海洋抗癌藥物的研究進(jìn)展

1、海洋抗癌藥物的研究進(jìn)展摘要：近年來海洋藥物以其獨(dú)特的療效和低毒性正廣泛引起人們的關(guān)注，這是一個擁有巨大開發(fā)潛力的新興領(lǐng)域。本文海洋抗癌藥物的研究現(xiàn)狀，以海洋抗癌藥物的結(jié)構(gòu)將其進(jìn)行分類，并舉例闡述。對海洋藥物的前景進(jìn)行了分析和展望。關(guān)鍵詞：海洋藥物抗癌機(jī)制發(fā)展海洋是人類可持續(xù)發(fā)展的寶貴財(cái)富， 是擁有巨大開發(fā)潛力的新興領(lǐng)域， 蘊(yùn)藏著極為豐富 的海洋藥物藥物資源。 隨著科技水平的日趨發(fā)展， 一個以向海洋索取藥物為標(biāo)志的 “藍(lán)色醫(yī) 藥產(chǎn)業(yè)”正在全世界范圍內(nèi)興起。海洋抗癌藥物研究在海洋藥物研究中一直起著主導(dǎo)作用，科學(xué)家預(yù)言，最有前途的抗癌藥物將來自海洋?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海洋生物提取物中至少有10%具有抗腫瘤活性

2、。美國每年有1500個海洋產(chǎn)物被分離出來.1 %具有抗癌活性1。日前.我國已逐步形成了一個集教學(xué)、科研、生產(chǎn)為一體的較系統(tǒng)的海洋藥物發(fā)展體系。海洋藥物的研究事業(yè)正方興未艾，并且在我國的藥學(xué)研究和生物技術(shù)研究領(lǐng)域占有越來越顯著的地位。我國科研人員對我國海洋中的海綿、珊瑚、棘皮類動物、草苔蟲、海藻及海洋微 生物進(jìn)行了廣泛的研究。迄今已研究的海洋生物估計(jì)約有500多種，申請獲得的發(fā)明專利約50余件，并有多種海洋藥物獲得新藥證書或進(jìn)入臨床研究。海洋天然產(chǎn)物、海洋多糖、海 洋微生物和海洋生物技術(shù)的研究成為我國海洋藥物研究的四大特點(diǎn)。我國目前已有6種海洋藥物荻國家批準(zhǔn)上市，分別是：藻酸雙酯鈉、甘糖酯、河豚

3、毒素、角鯊烯、多烯康、煙酸甘 露醇等1。此外，尚有多個擬申報(bào)一類新藥的產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究.如新型抗艾滋病海洋藥 物“911”、抗心腦血管疾病藥物“ D一聚甘酯”和“ 916”等.國家二類新藥治療腎衰藥物 “腎海康”等。海洋抗腫瘤藥物的作用機(jī)制一般為：（1）干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂和微管聚合而直接殺傷腫瘤細(xì)胞；（2）調(diào)節(jié)蛋白激酶C（PKc）合成；（3）抑制蛋白質(zhì)合成；（4）增強(qiáng)機(jī)體自動防御體系，誘導(dǎo) 白細(xì)胞介素2（IIJ_2）、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素（INF）等分泌；（5）抑制腫瘤新生血管形成。 目前，已從海綿、海鞘、海兔、海藻、珊瑚等海洋生物中分離獲得大量具有抗腫瘤活性的物 質(zhì)2。海洋藥物以

4、其獨(dú)特的療效和低毒性正廣泛引起人們的關(guān)注?，F(xiàn)從海洋藥物已知的主 要活性成分分類簡述如下3-6:1 氨基酸類（Amino acids）蛋白質(zhì)主要是由氨基和竣基的化合物構(gòu)成，而氨基酸是維持生命的基本物質(zhì)，構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸有藝0余種。目前可作藥用的氨基酸有100余種。有關(guān)海洋抗癌藥物白主要品種有：1.1 藻蘭蛋（phycocyanin）為藍(lán)藻、紅藻及隱藻中的1種水溶性蛋白色素。 現(xiàn)已證實(shí)藻蘭蛋白有抑 制癌細(xì)胞并有光敏作用，用于激光治癌無毒性、無副作用。1. 2?；撬幔╰aurine）為氨基乙磺酸，海藻、 腔腸動物及甲殼類中均含有。 對老年人可作為 保健品服用，近謂，有一定的抗腫瘤活性，因其毒副作用

