例1317歲急性期青少年精神分裂癥患者，分為低劑量和高劑量兩組進行安全性、有效性的對照研究。Vishal M. Ex pert opin. P

13、harmacother, 2008, 9( 12) : 2053-20688周低劑量組（141例）0. 150. 6mg/日高劑量組（138例）1. 56mg/日PANSS減分率64%87%有效率49.6%72.6%主要不良反應頭痛、失眠激越、嗜睡嗜睡、體重增加肌緊張EPS9.8%32.8%血清催乳素64%97%部分研究顯示，奧氮平對改善兒童青少年精神分裂癥陰性癥狀和抑郁癥狀有一定的優(yōu)越性。Shaw等人對716歲精神分裂癥患者進行了氯氮平和奧氮平隨機雙盲對照研究，并進行了2年的開放性追蹤。結果氯氮平組在所有的評定量表中均明顯改善，而奧氮平組只有陰性癥狀量表的減分達到顯著性差異。Mozes等人對

14、年齡914歲的兒童精神分裂癥進行了為期12 周的奧氮平和利培酮開放隨機對照研究。兩組的癥狀改善均較顯著；但過度鎮(zhèn)靜和體重增加是患者和家屬的最大抱怨。Shaw P, et al. Arch Gen Psychiatry, 2006, 63( 7) : 721-730Arango C. Eur Child Adolesc Psychiatry，2009 ; 18:418 428Dittmann RW, et al J Child AdolescPsychopharmacal2008; 18: 54 69一項為期12周的開放性研究。1217歲的青少年精神分裂癥患者56例, 喹硫平劑量為200800m

15、g/日。17例(30%)由于缺乏療效被停止。完成的病例中其PANSS總分和陰性癥狀得分均明顯減少。最常見的副作用是嗜睡(21.4%)，疲勞(17.9)%，體重增加以及總血甲狀腺素水平下降。Mc Conville對10例青少年精神分裂癥患者進行了32周開放性研究。喹硫平的日劑量為333695mg，平均600122mg。經(jīng)治療患者平均BPRS、CGI評分均有顯著改善。Mc Conville B,et alJ Child Adolesc Psychopharmacol2003; 13(1) : 7582Schimmelmann BG. J child Adolesc Psychopharmacol,

16、 2007, 17: 768-778379例患者的大樣本隨機安慰劑對照治療研究中，對服用阿立哌唑20mg/日和30mg/日治療的1317歲精神分裂癥急性期患者進行了療效對比。u阿立哌唑20mg/日和30mg/日治療均顯著優(yōu)于安慰劑u兩種劑量之間的療效比較未見顯著性差異。Findling RL，Robb A，Nyilas M，et alAm J Psychiatry，2008; 165: 1432 1441Kumra S , Oberstar JV, Sikich L, et al. Schizophr Bull, 2008, 34( 1) : 60-70對302例1317歲的精神分裂癥急性發(fā)作

17、期患者，起始劑量為2mg/日，5天后達到目標劑量10mg/日或30mg/日。u10mg/日組和30mg/日組的PANSS減分率均優(yōu)于安慰劑組u10mg/日組的PANSS陰性癥狀的減分率較其它兩組更為顯著，提示對青少年精神分裂癥的陰性癥狀阿立哌唑劑量不應過大。Findling RL，Robb A，Nyilas M，et alAm J Psychiatry，2008; 165: 1432 1441Kumra S , Oberstar JV, Sikich L, et al. Schizophr Bull, 2008, 34( 1) : 60-70Koprivica K. Aripiprazole

18、protects cortical neurons from glutamate toxicity. European Journal of Pharmacology 651 (2011) 7376精神分裂癥涉及到不同程度的抗氧化狀態(tài)小膠質(zhì)細胞是氧自由基產(chǎn)生的主要來源阿立哌唑可明顯抑制體外實驗中干擾素刺激的小膠質(zhì)細胞釋放一氧化氮和抗炎癥的細胞因子阿立哌唑可能通過減少小膠質(zhì)細胞的氧化作用和隨后的神經(jīng)元反應發(fā)揮抗精神病作用適應證適應證獲得時間獲得時間獲得國家獲得國家成人精神分裂癥成人精神分裂癥11/200211/2002美國、歐洲、亞洲等美國、歐洲、亞洲等 6060多多個國家和地區(qū)個國家和地區(qū)成人雙相障礙成人雙相障礙09/2004 09/2004 美國、歐洲、亞洲等美國、歐洲、亞洲等 1010多多個國家和地區(qū)個國家和地區(qū)輔助治療成人抑郁癥輔助治療成人抑郁癥 11/2007 11/2007 美國、韓國美國、韓國青少年精神分裂癥青少年精神分裂癥 (13(13- -1717歲歲) )05/2008 05/2008 美國、韓國美國、韓國成人或兒科雙相躁狂發(fā)作輔助治療（輔助成人或兒科雙相躁狂發(fā)作輔助治療（輔助鋰鹽或丙戊酸鹽治療）鋰鹽或丙戊酸鹽治療）05/200805/2008美國、韓國美國、韓國兒兒童童雙相躁狂雙