2022抗EGFR單抗治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌(全文)

1、2022 抗 EGFR 單抗治療復(fù)發(fā) / 轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌（全文）頭頸部腫瘤通常發(fā)生于口腔、鼻咽、口咽、下咽和喉部，其中 90% 以上的 病理學(xué)類型為頭頸部鱗狀細胞癌（ SCCHN ）。除鼻咽癌以外， SCCHN 疾 病成因主要與煙草致癌物及乙醇相關(guān)，部分口腔癌與嚼食檳榔及煙葉有 關(guān)，部分口咽癌與人乳頭狀瘤病毒（HPV ）感染有關(guān)。頭頸部鱗癌對患者外貌和基本生理功能、語言功能會產(chǎn)生較大破壞，嚴重影響患者的生活 質(zhì)量，因此盡早采取合理的干預(yù)措施，使腫瘤迅速退縮并降低腫瘤負荷對 提高生活質(zhì)量、延長患者的生存期具有重要意義。近年來 SCCHN 的系統(tǒng)治療已取得了快速的進展，靶向治療和免疫治療均

2、 已獲批用于頭頸部鱗癌的治療，為頭頸部鱗癌患者的藥物治療提供了新的 選擇。以程序性死亡 蛋白 -1 （PD-1 ）抑制劑為代表的免疫檢查點抑 制劑（ ICI ）在頭頸部鱗癌治療中的應(yīng)用取得了突破性的進展。ICI 單藥或聯(lián)合使用均能夠延長 SCCHN 患者的生存時間?？贡砥どL因子受體（EGFR）靶向藥物西妥昔單抗于 2006年被美國食品藥品管理局（FDA ） 批準用于治療 SCCHN ，并于 2020 年 2 月正式獲得中國國家藥品監(jiān)督管 理局（ NMPA ）批準用于一線治療 R/M SCCHN ，這將為中國晚期頭頸腫 瘤患者提供更有效的一線治療方案，提升并優(yōu)化晚期 SCCHN 整體的治療 模

3、式。免疫治療、西妥昔單抗治療或兩者聯(lián)合使用均在臨床上取得重大突 破，可有效延長患者的生存時間，但目前仍有一些問題尚需解決。免疫治 療尚存在程序性死亡蛋白配體 -1 （PD-L1 ）檢測率低、單藥緩解率低、 存在超進展可能以及出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)等問題。而在靶向治療方面， 針對北京、上海、廣州和成都等多家醫(yī)院的臨床調(diào)研顯示，臨床應(yīng)用抗EGFR單抗治療 R/M SCCHN 在EGFR檢測、抗 EGFR單抗的應(yīng)用時機、 抗EGFR單抗的聯(lián)合方案和應(yīng)用劑量以及抗EGFR單抗的治療周期等方面尚未達成共識。因此根據(jù)近年的國內(nèi)外臨床研究及實際診療經(jīng)驗，經(jīng)專家 組反復(fù)修改討論， 撰寫了抗 EGFR 單抗治療復(fù)

4、發(fā) /轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞 癌臨床共識，旨在為臨床醫(yī)師提供用藥參考以指導(dǎo)并優(yōu)化 SCCHN 的診 療實踐，從而使 SCCHN 患者 能夠接受抗 EGFR 單抗的規(guī)范化治療并最 大化臨床獲益。1、EGFR 靶點及在 R/M SCCHN 中的表達EGFR屬于酪氨酸激酶I型受體家族，其他家族成員包括人表皮生長因子 受體2 （ HER2 ）、HER3和HER4。EGFR具有細胞外結(jié)構(gòu)域，為配體提供 了多個結(jié)合位點。在配體固定后，發(fā)生EGFR同源二聚化或與另一種 HER 受體發(fā)生異源二聚化，導(dǎo)致細胞內(nèi)酪氨酸激酶的激活，從而進一步激活與 腫瘤增殖、凋亡、血管生成和細胞遷移 /侵襲相關(guān)的分子通路。EGFR表