5、小，生物活性高，故應(yīng)用范圍漸廣。 牡蠣肉中?；撬岷枯^多。牡蠣制品在臨床上可用于腫瘤患者放、 化療后白細(xì)胞和免疫功能 低下等。1. 3龜鱉甲膠是傳統(tǒng)的中藥。海龜膠中有15種氨基酸，其中脯氨酸的含量最高，能改善腫瘤病人癥狀。2 多肽（Polypeptides）2. 1凝集素（1ectins）又稱選擇素，在海洋藻類、軟體及甲殼類動物和魚類中廣泛存在。紅 藻的羽狀翼藻凝集素對腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)凝集活性。粗壯紅翎藻的3種凝集素及凍沙菜凝集素在體外分別能抑制白血病細(xì)胞 L1210及小鼠乳腺癌細(xì)胞FM3A的增殖，有望作為抗癌用藥。2. 2鯊魚軟骨血管形成抑制因子。鯊魚軟骨作為抗腫瘤藥是非特異性的，是通過阻止腫瘤

6、 周圍毛細(xì)血管生長而達(dá)到抑制腫瘤生長的作用，現(xiàn)已有沙克1號的產(chǎn)品，對肺癌、肝癌、乳腺癌、消化道腫瘤、子宮頸癌、骨癌等血管網(wǎng)的豐富實(shí)體瘤有治療作用。2. 3魚尾刺本草綱目拾遺載：尾有毒，主治齒痛，現(xiàn)民間用治食道癌及胃癌等。2. 4海豹肽(又稱海狗肽或海豹肉肽)為海豹骨骼肌肉中提取的含有20種氨基酸的肽類，對腫瘤亦有一定療效。2. 5降鈣素(calctonin , CT)是由32個氨基酸組成的直鏈多肽?，F(xiàn)臨床應(yīng)用的鰻降鈣素(又稱依降鈣素)可改善骨轉(zhuǎn)移性腫瘤的高鈣血癥及早期診斷甲狀腺髓樣癌等。2. 6環(huán)肽2. 6. 1環(huán)二肽(dipeptide) 可作為抗腫瘤的新藥，給藥途徑必須是非口服，才能有效。

7、2. 6. 2海兔毒素(doIastatins) 從截尾海兔中分離得的脂肽類化合物海兔毒素 A B、C,現(xiàn) 已知C經(jīng)動物試驗(yàn)有強(qiáng)抑制細(xì)胞生長作用，具有抗P388白血病及B,黑色毒瘤的作用。上述含有兩種新的曝吵氨基酸，較為少見，將有助于從曝吵氨基酸發(fā)展成抗腫瘤制劑。目前，人 們分離得到新的海兔毒素類化合物如auristatin PHE 、LU103793、海兔毒素18、海兔毒素19等正處在臨床前試驗(yàn)階段。2. 6. 3膜海鞘素(didemnins)從被囊動物膜海鞘科動物中分離出的提取物，經(jīng)分離精制得 膜海鞘素A B、C,為脂肽類環(huán)狀縮肽?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海鞘類生物活性物質(zhì)有顯著抗腫瘤作用。膜海鞘素BP。

