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1、12定義和分類定義和分類大顆粒淋巴細(xì)胞(大顆粒淋巴細(xì)胞(LGLLGL):):wLGLLGL約占正常人外周血單個(gè)核細(xì)胞約占正常人外周血單個(gè)核細(xì)胞1015%1015%,其,其中大部分(中大部分(85%85%)來(lái)自于)來(lái)自于CD3CD3(- -)NKNK細(xì)胞,小細(xì)胞,小部分(部分(15%15%)來(lái)自于)來(lái)自于CD3CD3(+ +)T T細(xì)胞細(xì)胞wT T細(xì)胞細(xì)胞LGLsLGLs為胸腺后、抗原激活細(xì)胞毒性為胸腺后、抗原激活細(xì)胞毒性CD8CD8(+ +)T T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞wNKNK細(xì)胞細(xì)胞LGLsLGLs屬于先天免疫系統(tǒng)伴有非屬于先天免疫系統(tǒng)伴有非MHCMHC限制限制細(xì)胞毒的能力細(xì)胞毒的能力w細(xì)胞學(xué):
2、細(xì)胞學(xué):LGLsLGLs中至大,偏心核,胞漿豐富伴粗中至大,偏心核,胞漿豐富伴粗大嗜天青顆粒大嗜天青顆粒3大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。ù箢w粒淋巴細(xì)胞白血?。↙GLLGL白血病)白血?。﹚19851985年年LGLLGL白血病被首次描述白血病被首次描述, ,涉及血液涉及血液、骨髓和脾臟的克隆性疾病骨髓和脾臟的克隆性疾病w19931993年年Lubomir SokoletLubomir Sokolet at at把把LGLLGL分為分為T T、NKNK細(xì)胞系,提出二類細(xì)胞系,提出二類LGLLGL疾病疾病被所有被所有病理學(xué)分類所接受病理學(xué)分類所接受wLGLLGL克隆性疾病代表一組生物行為異質(zhì)克隆性疾病代表
3、一組生物行為異質(zhì)性淋巴樣惡性疾病性淋巴樣惡性疾病w無(wú)論無(wú)論T T細(xì)胞或細(xì)胞或NKNK細(xì)胞亞型臨床上均可表細(xì)胞亞型臨床上均可表現(xiàn)為惰性或侵襲性現(xiàn)為惰性或侵襲性4大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(LGLLGL白血?。┌籽。﹚WHOWHO分類中包括分類中包括T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGL白血病、侵襲性白血病、侵襲性NKNK細(xì)胞白血病,上述兩種疾病均可作為細(xì)胞白血病,上述兩種疾病均可作為T/NKT/NK細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤/ /白血病中單一亞型白血病中單一亞型 wWHOWHO分類中未將分類中未將T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGL白血病中侵襲性白血病中侵襲性亞型作為單一亞型分類,其原因?yàn)榍忠u亞型作為單一
4、亞型分類,其原因?yàn)榍忠u性亞型病例數(shù)太少性亞型病例數(shù)太少5 LGLLGL臨床分類臨床分類(根據(jù)疾病克隆性和生物行為)(根據(jù)疾病克隆性和生物行為) 短暫短暫LGL淋巴細(xì)淋巴細(xì)胞增多癥胞增多癥(T NK)慢性慢性LGL淋巴細(xì)淋巴細(xì)胞增多癥胞增多癥(NK T)惰性惰性LGL白血白血病?。═ NK)侵襲性侵襲性LGL白血病白血?。∟K T)克隆性克隆性 生物行為生物行為 多克隆多克隆 良性良性多克隆多克隆/寡克隆寡克隆 良性良性 單克隆單克隆 惡性惰性惡性惰性 單克隆單克隆 惡性克隆性惡性克隆性6w反應(yīng)性反應(yīng)性LGLsLGLs為多克隆,大部分病例表達(dá)為多克隆,大部分病例表達(dá)CD3CD3(+ +)T T細(xì)