5、達 異常與 SCCHN 患者的預(yù)后有關(guān)， 其中高達 90% 以上的 SCCHN 均高表達 EGFRo研究發(fā)現(xiàn)，SCCHN患者中EGFR高表達，其總生存期（OS ）和 無進展生存期（PFS）較差。但目前并無證據(jù)支持 EGFR檢測結(jié)果用以指導(dǎo)SCCHN治療策略，因此EGFR在非鼻咽癌的SCCHN中無需常規(guī)檢測抑制EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一種重要方法是通過單克隆抗體與EGFR特異性結(jié)合，阻斷配體與受體結(jié)合而引起的活化過程。而西妥昔單抗即是針對這一 機制研發(fā)的抗EGFR單克隆抗體。專家意見1 : R/M SCCHN患者無需常規(guī)檢測EGFR以指導(dǎo)臨床實踐，抗 EGFR單克隆抗體通過抑制 EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)起到抗

6、腫瘤作用。2、國內(nèi)獲批抗EGFR單抗介紹目前在多種基于 EGFR受體及其通路相關(guān)的 靶向藥物的臨床試驗中，西 妥昔單抗是唯一療效明確且在中國獲批用于 R/M SCCHN治療的靶向藥 物。常見EGFR單抗見表1 o2.1 西妥昔單抗西妥昔單抗是一種人鼠嵌合型|gG-1抗體，可競爭性抑制細胞外配體與EGFR的結(jié)合，阻斷EGFR細胞內(nèi)部分活化，同時引起 EGFR內(nèi)吞并導(dǎo)致 其在細胞表面的表達量下調(diào)，從而阻止腫瘤細胞內(nèi)由于 EGFR激活引起的 下游細胞增殖、黏附、血管生成等有關(guān)通路的活化， 抑制腫瘤細胞生長（圖 1）。障上同的聿坑lib. J ijafomiMA ibodtlGf R mt 毗 lou

7、la tiuiKJlNameAMibOCh. CJQ3tniCt!3QTgG structufePha址 H stud?A-pprc- ed 伽 R U SCCHN indkrMMCstEiimaljCtwencE阿Y«P - I* r i" ir .IjJ.Cr?FiiinNo目阿過i;GlNLaKtUZilfDlbHumanized腳HAEGFCtflUAjmab blocks lhe bindi 謂 of EGJ; lc HGFR uid inhibiUi EGFR dimaiitonCd I membruneCyloplasmTumor cellP63K XKTAh

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9、ddu'glcjpmcnl圖1西妥昔單抗通過抑制EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮抗腫瘤作用西妥昔單抗除了對EGFR的直接抑制作用外，還可以通過其抗體Fc段與其他抗原提呈細胞的 Fc 丫受體結(jié)合來激活抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性 作用（ADCC）。此外，西妥昔單抗還可以通過促進樹突狀細胞成熟和腫瘤 抗原提呈過程，促進T細胞的免疫活化，這也是其抗腫瘤作用的潛在機制 之一。也有學(xué)者認為，西妥昔單抗作為EGFR抗體，可能通過抑制 DNA雙鏈斷裂的修復(fù)而發(fā)揮作用，可阻止DNA損傷的修復(fù)并降低腫瘤細胞對放療的耐受性。2.2 尼妥珠單抗尼妥珠單抗是人源化抗 EGFR單抗。其于2008年在中國獲批上市用于與 放療

10、聯(lián)合治療EGFR表達陽性的川/ W期鼻咽癌。由于尼妥珠單抗缺少臨床試驗數(shù)據(jù)的支持，目前 NMPA尚未批準其在SCCHN中的使用3、抗EGFR單抗治療R/M SCCHN 的臨床實踐和推薦3.1 一線治療針對 R/M SCCHN 患者，既往以鉑類藥物為基礎(chǔ)的單純化療是中國一線治 療常規(guī)應(yīng)用方案， 但患者總體的中位生存期不佳， 僅為 5.06.6 個月。2020 年 2 月 25 日，西妥昔單抗獲得 NMPA 批準，用于與鉑類藥物和 5-FU 化 療聯(lián)合用于一線治療 R/M SCCHN ，其是全球首個也是目前唯一獲批治療 SCCHN 的靶向藥物，同時也是 NMPA 至今唯一批準用于一線治療 R/M

11、SCCHN 的靶向藥物。目前已有多項隨機臨床試驗和真實世界研究證實，西妥昔單抗聯(lián)合化療用 于一線治療 R/M SCCHN 具有較好的療效和安全性。3.1.1 隨機臨床試驗 EXTREME 研究：在未經(jīng)治療的 R/M SCCHN 患者中對比 EXTREME方案與鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療作為一線治療的幵放標簽、多中心川期隨機 對照臨床試驗。研究共納入 442例R/M SCCHN患者，患者隨機1 : 1分 組，研究組接受 6 個周期的順鉑或卡鉑聯(lián)合 5-FU 以及西妥昔單抗，之后 接受西妥昔單抗維持治療直至疾病進展或毒性不可耐受； 對照組接受 6 個 周期的順鉑或卡鉑聯(lián)合 5-FU 。研究主要終點為 O