8、白血病小鼠存活期延長 99 ,對B,黑色素瘤小鼠可延長60 ,膜海鞘素 B比A作用更強(qiáng)，在低濃度時(shí)對人類乳腺癌、卵巢癌、腎癌及肉瘤等均有明顯活性。美國國立癌癥研究所(NCI)對膜海鞘素B的臨床I期研究已結(jié)束，取得了如期的效果。3 昔類(GIycosids)3. 1皂昔3.1.1 刺參昔從刺海參中分離得的三菇類皂昔為刺參昔A、A及C。刺參昔A及C的細(xì)胞毒性均較高，故有抗腫瘤活性。3. 1. 2海參昔我國海參資源豐富，由于品種不同有些差異，但均具有抗腫瘤作用。3. 1. 3海星皂昔從海星綱動物中分離得的皂昔是管體皂昔，一般具有抗癌作用。3. 2糖蛋白3. 2. 1蛤素是從鮑中提取得鮑靈I、n及出，

9、分別有抗菌、抗病毒及抑制腫瘤生長的活性。從蛤仔、文蛤等提取得到的蛤素能抑制Kerbs 2腹水瘤及S。肉瘤的生長。3. 2. 2扇貝糖蛋白對小鼠移植性 S。肉瘤有較顯著的抑制作用。3. 2. 3海扇糖蛋白對ICR小白鼠的S。肉瘤的抑制率為7788. 5 。3. 2. 4烏魚墨近年從烏魚墨汁中發(fā)現(xiàn) 1種全新結(jié)構(gòu)的粘多糖，是由兩種單糖和蛋白質(zhì)分子 相連，能抗小鼠纖維系惡性腫瘤， 現(xiàn)又證明烏賊墨具有刺激和增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性作用和對小 鼠移植瘤有抑制作用。4 脂質(zhì)(Lipids)4. 1鯊肝醇(btio1)從鯊魚肝中取得，后發(fā)現(xiàn)其它如柔魚蟹類等亦有存在。口服可升白細(xì) 胞、抗放射損傷，現(xiàn)用于各種原因引起的粒

10、細(xì)胞減少癥。4. 2魚肝油酸鈉(sodium morrhuate)制成注射液，作為硬化劑用于下肢靜脈曲張及晚期宮 頸癌。4. 3多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fattyacids)又稱高度不飽和脂肪酸 (HUFA),以魚類、藻類為原料的魚油制劑種類很多，3系的廿二碳六烯酸(DHA)有防止大腦功能衰退及抗癌作用。4. 4軟海綿酸從軟海綿屬中分離得到的大田軟海綿酸，能抑制致癌基因，使它逆轉(zhuǎn)為正常 表現(xiàn)型，其同族酶也可作為腫瘤促進(jìn)劑。4. 5鯊魚油以姥鯊魚肝油中的角鯊烯及多種不飽和酸的綜合成分研制成口服乳劑，能明顯 增強(qiáng)機(jī)體的抗癌能力，經(jīng)組織學(xué)觀察表明，能趨向性進(jìn)入瘤細(xì)胞內(nèi)，使瘤細(xì)

11、胞退化和壞死。4. 6海兔醛(dactylene又稱海兔烯素)來源于我國南海黑指紋海兔，有抑制腫瘤作用。5 糖類(Saccharide).5. 1海藻多糖5. 1. 1螺旋藻多糖是從藍(lán)藻中的鈍頂螺旋藻分離提取的多糖，對腫瘤細(xì)胞有一定的抑制和殺傷作用。對正常細(xì)胞基本上無影響。5. 1. 2微藻硒多糖本品無毒，無蓄積性毒性，無致突變作用，具有腫瘤的抑制作用。5. 1. 3紫菜多糖能提高機(jī)體免疫功能，具有抗腫瘤、抗白細(xì)胞數(shù)降低等作用。5. 1. 4 FP覺褐藻中的1種水溶性雜聚多糖。具有抑制白細(xì)胞及抗腫瘤作用。他如褐藻中的 昆布多糖、羊棲藻多糖、海蒿子多糖、鼠尾藻多糖等均有明顯的抗腫瘤作用。5. 2

