體外循環(huán)全身熱灌注治療惡性腫瘤的療效及安全性評(píng)估

1、體外循環(huán)全身熱灌注治療惡性腫瘤的療效及安全性評(píng)估關(guān)鍵詞：體外循環(huán)全身熱灌注治療【摘要】目的評(píng)估體外循環(huán)全身熱灌注（EWBH治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤的療效及安全性，觀察其對(duì)全身各主要組織器官的損傷情況。方法監(jiān)測(cè)60例2002年6月2004年6月EWBH聯(lián)合化療的各類復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤病人術(shù)中各測(cè)溫點(diǎn)的溫度及相應(yīng)的血液成分、肝、腎等臟器功能指標(biāo)的變化，觀察EWBH勺安全性及對(duì)各組織器官的損傷；選擇同期相同腫瘤類型及其化療方案的病人45例作為對(duì)照組，比較EWBHS與對(duì)照組的療效。結(jié)果EWB胎療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤病人的有效率（CR+PR+SD）；72.6%,PD為27.4%，血液相關(guān)腫瘤指標(biāo)下降率為72.6%

2、，腫瘤疼痛緩解率70.2%，體重增加率50.0%，睡眠改善率56.7%，術(shù)后KPS評(píng)分提高66.1%。一年生存率51.2%，半年生存率80.4%，明顯高于對(duì)照組（PV0.05）。該療法升控溫平穩(wěn)安全。結(jié)論EWBH過(guò)程是平穩(wěn)安全的，不會(huì)造成患者重要組織器官的損害，對(duì)治療腫瘤有其不可忽視的療效?！娟P(guān)鍵詞】體外循環(huán)全身熱灌注治療；化療；惡性腫瘤；療效；安全性Assessmentoftheeffectsandclinicalsafetyofthetreatmentofadvancedmalignanttumorwithextracorporealwholebodyhyperthermia【Abstra

3、ct】ObjectiveToassaytheprimaryeffectsandclinicalsafetyofthetreatmentofadvancedmalignanttumorwithextracorporealwholebodyhyperthermia(EWBH)，andtoevaluatetheimpairmentofittothevitalorgansandtissues.Methods60patientsofadvancedmalignanttumorweretreatedwithEWBHandchemotherapyfromJune2002toJune2004，whilethe

4、controlgroup(n=45)withsamespectrumandsamestageoftumorsweretreatedwithsimilarchemotherapyalone.WeassayedtheprimaryeffectsofEWBHthroughcomparingwithcontrols.ThestabilityandsafetyofEWBHinmonitoringandcontrollingthebodytemperaturewereevaluatedbyreal-timetemperaturemeasurementaswellastheimpairmentsofvita

5、lorgansandtissues，suchasbrain，liver，kidneyandlung，werebyexaminationfunctionalindexofbodyperipheralblood.Results(1)TheCER，effectiverate(CR+PR+SD)ofEWBHandchemotherapywas72.6%ontreatingadvancedmalignanttumor，PDwas27.4%，thedescentrateofindexconcerningtumor(asAFPthe rate ofCA199，CA242，CA125andsoon)was72

6、.6%painrelievewas70.2%，thepercentageofcases，wholebodyweighthadincreasedpost-EWBHafterfourweeks，reached50.0%，andthatofthoseappetiteadvancedwas76.5%，ofthosesleepimprovedwas56.7%.TheindexesofKarnofskywasincreased.66.1%.51.2%patientsalivewereoveroneyearand80.4%overhalfoneyear.Allofthemarebetterthancontr

7、ols(PV0.05).(2)Althoughtherearesomeimpairmentonfunctionandtissuesinthevitalorgan，thedamageisvenialandreversible.(3)ThemethodofEWBHissteadilyandsafeonmonitoringandcontrollingbodytemperature.ConclusionEWBHcanmakesomereversibleimpairtothesomevitalorgansandtissues，thewholeprocedureissteadyandsafeasoneof