12、S， 次要研究終點包括 PFS、客觀緩解率（ORR ）、疾病控制率（DCR）及安全性等。研究結(jié)果顯 示，相比單純化療，西妥昔單抗聯(lián)合化療將患者中位 OS 延長了 2.7 個月（10.1 個月 vs 7.4 個月， HR=0.80 ， 95% CI ：0.640.99 ， P=0.04 ）。此外西妥昔單抗聯(lián)合化療也顯著提高了患者的 PFS（5.6 個月 vs 3.3 個月，Pv 0.001 ）、ORR （ 36% vs 20%，Pv 0.001 ）及 DCR （81% vs 60%，Pv 0.001，表2 ）。安全性方面，西妥昔單抗聯(lián)合化療對比單純化療皮膚反 應(yīng)及低鎂血癥發(fā)生率增加， 但未導(dǎo)致治

13、療延遲和中斷， 不影響患者耐受性， 兩組其他不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05 ）。此外，EXTREME方案對比化療還可通過迅速緩解癥狀改善患者生活質(zhì)量?；诖私Y(jié)果， EXTREME 方案在全球獲批并被推薦為一線治療 R/M SCCHN 的首選方 案。 CHANGE-2 研究：該研究基于中國人群對大劑量順鉑和 5-FU 耐受性 不佳的現(xiàn)狀，是一項評估改良劑量的 EXTREME 方案對比順鉑 為基礎(chǔ)化 療一線治療中國R/M SCCHN患者的多中心、幵放標簽隨機對照川期臨床 研究。共納入243例中國R/M SCCHN患者，按2 : 1的比例隨機入組， 治療方案相較 EXTREME 方案

14、，順鉑從 100 mg/m2 下調(diào)至 75 mg/m2 ， 5-FU 從第 14 天每天 1 000 mg/m2 下調(diào)至第 15 天每天 750 mg/m2 。 研究主要終點為PFS，次要研究終點包括 OS、ORR及安全性等。結(jié)果顯 示，與化療相比，使用改良 EXTREME 方案患者的中位 PFS（5.5 個月 vs4.2 個月， HR=0.57 ， 95% CI：0.400.80 ， P=0.001 )和中位 OS(11.1 個月 vs 8.9 個月， HR=0.69 ， 95%CI ： 0.500.93 ）均顯著提高。此外西 妥昔單抗聯(lián)合化療對比單純化療可將 ORR 提升近兩倍（ 50 .

15、 0% vs 26.6% ， 表 2）。研究結(jié)果顯示， 相比西方患者人群， 使用改良劑量 EXTREME 方案 的中國患者人群的有效率更高。 安全性方面， 觀察組的安全性與 EXTREME 研究相似， 安全性良好， 未觀察到預(yù)期外不良反應(yīng)， 觀察組患者發(fā)生 3 級 以上不良反應(yīng)的比例冬5% o2021年的中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）頭頸部腫瘤診療指南推薦西妥昔單抗與鉑類藥物和5-FU化療聯(lián)合，用于一線治療R/M SCCHN （I級推薦）。 TPEXTREME 研究：傳統(tǒng)聯(lián)合鉑類藥物和 5-FU 的治療方案中 5-FU 大 劑量長時間的輸注方式，使部分患者（老年或體弱或心臟功能不全）無法 耐受此

16、方案， 因此 TPEXTREME 研究探索了西妥昔單抗聯(lián)合鉑類藥物和紫 杉醇類藥物化療方案的替代性。 TPEXTREME 研究是一項前瞻性全球多中 心的川期隨機對照研究，共入組539例既往未接受過全身化療的R/MSCCHN患者，按1 : 1隨機分別接受 EXTREME方案和TPEx方案。TPEx 方案相較 EXTREME 方案下調(diào)了化療劑量及周期 （順鉑 75 mg/m2 ， q3w+ 多西他賽 75 mg/m2 ， q3w ，共 4 個周期），同時西妥昔單抗維持治療由 單周方案改為每 2 周 1 次西妥昔單抗 500 mg/m2 治療。研究結(jié)果顯示，TPEx和EXTREME組的中位 OS接近