5、胞,細(xì)胞, LGLLGL計(jì)數(shù)經(jīng)治療或自計(jì)數(shù)經(jīng)治療或自發(fā)回復(fù)到正常(發(fā)回復(fù)到正常(6 6個(gè)月之內(nèi))個(gè)月之內(nèi))wNKNK細(xì)胞克隆性很難肯定,故慢性細(xì)胞克隆性很難肯定,故慢性NKNK細(xì)胞細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多是否代表慢性淋巴細(xì)胞增多是否代表慢性NKNK細(xì)胞白血細(xì)胞白血???缺乏克隆性標(biāo)記,則臨床特征是最???缺乏克隆性標(biāo)記,則臨床特征是最主要的鑒別診斷主要因素主要的鑒別診斷主要因素w患者伴有系統(tǒng)性侵襲癥狀,則可劃分為患者伴有系統(tǒng)性侵襲癥狀,則可劃分為慢性慢性NKNK細(xì)胞白血病細(xì)胞白血病w無(wú)癥狀患者冠以無(wú)癥狀患者冠以“良性慢性良性慢性NKNK細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多癥細(xì)胞增多癥”更好更好7LGL白血?。ò籽。?/p>
6、LGLL) T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLLGLL惰性惰性 T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLLGLL侵襲侵襲性性 侵襲性侵襲性NKNK細(xì)細(xì)胞白血病胞白血病 慢性慢性NKNK細(xì)胞淋細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多癥巴細(xì)胞增多癥中位年齡中位年齡60y41y39y60.5y男:女男:女1:12:11:17:1表型表型CD3(+)TCRCD8CD8(+ +)CD57CD57(+ +)CD16CD16(+ +)CD3(+)TCRCD8CD8(+ +)CD56CD56(+ +)CD16CD16(+ +)CD3(- -)CD16(+)CD56(+)克隆性克隆性TCR基因重組基因重組TCR/TCR/KIR表達(dá)表達(dá)KIR表達(dá)表達(dá)EBV-+-HT
7、LV血清血清反應(yīng)性反應(yīng)性+8T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLLGLL惰惰性性 T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLLGLL侵侵襲性襲性 侵襲性侵襲性NKNK細(xì)胞細(xì)胞白血病白血病 慢性慢性NKNK細(xì)胞細(xì)胞淋巴細(xì)胞增淋巴細(xì)胞增多癥多癥臨 床 表臨 床 表現(xiàn)現(xiàn)1/31/3無(wú)癥狀,無(wú)癥狀,2/32/3有癥狀:有癥狀:細(xì) 胞 減 少 ,細(xì) 胞 減 少 ,巨 脾 , 類 風(fēng)巨 脾 , 類 風(fēng)關(guān)關(guān)所有患者:所有患者:B B癥癥狀,細(xì)胞減少,狀,細(xì)胞減少,臟器腫大,淋臟器腫大,淋巴腺病巴腺病所有患者:所有患者:B B癥狀,細(xì)胞減癥狀,細(xì)胞減少,臟器腫大,少,臟器腫大,淋巴腺病淋巴腺病60%60%無(wú)癥狀,無(wú)癥狀,40%40%有癥狀:有
8、癥狀:細(xì)胞減少,細(xì)胞減少,血管炎,神血管炎,神經(jīng)病,巨脾經(jīng)病,巨脾治療治療觀望等待,觀望等待,免疫抑制免疫抑制ALLALL樣誘導(dǎo)治療樣誘導(dǎo)治療 ALLALL樣誘導(dǎo)治樣誘導(dǎo)治療療觀望等待,觀望等待,免疫抑制免疫抑制預(yù)后預(yù)后好好差差非常差非常差好好核型核型大多數(shù)正常,大多數(shù)正常,10%90%T90%T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGL白血病白血病患者,患者,LGLLGL計(jì)數(shù)計(jì)數(shù)1.01.0* *109/L109/L,有學(xué)者,有學(xué)者提出提出T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGL白血病診斷需白血病診斷需LGLLGL計(jì)數(shù)計(jì)數(shù)2.02.0* *109/L109/L血液學(xué)變化血液學(xué)變化14血液學(xué)變化血液學(xué)變化w最新研究發(fā)現(xiàn)最新研究發(fā)