8、hyperthermiatherapytothemalignanttumor.EWBHcanimprovethepatientslivequalityandprolongtheirlife.【Keywords】extracorporeal；wholebodyhyperthermia；chemotherapy；malignanttumor；effect；safety體外循環(huán)全身熱灌注治療(extracorporealwholebodyhyperthermiaEWBh腫瘤全身熱療的一種方法，近年來(lái)在國(guó)內(nèi)外越來(lái)越受到重視，并在臨床上取得了良好的治療效果1，2。我院采用美國(guó)FCMTEMETTM10體外

9、循環(huán)全身熱灌注治療系統(tǒng)，對(duì)各類復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤病人進(jìn)行全身熱療聯(lián)合化療，并分析其療效和安全性。1 資料與方法1.1 一般資料自2002年6月2004年6月，筆者對(duì)60例各類復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤患者進(jìn)行EWB哄62例次，其中2例病人進(jìn)行EWBH次，余均為1次。所有病人行EWBH勺同時(shí)加用相應(yīng)化療藥物。男39例，女21例；平均年齡43.6±1.4歲，其中年齡最大76歲，最小26歲。其中結(jié)直腸癌11例，肝癌10例，肺癌8例，胃癌5例，胰腺癌4例，上頜竇癌4例，乳腺癌3例，腎癌3例，骨肉瘤2例，惡性神經(jīng)鞘膜瘤2例，胸腔惡性間皮瘤2 例，卵巢癌1例，腹腔惡性間皮瘤1例，鼻咽癌1例，舌癌1例，左顎腺

10、樣囊性癌1例，縱隔神經(jīng)母細(xì)胞瘤1例。選擇同期相同腫瘤類型及其化療方案的患者45例作為對(duì)照組。1.2病例選擇EWBH治療前對(duì)病人進(jìn)行選擇的標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)有病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的各類型惡性腫瘤，或已無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)、或術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，或經(jīng)過(guò)放療、化療無(wú)效者。(2)KPS評(píng)分)60分。(3)能耐受全身麻醉。1.3 治療方法全身麻醉下，采用美國(guó)FCM的TEMET1000型體外循環(huán)全身熱灌注治療系統(tǒng)。經(jīng)雙側(cè)股靜脈穿刺置管，連接替外循環(huán)治療系統(tǒng)，通過(guò)由靜脈至靜脈，低流量，低壓力的體外轉(zhuǎn)流方式，治療系統(tǒng)緩慢升高患者的血溫，通過(guò)血液循環(huán)，血液灌注的作用，緩慢、均勻地升高全身體溫，此為升溫期，需60min左右；當(dāng)患者體

11、溫達(dá)到42.5時(shí)，即進(jìn)入治療的高溫平臺(tái)期，維持60120min；然后逐漸緩慢降溫（降溫期），至體溫降至38C時(shí)停機(jī)，結(jié)束治療，進(jìn)行麻醉復(fù)蘇。監(jiān)測(cè)食道、直腸、后鼻道溫度（顱底參考溫度）作為體溫調(diào)控點(diǎn)。術(shù)中嚴(yán)密觀測(cè)生命體征、尿量、定時(shí)檢測(cè)血?dú)夥治龊透文I功能，調(diào)整酸堿電解質(zhì)平衡。治療組病人術(shù)中依據(jù)腫瘤類型加用相應(yīng)的化療藥物。1.4 臨床觀察指標(biāo)治療后評(píng)估以下指標(biāo)：（1）近期療效評(píng)估：KPS分。疼痛緩解情況：據(jù)主訴疼痛程度分級(jí)法（VRS,觀察VRSW分提高程度。腫瘤病灶的變化：分完全緩解（CR一腫瘤消失并持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解（PR）一腫瘤兩個(gè)最大的相互垂直的直徑乘積縮小50%以上，并持續(xù)1個(gè)月以上