17、（14.5個月 vs 13.4個月，HR=0.89， 95%CI ： 0.741.08 ， P=0.23 ）。安全性方面， TPEx 組 263 例患者中有214 例(81%)和 EXTREME 組 265 例患者中的 246 例(93% )發(fā)生了 3級或3級以上不良事件（Pv 0.000 1，表3）鳶2 EXTREMtifCI-AKGE 2爭只申更宣昔爭匝第宵化庁與就庁牽SlU斤的肓啟對址I'ftb. 2 CwHparieii o>f theof ccCnwnib zsnbiied niti cJumotlKTa-py udl cJltintliLtrtpi' a_k電

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20、3414J33SI此外多項小型隨機臨床研究也顯示，西妥昔單抗聯(lián)合鉑類藥物及紫杉醇類藥物有較高的 ORR （40%63% ），中位 PFS為5.26.8 個月，中位OS為10.218.8 個月，與TPEXTREME研究結(jié)果一致。有鑒于此，TPEx方案可成為一線治療 R/M SCCHN的有效選擇，并被2021年CSCO指南作為專家I級推薦的1A類證據(jù)方案3.1.2真實世界研究西妥昔單抗聯(lián)合化療用于治療一線R/M SCCHN患者的方案近年來也在多項真實世界研究中證實了其療效及安全性（表4）*4蠡疏界葫究中西妥晉於疏對H制SCC冊蠱尹的療胃Tib. 4 Compinsoi of ±t efi

21、ciey of cetimoaib a. R.AI SCCHN pitwnts ii r&aJ-w£rld stsdits*ftcmPatieii££ caolicdBj&nnraOS 2 niglh z*f S r Ekcutl毗:D i. -, HDRFsmv > 百CetskabdEErfherap-(MO) vi誠廠"SCCH> pstL«Eil5.“ %J亠zhanotiimpy akxe ”昭！氐“訛StadyP.MSCCHS-蘆14 曰粉豐< 詁嚴血亠n or picj.tutl'basB

22、dMeT-vlT.lv； g Lllviro8.16128.3923*: CMy wo fuLiaild 甜皿sLstei S<：rera nhsre 曲逋桶 W enhflted the 咗協(xié)ry 血 safe- of mu歸能 h first-lm tr&E啦 of RJ11SCCHS 二i 已工:口1 fiactce一項印度的真實世界研究共納入 229例R/M SCCHN 患者，其中140例接受西妥昔單抗聯(lián)合化療，89例接受單純化療?；仡櫺苑治鲲@示，西妥昔單抗聯(lián)合化療相較單純化療顯著增加了患者緩解率（RR) ( 77.1% vs44.9%，P=0.001 )、PFS (8.

23、1 個月 vs 6.1 個月)及OS (11.8個月vs8.0個月）。安全性方面，除皮膚不良反應(yīng)外兩組安全性相似。該研究在真 實世界中進一步驗證了 EXTREME研究方案的有效性及安全性，為該方案 用于一線R/M SCCHN患者提供了有力佐證。另一項真實世界研究對 R/M SCCHN患者接受基于西妥昔單抗化療的臨 床結(jié)局進行分析，共納入 106例R/M SCCHN患者，所有患者均接受每 周西妥昔單抗治療，化療方案包括：順鉑和5-FU （ PF）順鉑75 mg/m2或每 3 周卡鉑（AUC=5 ），力口 5-FU1 000 mg（m2 d-1 ），連續(xù) 4 d，每3周1個周期;PF 順鉑60 m

24、g/m 2或每3周1次卡鉑（AUC=5 ）， 加5-FU 800 mg/ （m2 d-1 ）治療4 d，每3周1次;基于紫杉醇的化 療方案（第1天多西他賽和順鉑75 mg/m2，每3周1次，共4個療程 的紫杉醇每周80 mg/m2 ）;甲氨蝶呤（MTX ）每周40 mg/m2 。研究結(jié) 果顯示，患者 DCR為48.1%，ORR為28.3%。中位PFS和OS分別為 5.0和9.23個月。與接受少于11個周期的西妥昔單抗治療相比，接受西 妥昔單抗治療超過11個周期的患者的中位 PFS和中位OS更長(PFS:7.0 個月 vs 3.0 個月， Pv0.001 ;OS：12.43 個月 vs 4.46