12、甲殼質(zhì)屬于聚乙酰氨基葡萄糖為中性粘多糖。對多種抗癌藥物有明顯的協(xié)同作用。5. 2. 1氨基葡萄糖鹽酸鹽是甲殼質(zhì)的最終降解產(chǎn)物，可用于抗腫瘤的佐劑。，5. 2. 2低聚葡萄糖胺具有獨(dú)特的生物活性，具有抗腫瘤及其轉(zhuǎn)移的作用。5. 3刺參粘多糖為含氨基己糖、己糖醛酸、巖藻糖與硫酸酯基組成的聚合物。制成刺參酸性粘多糖鉀注射液，對腫瘤生長具有明顯抑制作用。6. 菇類(Terpenoids)6. 1 一菇類6. 1. 1海頭紅從紅藻海頭紅屬中分離出含鹵單菇、環(huán)狀多鹵單菇及含氧鹵代單菇等，多鹵代單據(jù)能抑制HeLa癌細(xì)胞。6.1 .2松香藻國外發(fā)現(xiàn)其多鹵化單據(jù)化合物Halo . mon對一些不敏感的癌細(xì)胞具有

13、選擇性活性，現(xiàn)已進(jìn)入臨床前實(shí)驗(yàn)研究階段。6. 1. 3耳殼藻從南海耳殼藻分離得1種高單菇的酯caulilide 對艾氏月I水瘤(EAT)及S。8。腫瘤細(xì)胞的IC 。分別為2. 4和0. 5mg7ml。7. 2二菇類海洋二菇類化合物現(xiàn)已知有100多種。Dolabeane從dietyota sp .中分離得的Dobellane一3的16二烯衍生物對KB腫瘤細(xì)胞有明顯細(xì)胞毒作用。8. 3三菇類9. 3. 1角鯊烯是含6個雙鍵的無環(huán)三菇烯。長期服用具有抗癌的作用，能防止癌轉(zhuǎn)移，與 一些抗癌藥物合用，有良好的協(xié)同作用。10. 3. 2星芒海綿對Ps髓白血細(xì)胞的ED4為0. 001mg7ml;值得進(jìn)一步開

14、發(fā)。7類胡蘿卜素(Carotenoids)在生物界分布很廣，現(xiàn)在從海洋生物中已發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種結(jié)構(gòu)新穎的類胡蘿卜素。11. 1 p_胡蘿卜素(carotene , C)是自然界一系列類胡蘿卜素中最為人類需要的1種。它具有防治腫瘤作用，尤其對防治癌的惡化是有效的。能阻止或延緩因紫外線照射引起的皮膚癌。7. 2蝦青素可抑制腫瘤的發(fā)生， 對腫瘤的抑制作用與 胡蘿卜素和維生素 A相比，蝦青素為 最強(qiáng)。8. 管類(Steroids)8. 1羥基巖藻管醇對人早幼粒白血病細(xì)胞(HL6)具有明顯分化誘導(dǎo)作用。8. 2蟾蛛為中華大蟾蛛等多種蟾的耳后腺及皮膚腺的分泌物制成，為傳統(tǒng)中藥，可治療惡性腫瘤。9非肽含氮類化合

15、物非肽含氮類活性成分都為蛋白質(zhì)的次生產(chǎn)物，分布較廣，種類較多。9. 1酰胺類9. 1. 1皮群?？舅?palytoxin , PTX)是1種具有酰胺和聚醛類非蛋白質(zhì)的劇毒性海洋生物毒素，具有極強(qiáng)的抑瘤活性。9. 1. 2精瞇(spermidine)從軟珊瑚中分離所得兩種具有酰胺的精瞇化合物1和2。二者均有抗腫瘤活性。9. 2 口比喃類9. 2. 1草苔蟲素(bryostatins)從苔鮮動物總合草苔蟲中提取出的1種大環(huán)內(nèi)醺類物質(zhì)，其苔群毗喃環(huán)及其取代基才是保持活性所必需的組分。迄今草苔蟲素的衍生物已得到了19個活性單體，Bryostatinl9 XU937單核細(xì)胞白血病胞株有極強(qiáng)的殺滅作用；