12、；穩(wěn)定（SD）腫瘤兩個(gè)最大的相互垂直的直徑乘積縮小不足50%以上，增大不超過(guò)25%并才f續(xù)1個(gè)月以上；惡化（PD）一腫瘤兩個(gè)最大的相互垂直的直徑乘積增大超過(guò)25%血液腫瘤標(biāo)志物。（2）EWBH過(guò)程中各時(shí)間點(diǎn)不同部位溫度的變化情況。（3）EWBH術(shù)前術(shù)后血液成分變化，肝功能變化，腎功能變化等。(4)術(shù)后臨床精神神經(jīng)癥狀改變。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用t檢驗(yàn)分析EWB進(jìn)程中病人相應(yīng)數(shù)據(jù)變化，資料用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差；用卡方檢驗(yàn)列表分析比較EWBH1和對(duì)照組的近期療效，PV0.05為差異有顯著性。2 結(jié)果本組全身熱療的病人多為各類型復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤病人，預(yù)后較差且參差不齊，治療組60例病人進(jìn)行62例次的EWBH術(shù)

13、中無(wú)1例發(fā)生死亡。近期療效初步評(píng)估見(jiàn)表1。2.1 EWBH術(shù)前有血液相關(guān)腫瘤指標(biāo)如AFP、CEA、CA199、CA242和CA135升高的有61例次，術(shù)后明顯下降有44例次，占54.9%；術(shù)前疼痛47例，術(shù)后緩解33例，疼痛緩解率為70.2%，與單純化療組相比有明顯的療效；術(shù)前有癌性胸腹水21例，術(shù)后明顯緩解有15例，占71.4%，術(shù)后體重增加30例，占50.0%，術(shù)后睡眠明顯改善有34例，占56.7%。隨訪生存超過(guò)一年的有31例，占51.2%，超過(guò)半年的有50例，占80.4%。2.2各時(shí)間點(diǎn)不同部位溫度的變化比較(見(jiàn)表2)。直腸溫度、食道溫度、后鼻道溫度在各時(shí)間點(diǎn)相互比較（t檢驗(yàn)）差異無(wú)顯著

14、性（P>0.05）2.3 術(shù)前術(shù)后血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)的變化。EWBH：后，血紅蛋白、血紅細(xì)胞值略有下降，但差異無(wú)顯著性（P>0.05）;血白細(xì)胞在在術(shù)中及術(shù)后1天有明顯增加（PC0.05）,術(shù)后3天逐漸恢復(fù)正常（P>0.05）;血小板計(jì)數(shù)術(shù)后明顯減少（術(shù)中、術(shù)后第1天、第3天與術(shù)前比較PC0.05）,術(shù)后第7天逐步恢復(fù)正常（見(jiàn)圖1、2），在血小板減少期間，病人沒(méi)有明顯的臨床癥狀。目前，隨著EWBHi術(shù)的完善，患者血小板減少的程度已較初期明顯好轉(zhuǎn)。2.4 肝功能ALT術(shù)后1天較術(shù)前顯著升高（PV0.05）,術(shù)后3天較術(shù)后1天仍有顯著增高（PC0.05）,術(shù)后7天恢復(fù)到術(shù)前水平；AS

15、T術(shù)后1天較術(shù)前顯著升高（PC0.05）,術(shù)后3天恢復(fù)到術(shù)前水平；TBIL術(shù)前后無(wú)明顯改變；ALB術(shù)前術(shù)后無(wú)明顯改變；GG怵后第1天略有下降，以后呈進(jìn)行性增高，至術(shù)后第7天增高顯著（PV0.05）（見(jiàn)圖3）oEWB麻前后血尿素氮、肌酊無(wú)明顯改變（P>0.05）;磷在術(shù)中術(shù)后均有降低，在術(shù)中動(dòng)態(tài)觀察，不斷根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行補(bǔ)充和調(diào)整。圖1術(shù)前術(shù)后各階段PLT（X109/L)、Hb(g/L)的變化趨勢(shì)圖2術(shù)前術(shù)后各階段WBC&109/L)、RBC(X1012/L)的變化趨勢(shì)圖3術(shù)前術(shù)后ALT、AST和GGT勺變化曲線2.5術(shù)后精神神經(jīng)癥狀發(fā)生的情況，進(jìn)行EWBH術(shù)后，出現(xiàn)短暫的煩躁不安