25、 個月， P=0.001 )。既往未接受同期放化療的患者與接受同期放化療的患者相比，中位PFS更好(6.0 個月 vs 4.0 個月， P=0.046 )。3.1.3 其他西妥昔單抗聯(lián)合方案滿足個體化治療需求對順鉑不耐受的患者：一項U期臨床研究納入46例R/M SCCHN患者，每周接受紫杉醇( 80 mg/m2 )和西妥昔單抗治療，直至出現(xiàn)疾病進 展或不可接受的毒性。研究的主要終點是患者接受治療的RRo結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ORR 為 54% (95% CI ： 39%69% )，其中 10 例( 22% )為完全緩解，DCR為80%。中位PFS和OS分別為4.2個月(95% CI: 2.95.5 )和8

26、.1個月(95% CI: 6.69.6 )常見的3/4級不良事件是座瘡樣皮疹(24% )、乏力(17% )和中性粒細胞減少(13% )o未發(fā)現(xiàn)腫瘤EGFR表 達或 EGFR 基因拷貝數(shù)與應(yīng)答或存活之間存在相關(guān)性。該研究結(jié)果表明， 西妥昔單抗和每周 1 次的紫杉醇的聯(lián)合方 案可有效地治療 R/M SCCHN ， 且耐受性較好，是對鉑類藥物有禁忌的患者的治療選擇之一。 老年患者： R/M SCCHN 老年患者的最佳治療方案尚未達成共識。 ELAN-FIT 研究分析了西妥昔單抗聯(lián)合化療在老年 R/M SCCHN 患者中的 療效。研究采用 CGA (老年評估系統(tǒng))將老年患者分成功能狀態(tài)較好( ELAN

27、-FIT )以及功能狀態(tài)較差 ( ELAN-UNFIT )兩個研究組。 ELAN-FIT組患者接受西妥昔單抗+卡鉑+5-FU治療，而ELAN-UNFIT 組患者則分別接受西妥昔單抗或甲氨蝶呤單藥治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ELAN-FIT組患者的ORR為40%，中位OS達到了 14.7個月，中位PFS為7.2個月。該研究 結(jié)果證實了西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑和 5-FU方案可有效地治療ELAN-FIT老 年R/M SCCHN患者。而ELAN-UNFIT 組中接受西妥昔單抗和甲氨蝶呤 治療的患者OS及PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組的 PFS均小于3個月專家童見2 :基于CHANGE-2硏究結(jié)果,推薦中國 患者接至6個

28、周期的西妥昔單抗聯(lián)合順鉗75 mg/m2 f 5-FU 750 mg/ms治療f疾病緩解或穩(wěn)定 患者繼續(xù)接受西妥昔單抗單藥維持治療至疾病進展，專家竟見3 :基于TPEXTREME研究結(jié)果,推薦有 5FU治療禁忌證.持續(xù)靜脈輸液不方便的患者険二氫 喀唳脫氫酶（DPD ）缺乏癥及治療依從性較差的R/M SCC H N患者可一線接受4個周期的西妥昔單抗聯(lián)合鉗 類藥物（順鉗75 mg/ma, qBw） +多西他賽（75 mg/m2 ； q3w ） f疾病緩解或穩(wěn)走的患者繼續(xù)接受 西妥昔單抗單藥維持治療至疾病進展。西妥昔單抗 500 mg/ms f q2w維持治療對于中國R/IW SCCHN 患者更有優(yōu)

29、勢。專家意見4 :對于不適合接愛鉗類藥物者，推薦西 妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇每周方案的治療至疾病逬展*專家推薦5 ;對于身體狀況良好的老年R/MSCCHN患者,可一線接豈西妥昔單抗*卡lfi + 5-FU治療6個周期后,接豈西妥昔單抗維持治療。3.2二線治療 多項U期多中心臨床研究(表 5)評估了西妥昔單抗聯(lián)合鉑類藥物治療鉑類藥物難治性 R/M SCCHN 的有效性和安全性。 結(jié)果顯示， 西妥昔單抗無 論聯(lián)合鉑類藥物 /5-FU 或作為單藥均顯示出一定的療效，DCR 達到46%53% ，而中位 OS 為 5.911.7 個月。安全性方面， 常見的不良事件 是貧血、痤瘡樣皮疹、白細胞減少癥、疲勞及不適

