2022他汀類降脂藥治療高脂血癥的臨床研究進展(全文)

1、2022 他汀類降脂藥治療高脂血癥的臨床研究進展（全文）降低低密度脂蛋白膽固醇（ LDL-C ）為減輕個體和人群的動脈粥樣硬 化性血管疾病 （ASCVD ）負擔，歐洲心血管疾病預(yù)防指南最近得到更新并 得到 12 個學(xué)會的認可 1 。血脂異常管理是新預(yù)防指南的重要組成部分。 雖然最終 LDL-C 目標與 2019 年 ESC/EAS 血脂異常指南保持不變， 但 治療決策更加個性化， 采用逐步方法， 考慮到患者概況、 合并癥和偏好 2 。 新的風險分層已得到改進， SCORE2 和 SCORE OP 模型基于更現(xiàn)代的 數(shù)據(jù)來確定老年人的總心血管風險，并針對不同的地理區(qū)域進行了調(diào)整。 重點強調(diào)了健康

2、生活方式的重要性。已經(jīng)為明顯健康的人定義了特定年齡 的風險閾值， 并定義了新的風險修正值。 為了傳達降低 LDL-C 的重要性， 有圖表可以計算健康人 LDL-C 每降低 1 mmol/L 所獲得的平均無心血管 疾病年數(shù)。20 世紀 60 年代，由于對降膽固醇藥物的研究， Akira Endo 首次發(fā) 現(xiàn)了他汀類藥物。諾貝爾獎獲得者 Michael Brown 和 Joseph Goldstein 的研究證明了他汀類藥物抑制 3-羥基-3- 甲基戊二酰輔酶 A 還原酶與 LDL 降低之間的關(guān)系。在經(jīng)典模型中，他汀類藥物的臨床益處，如預(yù)防心肌梗 死，歸因于降低 LDL 。隨著他汀類藥物使用的擴大

3、，新的生化和臨床益處 被發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致了多效模型的發(fā)展，該模型提出了多種積極作用機制。除膽 固醇研究外， 研究發(fā)現(xiàn)下游抑制類異戊二烯中間體形成可影響典型 Ras 和 Rho 級聯(lián)反應(yīng)，后來證明其對心臟纖維化有益。通過上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（ eNOS ）， 他汀類藥物的血管舒張作用使心臟和血管均能獲得益處。他汀類藥物通過抑制巨噬細胞蛋白激酶 C 信號通路和磷酸肌醇 3-激酶 （PI3K ）-AKT 通路等機制增強抗炎作用，這也有助于預(yù)防惡性腫瘤。其 他抗腫瘤機制包括下調(diào) Raf/ 絲裂原激活蛋白激酶（ MAPK ）途徑，增加腫 瘤抑制因子 p21 和 p27 的持久性 3 。SWEDEHEART

4、試驗調(diào)查了 LDL-C 變化和他汀類藥物強度與現(xiàn)實世 界中心肌梗死后預(yù)后之間的關(guān)系。該研究入選了40 607 例患者并中位隨訪 3.78 年，研究結(jié)果顯示，心肌梗死后早期 LDL-C 降低幅度更大和他 汀類藥物治療更強化與降低所有心血管結(jié)局和全因死亡率的風險相關(guān) 4 降脂對于患有以下疾病的患者尤為重要，包括家族性高膽固醇血癥， ASCVD 風險高，但根據(jù)全球登記處的記錄，家族性高膽固醇血癥普遍診 斷不足和治療不足。歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會家族性高膽固醇血癥研究合作 全球登記處報告了 56 個國家的 61 612 例。該登記表明大多數(shù)患者診斷較 晚；診斷為家族性高膽固醇血癥的中位年齡為 44.4 歲

5、。未服用降脂藥物 的患者的中位 LDL 膽固醇為 5.43 mmol/L ，服用降脂藥物的患者為 4.23 mmol/L 。單藥治療很少能達到指南推薦的 LDL-C 濃度，需要更多 地使用聯(lián)合治療和早期診斷，以減少家族性高膽固醇血癥的全球負擔 5盡管他汀類藥物治療對缺血性卒中具有二級預(yù)防的效果，但在某些情 況下，他汀類藥物治療反而會增加顱內(nèi)出血的風險。 TST 試驗旨在對預(yù)先 指定的顱內(nèi)出血事件預(yù)測因子進行了探究。 在既往 3 個月內(nèi)有缺血性卒中 或既往 15 d 內(nèi)出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作且有腦血管或冠狀動脈粥樣硬化證 據(jù)的患者按 1:1 的比例隨機分配至降脂治療目標為 LDL-C<70m

6、g/dL 或100 ±10mg/dL ，受試者所使用的降脂藥物為他汀類藥物或依折麥布。該 研究納入了 2 860 例患者，在中位隨訪 3 年期間，共發(fā)生了 31 例顱內(nèi)出 血病例(降脂治療較低和較高目標組顱內(nèi)出血病例分別為 18 例和 13 例， 3.21 人 /1000 名患者每年和 2.32 人/1000 名患者每年)。雖然沒有顱內(nèi) 出血的基線預(yù)測因子，但在試驗期間，未控制的高血壓( HR=2.51 )和使 用抗凝劑治療( HR=2.36 )是顱內(nèi)出血重要的預(yù)測因素。 治療期間低 LDL-C 不是顱內(nèi)出血的預(yù)測因子。 由此可見，與降脂治療為 100 ±10mg/dL 相