16、XHL60早幼粒細(xì)胞白血病和K562白細(xì)胞白血病等細(xì)胞株均有顯著的抑制作用。從中國南海采集了大量的草苔 蟲，從中分離得9個大環(huán)內(nèi)酯類成分， 并制備分離至純度高達(dá) 95以上的總草苔蟲內(nèi)酯，此總活性成分是天然產(chǎn)物中抑制細(xì)胞株K562瘤作用最強(qiáng)的化學(xué)成分。草苔蟲素既有抗腫瘤活性又有促進(jìn)造血的活性，此種雙重作用具有相當(dāng)重要的臨床價(jià)值。bryostatin 已經(jīng)FDA比準(zhǔn)，進(jìn)入n期臨床實(shí)驗(yàn)。9. 2. 2軟海綿素(halichondrins)有很強(qiáng)的細(xì)胞毒作用及抗 B。黑色素瘤細(xì)胞的活性，尤其是軟海綿素B對接種Bo黑色素瘤細(xì)胞及P388白血病的小鼠，能延長壽命分別為244和236 , 現(xiàn)已進(jìn)行臨床應(yīng)用的

17、研究。9. 3 口比咤類蜂海綿毒素(halitoxin)從蜂海綿屬多種海綿中提得，有抗癌及溶血活性，對鼻咽癌細(xì)胞的有效抑制濃度為7ug/ml。9. 4 口密咤類阿糖胞昔(cytarabine) 臨床主要治療急性自血病及消化道癌。目前應(yīng)用最廣的抗癌藥氟尿喀咤，也是據(jù)此設(shè)想合成的。9. 5比嗪類海螢熒光素是多管水母分離出的水母熒光素可用于診斷癌轉(zhuǎn)移。9. 6苯并吵咻類老鼠勒根有抗白血病的活性，有望研制成抗癌新藥。10. 7喋吟類6一硫代鳥喋吟對各種類型的急性白血病有一定效果，尤其對其他抗白血病藥物產(chǎn)生抗藥性 的病例，仍然有效。若與阿糖胞甘等藥聯(lián)合用藥效果更好，如對胃癌及淋巴腫瘤等，也可用 于慢性粒

18、細(xì)胞性自血病。在此基礎(chǔ)上又研制成疏喋吟即6一疏基喋吟，對白血病及絨毛膜上皮癌效果更好，其衍生物硫吵喋吟對T淋巴細(xì)胞的抑制作用較強(qiáng)。11. 8蝶吟類駿河毒素有殺癌細(xì)胞的作用。其衍生物新駿河毒素的生物活性比其作用強(qiáng)100倍。以上是我國抗癌海洋藥物的1個簡要概述。然后生物活性的發(fā)現(xiàn)并不等同于l床藥物研制成功，其轉(zhuǎn)化必須經(jīng)過較長期的研究實(shí)踐。海洋是生命的發(fā)源地， 也是維持人類生存與持續(xù)發(fā)展的重要依托。隨著社會的發(fā)展、環(huán)境的變遷、科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步、人類對新藥要求的日益增加、以及陸生資源的日益匱乏等原因，我國加入世界貿(mào)易組織以后，就應(yīng)該強(qiáng)化海洋知識產(chǎn)權(quán)意識、加大科研投入、盡量減少資金上的重復(fù)和研究方向上的重疊、加快培養(yǎng)和引進(jìn)專業(yè)研究人才、融合多學(xué)科的思路與先進(jìn)技術(shù)，這樣才會在短時(shí)間內(nèi)取得重要突破。從長期發(fā)展著眼，依據(jù)未來人類健康需求與海洋生物活性物質(zhì)的新發(fā)現(xiàn)，立足于中國海洋生物資源，尤其是中國特有的海洋生物，使我們對海洋藥物研究形成有特色的發(fā)展方向。相信21世紀(jì)我國海洋藥物研究與開發(fā)將成為天然藥物研究的新熱點(diǎn)，抗癌藥物研究將是重