30、、惡心和嘔吐。單藥階 段最常見的西妥昔單抗相關(guān)不良事件為皮膚反應(yīng)，尤其是皮疹( 49% 的患 者，主要為 1 或 2 級)，但整體可控。對上述 3 項研究的合并性分析發(fā)現(xiàn)， 與二線治療其他治療方案相比，西妥昔單抗在鉑類藥物治療失敗的R/MSCCHN 患者中具有延長生存期的潛力，且未增加化療相關(guān)的不良反應(yīng)。 鉑類藥物治療失敗后單獨用西妥昔單抗的治療結(jié)果似乎與鉑類藥物聯(lián)合 西妥昔單抗的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0.05 ) o 一項回顧性研究分析了每周紫杉醇聯(lián)合西妥昔單抗二線治療一線治療失 敗的 R/M SCCHN 患者的療效。所有患者接受每周 1 次1 h 的 80 mg/m2 的紫杉

31、醇加西妥昔單抗治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， ORR 為 55% ，中位應(yīng)答時間為 5.0 個月(95% CI : 3.311.1 )o 中位 PFS為 4.0 個月(95% CI : 2.95.0 )， 中位 OS 為 10.0 個月(95% CI ： 7.912.0 )。常見的不良反應(yīng)為痤瘡樣皮 疹/毛囊炎和慢性貧血。該研究結(jié)果表明，對于鉑類藥物治療失敗的R/MSCCHN 患者，每周紫杉醇加西妥昔單抗的治療方案是有效的。另一項回 顧性研究分析了西妥昔單抗聯(lián)合每周紫杉醇治療鉑類藥物治療失敗或不 適于鉑類藥物治療的 R/M SCCHN 患者的療效和安全性。 所有患者接受每 周80 mg/m2的紫杉醇聯(lián)合西妥

32、昔單抗治療，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的不良反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ORR為55% ( 95% CI : 31%76% )，中位應(yīng)答時間為10.23個月，中位PFS和OS分別為5.4和9.1個月。主要不良反應(yīng)包括皮疹(70%的患者出現(xiàn)皮疹，其中3級皮疹占5% )，皮疹嚴重 程度與ORR相關(guān)。專家意見6 :對于一線基于含鉗化療方案治療失敗 的R/M SCCHN患者.推薦接受西妥昔單抗單藥治療 或聯(lián)合紫衫醇周療的方案。專家意見7 :對于一線接受1CI治療失敗的患者,推 薦基于西妥昔單抗的聯(lián)合化療方案*聯(lián)合藥物應(yīng)基于 之前的藥物暴露加以調(diào)整。表S 曲:雖吉單乳的劇莊曬究"Ti 5 Fbist St

33、riftb nf cetvsijB-ibi*'kmBae坦a £ tl 閩Hertiat K & at al ：時：J 3, it alF.epEiaiL.cjrolffjin 亠 2-FL! if the matimH k=c ftatiajefraTOiv tc fIihsue1Cermnab Eiciiotbcrapv :ct 311-1 SCL 三X7T± tllJ&Z pj=tZ11ZILlieatnzen#Dfpariiis9651-ORE%10IB1>DCF%*wmOS nsEth.£.1H.73 9TTP f-iKrn

34、fr2 B7 4-25* Mwt 1噸ilwdi常ftrrh*T TtluiTi rti*sfty wnw-Hiit nofR-M SCCHN4、抗EGFR單抗的安全性及不良反應(yīng)管理對于R/M SCCHN 患者，提高生活質(zhì)量是主要治療目標之一。實施最佳方案可以預(yù)防、檢測和治療相關(guān)不良反應(yīng)，有助于減少其持續(xù)時間并提高患者生活質(zhì)量。一線R/M SCCHN患者應(yīng)用抗EGFR治療的方案主要包含 EXTREME以及TPEx方案。EXTREME研究顯示，化療基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔 單抗對 3/4 級不良反應(yīng)發(fā)生率影響有限， 兩組安全性基本相似 ( EXTREME vs 化療) ，主要不良反應(yīng)包括貧血 (19%

35、vs 13% )、皮膚反應(yīng)(9% vs 1% )、 低鎂血癥( 5% vs 1% )、厭食( 5% vs 1% )及輸液反應(yīng)( 3% vs 0% )。 CHANGE-2 研究結(jié)果也表明，西妥昔單抗聯(lián)合化療治療 R/M SCCHN 的 安全性良好。 主要不良反應(yīng)包括痤瘡樣皮疹、 輸液相關(guān)不良反應(yīng)、 口腔炎、 中性粒細胞減少癥、貧血、白細胞減少癥、低鈉血癥、低鎂血癥等。大部 分不良反應(yīng)都是 1/2 級，發(fā)生 3/4 級不良反應(yīng)的人群不超過 5%，很少有 患者因不良反應(yīng)而導(dǎo)致藥物減量或停藥。 TPEx 方案相較 EXTREME 具有 更佳的整體安全性，大于 4 級的不良事件顯著低于 EXTREME