7、比， 將動脈粥樣硬化缺血性卒中患者 LDL-C 控制在 <70mg/dL 并不會顯著增 加顱內(nèi)出血的風險。 顱內(nèi)出血事件與較低的 LDL-C 水平無關(guān)。 未受控制的 高血壓和抗凝治療與顱內(nèi)出血相關(guān)，具有重要的臨床意義 6 。HOPE-3 試驗表明，在降低中危人群的長期心血管事件方面，使用低 劑量他汀類藥物而非降壓藥的固定劑量治療優(yōu)于安慰劑。對 HOPE-3 人 群進行的他汀類藥物和抗高血壓治療的遺留效應(yīng)的調(diào)查，對原始人群的 3.1 年隨訪中進行了檢查。在這個延長的隨訪階段，最初隨機分配到瑞舒 伐他汀組的受試者的主要心血管不良事件相對風險比安慰劑組額外降低 了 20% ，安慰劑組在整個 8

8、.7 年的隨訪中持續(xù)，這表明瑞舒伐他汀治療 有遺留效應(yīng)，而沒降壓治療則無 7 。眾所周知，隨機對照試驗和觀察性研究報告的他汀類藥物相關(guān)性肌病 (SAMS )不存在或發(fā)病率低之間存在差異，這促使試驗的發(fā)展來定義那 些報告了他汀類藥物和安慰劑相似癥狀的人。 在 200 例考慮停用他汀類藥 物或在過去 3 年內(nèi)因肌肉癥狀而停止他汀類藥物治療的患者， 在 2 個月隨 機分配的治療期中，對每天 20 mg 的阿托伐他汀與安慰劑的反應(yīng)進行了比較。他汀類藥物和安慰劑期間的平均肌肉癥狀評分沒有差異(他汀類藥物減去安慰劑的平均差 -0.11 )8 。在試驗結(jié)束時的臨床醫(yī)患討論中， 88% 的人表示該試驗有助于他

9、們決定是否重新開始使用他汀類藥物， 66% 的 人表示他們已經(jīng)或打算繼續(xù)服用他汀類藥物 9 。另一項試驗招募了 60 例 患者，這些患者之前因在開始用藥后 2 周內(nèi)報告的副作用而停用他汀類 藥物。參試者進入了一項雙盲 3 組 N-of-1 試驗，以確定每天 20 mg 阿托伐他汀或安慰劑是否會誘發(fā)癥狀。每位患者收到四瓶含有阿托伐他汀 20 mg 、安慰劑和空瓶，他們被要求在 1 個月的時間內(nèi)使用每瓶的內(nèi)容 物，并使用智能手機應(yīng)用程序報告癥狀強度， 范圍從 0 到 100 。 在總共 60 例參與者中，無藥片月份的平均癥狀強度為8.0 ，安慰劑月與無藥片月相比為 15.4 ，阿托伐他汀與無藥片月

10、相比為16.3 。 試驗完成 6 個月后， 50% 重新開始他汀類藥物治療，在因副作用而停止服用他汀類藥物 的患者中， 90% 報告的他汀類藥物治療引起的癥狀也由安慰劑引起 10 。他汀類藥物與他汀類藥物之間的關(guān)聯(lián)一級預(yù)防的不良事件在 62 項 試驗中通過成對、網(wǎng)絡(luò)和劑量反應(yīng)薈萃分析進行了系統(tǒng)評價，包括總共 120 456 例參與者，平均隨訪時間為 3.9 年。他汀類藥物治療與自我報 告的肌肉癥狀風險輕度增加相關(guān)( HR=1.06 )，但與臨床證實的肌肉疾病 無關(guān)。它們在一級預(yù)防中的功效超過了報告或觀察到的不良反應(yīng)的風險。 作者還發(fā)現(xiàn)，不同類型的他汀類藥物與不良反應(yīng)發(fā)生率之間沒有一致的劑 量反

11、應(yīng)關(guān)系 11 。一項研究比較了基于指南標準和基于隨機對照試驗(RCT )證據(jù)所制 定的他汀類治療方案對個體 ASCVD 事件風險的影響。該研究入選了 79171 例年齡在 4075 歲的丹麥裔白人受試者，排除既往有 ASCVD 、使 用他汀類藥物或在基線檢查中缺失協(xié)變量者。 根據(jù) ACC/AHA 、CCS、NICE 和 ESC/EAS 指南、計算有直接 RCT 證據(jù)證明的他汀類藥物治療比例及預(yù) 防 1 次 ASCVD 事件所需治療（ NNT ）的估計數(shù)量。研究結(jié)果顯示，在符 合兩種指南的他汀類藥物治療的患者中， 使用高強度他汀類藥物預(yù)防 1 次 ASCVD 事件的 NNT 范圍為 1921 ；

12、使用符合指南標準和 RCT 證據(jù)的 NNT 范圍為 3032 ；使用符合 RCT 證據(jù)但不符合指南標準的 NNT 范圍 為 4860 ；而兩種都不符合的 NNT 范圍為 105125 。中度他汀類藥物 組間存在類似的相對差異，盡管 NNTs 普遍較高。該研究結(jié)果提示，絕大 多數(shù)符合指南推薦的他汀類藥物一級預(yù)防的患者都有直接的 RCT 證據(jù)支 持。在預(yù)防 ASCVD 事件時，根據(jù)指南標準開具他汀類處方比僅根據(jù) RCT 證據(jù)更有效，且 NNT 更低12 。小結(jié)大量可靠的證據(jù)表明，多數(shù) ASCVD 高?；颊呖赏ㄟ^大幅降低 LDL-C>50%而獲益。然而，但這類患者通常由于發(fā)生率不高的不良反應(yīng)而沒有 接受高強度他