9、現(xiàn)20-30%20-30%新診斷患者新診斷患者ANC0.5ANC0.5* *109/L109/Lw流式細(xì)胞術(shù),免疫組化,分子克隆流式細(xì)胞術(shù),免疫組化,分子克隆研究可檢測(cè)出正常多克隆造血背景研究可檢測(cè)出正常多克隆造血背景中克隆性量少的中克隆性量少的LGLsLGLsw流式可檢測(cè)少數(shù)患者:無(wú)典型流式可檢測(cè)少數(shù)患者:無(wú)典型LGLLGL形態(tài)但伴有典型免疫表型形態(tài)但伴有典型免疫表型LGLLGL15血液學(xué)變化血液學(xué)變化w6 6個(gè)月重復(fù)研究有助于鑒別,存在小克隆性個(gè)月重復(fù)研究有助于鑒別,存在小克隆性LGLLGL細(xì)胞群并伴有系統(tǒng)性癥狀或細(xì)胞減少即可細(xì)胞群并伴有系統(tǒng)性癥狀或細(xì)胞減少即可診斷,不需要診斷,不需要6
10、6個(gè)月重復(fù)研究個(gè)月重復(fù)研究w慢性慢性NKNK細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多 、小的寡克隆或多、小的寡克隆或多克隆克隆T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGL細(xì)胞群需要細(xì)胞群需要6 6個(gè)月重復(fù)研究加以個(gè)月重復(fù)研究加以區(qū)分反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增多或惡性疾病區(qū)分反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增多或惡性疾病wBMBM涂片或活檢既往認(rèn)為對(duì)涂片或活檢既往認(rèn)為對(duì)LGLLGL白血病診斷意義白血病診斷意義不大,但最近發(fā)現(xiàn)不大,但最近發(fā)現(xiàn)BMBM活檢免疫組化檢查證實(shí)活檢免疫組化檢查證實(shí)85%85%患者有患者有LGLsLGLs侵襲侵襲16血液學(xué)變化血液學(xué)變化wBMBM浸潤(rùn)程度(浸潤(rùn)程度(LGLLGL白血病細(xì)胞)與細(xì)白血病細(xì)胞)與細(xì)胞減少程度和系統(tǒng)癥
11、狀的嚴(yán)重性無(wú)胞減少程度和系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重性無(wú)相關(guān)關(guān)系相關(guān)關(guān)系w由于大部分由于大部分T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGL白血病細(xì)胞處白血病細(xì)胞處于于G0/G1G0/G1期,可以相信由于白血病細(xì)期,可以相信由于白血病細(xì)胞凋亡受阻胞凋亡受阻LGLLGL淋巴細(xì)胞增多淋巴細(xì)胞增多17細(xì)胞減少的病因細(xì)胞減少的病因w最常見(jiàn)的細(xì)胞減少,惰性最常見(jiàn)的細(xì)胞減少,惰性T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGL白血病白血病 發(fā)生率發(fā)生率80%80%,約,約45%45%發(fā)展至嚴(yán)重粒細(xì)胞減少發(fā)展至嚴(yán)重粒細(xì)胞減少(0.50.5* *109/L109/L)感染感染w機(jī)制多方面(髓內(nèi)髓外破壞發(fā)育異常)機(jī)制多方面(髓內(nèi)髓外破壞發(fā)育異常)w成人周期性中性粒細(xì)