36、方案(39% vs 52% )。TPEx方案主要不良事件包括貧血、低鎂血癥、低鈣血癥及低磷 血癥。對于不良反應(yīng)的有效管理包括預(yù)防、早期識別和及時干預(yù)。預(yù)防包括對患 者進行教育，確?？梢栽谠缙谧R別不良反應(yīng)的體征，并在治療前對患者器 官功能及體能狀態(tài)進行評估，同時注意預(yù)防皮膚和輸液反應(yīng)以及消化道等 不良反應(yīng)。主動監(jiān)測則需要醫(yī)師在輸液期間及之后密切監(jiān)測輸液反應(yīng)并聯(lián) 合多學(xué)科團隊( MDT )對嚴重毒性進行評估和管理。而當患者出現(xiàn)不良反 應(yīng)時則需采取相應(yīng)的主動干預(yù)措施。皮膚反應(yīng)是西妥昔單抗治療過程中最常見的不良反應(yīng)。多數(shù)皮膚反應(yīng)屬于 輕度并可通過預(yù)防措施加以控制。但若管理不當則會影響日?；顒硬⒁l(fā) 后

37、續(xù)感染。 痤瘡樣皮疹是最常見的皮膚反應(yīng)， 其治療方案可參考以下建議：12級皮疹無需更改藥物劑量或停止用藥1級皮疹無需特殊治療。2級皮疹可對患者外用1%克林霉素凝膠、3%紅霉素凝膠/霜或0.75%1.00% 甲硝唑霜/凝膠，每天2次抗菌治療，直到病情消退至1級。不建議給患者使用過氧化苯甲酰。對于病變位于頭皮的患者可用2%紅霉素洗劑。當皮疹病變以丘疹為主時，無需全身治療。但病變?nèi)粢阅摪挒橹鲿r，患者可 口服米諾環(huán)素100 mg/d，多西環(huán)素100 mg/d，連續(xù)服藥4周，直至 癥狀消退為止。或口服糖皮質(zhì)激素（甲基潑尼松龍0.4 mg/kg，潑尼松0.5 mg/kg ），不超過10 d。對于3級的皮疹

38、患者中斷治療不超過 21 d， 直至病情緩解為2級或2級以下。治療措施可參考上述方法?；颊咂ふ詈棉D(zhuǎn)后可恢復(fù)西妥昔單抗治療。如果皮疹復(fù)發(fā)達到4次或4次以上，應(yīng)停止治療。對于4級的皮疹，應(yīng)中斷治療。使用治療2級皮疹的外用藥物治療，結(jié)合全身治療（異維甲酸0.30.5 mg/kg 、甲基潑尼松龍、地塞米松、 撲爾敏、阿莫西林/克拉維酸、慶大霉素）。其他不良反應(yīng)如果為輕至中度（12級），無特殊情況不需要停藥或減少劑量，但對于嚴重不良反應(yīng)，應(yīng)考慮立即停藥或減少用藥劑量，并采取相應(yīng)的治療措施，待不良反應(yīng)緩解至12級即可恢復(fù)治療。專家意見8 :與單純化疔相比西妥昔單抗治療相 關(guān)的不良反應(yīng)通常耐受性良好并且可接受。與西妥昔 單抗治療方案相關(guān)的常見不罠事件，包括皮膚反應(yīng)澤 輸液反應(yīng)和電解質(zhì)索亂.可通過輸注前預(yù)防魯輸注時 及輸注后密切監(jiān)測和及時干預(yù)加以有效控制啟5、展望5.1 抗EGFR單抗聯(lián)合免疫治療（PD-1抑制劑）西妥昔單抗通過與 EGFR 結(jié)合阻斷細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并誘導(dǎo)腫瘤細胞死 亡；還可以招募和活化免疫細胞從而攻擊腫瘤細胞。而腫瘤的免疫抑制機 制會使西妥昔單抗介導(dǎo)的免疫效應(yīng)減弱，因此 I