16、、躁動(dòng)等的相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常臨床表現(xiàn)有16例次，占25.8%，在術(shù)后經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀恢復(fù)正常。術(shù)中極少數(shù)人曾出現(xiàn)過(guò)低血壓、酸中毒等情況，經(jīng)治療后均恢復(fù)正常。3 討論腫瘤全身熱療是指通過(guò)人為的方法提高肌體的體溫(41.542.6)，利用熱作用及繼發(fā)效應(yīng)來(lái)治療惡性腫瘤。1891年，美國(guó)醫(yī)生M.Coley率先成功地將熱療應(yīng)用于惡性腫瘤治療領(lǐng)域。近年來(lái)，腫瘤熱療發(fā)展迅速，成為繼手術(shù)、放療、化療和生物治療之后又一重要的腫瘤治療手段。3.1 EWBH治療晚期惡性腫瘤的理論基礎(chǔ)隨著對(duì)熱療與細(xì)胞凋亡、熱療與免疫、熱療與熱休克蛋白等細(xì)胞介質(zhì)的產(chǎn)生、熱療與腫瘤新生血管的關(guān)系，以及熱療與腫瘤特異性抗原之間關(guān)系的研

17、究越來(lái)越深入，從分子生物學(xué)和基因水平了解熱作用對(duì)癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能和生長(zhǎng)代謝所造成的影響。全身熱療時(shí)機(jī)體產(chǎn)生熱休克蛋白，在細(xì)胞壞死時(shí)可釋放入血，全面激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，使自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、CD4CD8細(xì)胞激活，IL-2等因子的釋放等，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞起到強(qiáng)烈的殺傷作用3，4。熱療本身還能增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞以及NK細(xì)胞的抗腫瘤活性，增強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能5，6。實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，發(fā)熱樣的全身熱療（Fever-likeWBH，39.8±0.2）能使腫瘤組織內(nèi)源性或外源性NK細(xì)胞的數(shù)量增加，誘發(fā)細(xì)胞凋亡：7o全身熱療能抑制癌細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的基因表達(dá)和VEGF勺合成

18、，有研究證實(shí)病人全身熱療后，血清VEG就度會(huì)明顯下降，并接近正常水平8，9。另外，全身熱療合并化療時(shí)，高溫可使腫瘤的血管擴(kuò)張，循環(huán)加速，從而增加腫瘤組織內(nèi)部化療藥物的濃度，催化藥物與癌細(xì)胞DNA勺反應(yīng)，增敏化療效果；同時(shí)還抑制DNA修復(fù)和耐藥性P-糖蛋白的表達(dá)，增加癌細(xì)胞對(duì)化療藥的敏感性、減少或逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的發(fā)生10.11。而且，熱療還可以通過(guò)刺激外周血粒細(xì)胞集落因子（G-CSF）和IL-1B、IL-6、IL-8、TNF-a的升高，刺激骨髓內(nèi)粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落因子（GM-CSF）、IL-3等的增加，促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞的分化成熟，從而對(duì)化療或放療引起的骨髓抑制具有保護(hù)作用12。3.2 EWB