12、胞減少癥成人周期性中性粒細(xì)胞減少癥-大部分大部分 患者往往伴有患者往往伴有LGLLGL白血病白血病 : 48%T48%T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGL白血病,白血病, 20%20%需要輸血需要輸血 孔姆(孔姆(+ +)AIHAAIHA罕見(jiàn)罕見(jiàn) PRCAPRCA:819%819%患者患者 :20%20%患者患者 嚴(yán)重的血小板減少少見(jiàn)嚴(yán)重的血小板減少少見(jiàn)中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少貧血(貧血(11g/dl11g/dl)血小板減少血小板減少18自身免疫性疾病自身免疫性疾病wT T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGLL L患者:患者:4060%4060%可表現(xiàn)免疫異常,包括:可表現(xiàn)免疫異常,包括:RFRF(+ +)、)、ANA
13、SANAS(+ +)、多克隆)、多克隆IgIg、CICCIC、抗中性粒、抗中性粒細(xì)胞抗體細(xì)胞抗體wT T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGLL L最常并發(fā)自身免疫性疾?。鹤畛2l(fā)自身免疫性疾?。?-2533%-2533%患者患者 -類風(fēng)關(guān)、中性粒細(xì)胞減少、巨類風(fēng)關(guān)、中性粒細(xì)胞減少、巨 脾,脾, 非常類似非常類似T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGLL L伴類風(fēng)關(guān)伴類風(fēng)關(guān) 二者均有二者均有HLADR4HLADR4單倍體高表達(dá)單倍體高表達(dá)-表明二者可能為同表明二者可能為同 一疾病不同臨床癥侯一疾病不同臨床癥侯 LDMTXLDMTX可控制二者關(guān)節(jié)炎和可控制二者關(guān)節(jié)炎和LGLLGL白血病白血病wLGLLGLL L伴發(fā)其他自身免疫
14、性疾病伴發(fā)其他自身免疫性疾病 w侵襲性侵襲性NKNK細(xì)胞細(xì)胞L L與自身免疫性疾病無(wú)明顯相關(guān)與自身免疫性疾病無(wú)明顯相關(guān)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎FELTYFELTY綜合征綜合征SLESLE、HashimotosHashimotos甲狀腺炎、甲狀腺炎、 Sjogren Sjogren綜合征綜合征19 T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGL白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)白血病診斷標(biāo)準(zhǔn) 2530% 2530%患者循環(huán)患者循環(huán)LGL0.5LGL0.5* *10109 9/L/L 大部分為淋巴細(xì)胞增多癥:大部分為淋巴細(xì)胞增多癥:220220* *10109 9/ /L L 惰性惰性T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGL白血病偶爾伴有少見(jiàn)免疫表型
15、白血病偶爾伴有少見(jiàn)免疫表型 TCRTCR基因重組基因重組-PCRPCR、SouthernSouthern blot blot TCRTCR特征特征流式和單抗流式和單抗 慢性慢性NKNK細(xì)胞白血病與細(xì)胞白血病與NKNK細(xì)胞反應(yīng)性多克隆細(xì)胞反應(yīng)性多克隆 擴(kuò)張二者很難區(qū)別擴(kuò)張二者很難區(qū)別KIRKIR、異常核型異常核型 T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGL白血?。杭?xì)胞減少、巨脾、類風(fēng)關(guān)白血?。杭?xì)胞減少、巨脾、類風(fēng)關(guān) B B.特征性免疫表型表達(dá)特征性免疫表型表達(dá)A.A.外周血外周血T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGL持續(xù)擴(kuò)張持續(xù)擴(kuò)張C.TC.T細(xì)胞克隆性細(xì)胞克隆性D.D.臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)20 慢性慢性NK細(xì)胞白血病細(xì)胞白血
16、病 侵襲性侵襲性 上述兩者類似細(xì)胞形態(tài)和免疫表型上述兩者類似細(xì)胞形態(tài)和免疫表型 A+B+C-診斷必需診斷必需 無(wú)癥狀、無(wú)癥狀、T細(xì)胞細(xì)胞LGL0.5*109/L-BM檢查檢查BM有克隆性有克隆性LGL侵襲支持診斷侵襲支持診斷 T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGL白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)疾病急性發(fā)疾病急性發(fā)作、作、B B癥狀、癥狀、臟器腫大臟器腫大21T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGL白血病診斷白血病診斷 PBLGL0.5*109/LPBLGL0.5*109/L TCRTCR基因重組(基因重組(- -) TCRTCR基因重組(基因重組(+ +) TCRTCR基因重組(基因重組(+ +) 免疫表型免疫表型 免疫
17、表型免疫表型 免疫表型免疫表型CD3CD3(+ +)CD8CD8(+ +) CD3 CD3(+ +)CD8CD8(+ +) CD3 CD3(+ +)CD8CD8(+ +) CD57 CD57(+ +) CD57 CD57(+ +) CD57 CD57(+ +) 無(wú)(同左)無(wú)(同左) 無(wú)(同左)無(wú)(同左) 有癥狀(一個(gè)或多個(gè))有癥狀(一個(gè)或多個(gè)) 診斷診斷 診斷診斷 確診確診 確診確診不太可能不太可能 可能可能1 1 觀察等待觀察等待 即可治療即可治療6 6個(gè)月重復(fù)檢查個(gè)月重復(fù)檢查 觀察等待觀察等待a.a.老人或器官移植后患者:可予以老人或器官移植后患者:可予以BMBM活檢有一定價(jià)值活檢有一定價(jià)
18、值無(wú)(無(wú)(B B癥狀、細(xì)胞減少癥狀、細(xì)胞減少、感染、感染、RARA、巨脾)、巨脾)22鑒別診斷鑒別診斷w短暫或慢性多克隆短暫或慢性多克隆T T、C C或或NKNK、C C淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多癥偶可見(jiàn)于病毒感染正常個(gè)體或自增多癥偶可見(jiàn)于病毒感染正常個(gè)體或自身免疫病身免疫病w健康老年人可見(jiàn)伴寡克隆和多克隆健康老年人可見(jiàn)伴寡克隆和多克隆LGLSLGLSw器官移植者可見(jiàn)克隆性器官移植者可見(jiàn)克隆性CD3CD3+ +LGLLGL群體群體wT T細(xì)胞系,隔細(xì)胞系,隔6 6個(gè)月復(fù)查可進(jìn)行鑒別,個(gè)月復(fù)查可進(jìn)行鑒別,NKNK細(xì)胞系較難,缺乏特異克隆標(biāo)志細(xì)胞系較難,缺乏特異克隆標(biāo)志23T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGL白血
19、病治療白血病治療 反復(fù)感染反復(fù)感染 類風(fēng)關(guān)類風(fēng)關(guān) 嚴(yán)重嚴(yán)重B B癥狀癥狀 異常血液學(xué)參數(shù)異常血液學(xué)參數(shù) ANC0.5 ANC0.5* *109/L109/L HB100g/LHB100g/L PLT50 PLT50* *109/L109/L 有有 臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn) 無(wú)無(wú) ECOG ECOG MTX 10MG/M2 QW MTX 10MG/M2 QW MTX 10MG/M2 QW MTX 10MG/M2 QW或或 PRED 1MGPRED 1MG、KGKG* *30D CTX 50-100MG QD30D CTX 50-100MG QD或或 逐漸減量逐漸減量 CY-A 5-10MG/KG QDC
20、Y-A 5-10MG/KG QD 期:期:tipifarnibtipifarnib 有效率有效率50%-60%50%-60% (ZarestraZarestra) ) 4 4個(gè)月后判斷個(gè)月后判斷 有反應(yīng),繼續(xù)治療有反應(yīng),繼續(xù)治療 無(wú)反應(yīng)無(wú)反應(yīng) 1 1 更改方案更改方案 2 CD2mAb(Siplizumab)2 CD2mAb(Siplizumab) 3 3 嘌呤類似物(福達(dá)華)嘌呤類似物(福達(dá)華) 4 4 抗抗CD52AbCD52Ab 臨床癥狀(臨床癥狀(60-70%60-70%): :24T T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGL白血病治療白血病治療 血常規(guī)正常血常規(guī)正常 觀察等待觀察等待 1.ATG+Pr
21、ed+CY-A1.ATG+Pred+CY-A2.2.脾切:僅對(duì)孔姆(脾切:僅對(duì)孔姆(+ +)AIHAAIHA和和ITPITP有效有效臨床無(wú)癥狀(臨床無(wú)癥狀(30%30%): :難治性血細(xì)胞難治性血細(xì)胞:25N.K.CN.K.C.白血病治療強(qiáng)烈的強(qiáng)烈的ALLALL樣化療樣化療(CHOPCHOP無(wú)效)無(wú)效) CR CR 難治或進(jìn)度難治或進(jìn)度 CR1 CR1 更改方案試驗(yàn)更改方案試驗(yàn) HDCHDC、AlloSCTAlloSCT侵襲性侵襲性26N.K.C.N.K.C.白血病治療白血病治療無(wú)癥狀,血指標(biāo)正常無(wú)癥狀,血指標(biāo)正常 癥狀或細(xì)胞減少癥狀或細(xì)胞減少 觀察等待觀察等待 即可治療即可治療 依據(jù)依據(jù)T
22、T細(xì)胞細(xì)胞LGLLGL白血病白血病慢性慢性NKNK細(xì)胞白血病細(xì)胞白血病/ /淋巴細(xì)胞增多淋巴細(xì)胞增多27侵襲性侵襲性NKNK細(xì)胞白血病細(xì)胞白血病w19861986年年FernandezFernandez首次建立首次建立NKNK腫瘤腫瘤C.C.株株w少見(jiàn)的高侵襲性疾患少見(jiàn)的高侵襲性疾患w20012001年年WHO-WHO-成熟成熟T T和和NKNK細(xì)胞腫瘤細(xì)胞腫瘤w與與EBVEBV感染高度相關(guān)感染高度相關(guān)w累及骨髓、外周血、肝脾及皮膚累及骨髓、外周血、肝脾及皮膚w疾患發(fā)展迅速,導(dǎo)致多臟器衰竭疾患發(fā)展迅速,導(dǎo)致多臟器衰竭w易并發(fā)腫瘤溶解綜合癥易并發(fā)腫瘤溶解綜合癥w中位生存期中位生存期2m38.5,
23、38.5,盜汗、體重盜汗、體重w淺表淋巴結(jié)腫大:可在淺表淋巴結(jié)腫大:可在B B癥狀出現(xiàn)前癥狀出現(xiàn)前 長(zhǎng)期慢性無(wú)痛性長(zhǎng)期慢性無(wú)痛性-首發(fā)癥狀首發(fā)癥狀w皮膚結(jié)節(jié)形成皮膚結(jié)節(jié)形成-首發(fā)癥狀首發(fā)癥狀 活檢活檢-大顆粒淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)大顆粒淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)-真皮層真皮層w長(zhǎng)期高熱無(wú)感染表現(xiàn)長(zhǎng)期高熱無(wú)感染表現(xiàn)w80%80%黃疸、肝功能異常、黃疸、肝功能異常、LDHLDHw肝脾腫大,巨肝巨脾肝脾腫大,巨肝巨脾30w明顯髓外累及:明顯髓外累及:CD56(+)決定)決定 皮膚軟組織、消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮膚軟組織、消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 相應(yīng)臨床表現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn) 發(fā)熱發(fā)熱7天天 38.5 肝脾腫大肝脾腫大 外周血外周血2
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