19、H對(duì)人體生理和組織器官的影響本中心采用的是美國(guó)FGM勺TEMET1000T覬療系統(tǒng)即體外循環(huán)全身熱灌注治療，是一種侵入性的治療手段，通過(guò)對(duì)心血管系統(tǒng)及其軟組織的熱灌流作用，均勻地將熱量分布于全身，達(dá)到一種由內(nèi)而外均勻升溫效果，能對(duì)血溫，體溫和循環(huán)狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)控，安全有效的進(jìn)行全身熱療。臨床應(yīng)用表明，該方法升溫平穩(wěn)、有效、安全。全身熱療的關(guān)鍵是要嚴(yán)格檢測(cè)和控制體溫，使升溫過(guò)程平穩(wěn)，保證加熱后的體溫控制在41.542.5C這個(gè)安全、有效的范圍內(nèi)，否則會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。本組病人在EWBH±程中檢測(cè)直腸、食道及后鼻道各點(diǎn)的溫度，結(jié)果證實(shí)在各個(gè)時(shí)點(diǎn)基本一致，說(shuō)明整個(gè)熱療過(guò)程中升控溫平穩(wěn)，沒(méi)有發(fā)

20、生體溫過(guò)高所致嚴(yán)重的并發(fā)癥。臨床資料分析，42.5高溫2h確實(shí)會(huì)對(duì)各個(gè)重要臟器組織功能造成一定損傷，影響較大的臟器組織主要有血液成分、肝臟和顱腦，但這種損傷是輕微可逆的。本組病例檢測(cè)結(jié)果顯示EWBH術(shù)后血紅蛋白及血紅細(xì)胞數(shù)值略有下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；白細(xì)胞明顯升高，血小板明顯減少，12周后恢復(fù)正常。在血小板減少期間，無(wú)明顯的臨床癥狀。筆者認(rèn)為，EWBH寸血液成分有一定的影響，能自行恢復(fù)，為了預(yù)防出血傾向，術(shù)中血小板不低于100X109/L。另外，EWBH!導(dǎo)致肝組織的損傷，但損傷是可逆的，肝功能在術(shù)后1周左右恢復(fù)。因此，應(yīng)加強(qiáng)護(hù)肝治療，尤其對(duì)術(shù)前肝功能異常的病人，避免使用對(duì)肝臟有損害的藥物。S

21、minia等13認(rèn)為機(jī)體在受到42.5高熱時(shí)腦組織沒(méi)有受到明顯損害，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不是全身熱療的高危器官。本組病人術(shù)后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常臨床表現(xiàn)的發(fā)生率為20%左右，關(guān)鍵要控制好病人術(shù)中的血壓，隨時(shí)調(diào)整酸堿平衡，減少或避免神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀的發(fā)生。3.3 EWBH的療效經(jīng)EWBIB療后，本組有效率（CR+PR+SD75.3%,無(wú)效惡化（PD）24.7%,疼痛緩解率為70.0%,KPS評(píng)分明顯提高66.3%，顯示療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。并且血液相關(guān)腫瘤指標(biāo)升高的病人術(shù)后有72.6%明顯下降，術(shù)后體重增加，食欲、睡眠改善，生存期得到延長(zhǎng)。在臨床實(shí)踐中，筆者觀察到無(wú)論病人體表能摸到的腫瘤或腫大的淋巴結(jié)，還

22、是摸不到的內(nèi)臟腫瘤本身，經(jīng)過(guò)EWBHf,體積均明顯縮小。病人的臨床癥狀改善，生存期延長(zhǎng)。熱療改善了病人的免疫狀態(tài)，改變了腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性，其對(duì)腫瘤的療效是熱療作用本身及其繼發(fā)效應(yīng)協(xié)同作用的結(jié)果。EWBH是腫瘤治療的一種手段，它雖然是一種侵入性的治療方法。會(huì)造成病人各組織器官一定的可逆性損傷，但它對(duì)治療惡性腫瘤確有不可忽視的療效，是一種安全和有效的腫瘤治療手段。尤其是全身熱療與化療和（或）放療聯(lián)合應(yīng)用在治療惡性腫瘤方面有著廣闊的前景?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 WestermannAM，GrosenEA，KatschinskiDM，etal.Apilotstudyofwholebodyhyperther

23、miaandcarboplatininplatinum-resistantovariancancer.EurJCancer，2001，37(9)：1111-1117.2 KernerT，DejaM，AhlersO，etal.Wholebodyhyperthermia：asecureprocedureforpatientswithvariousmalignancies?IntensiveCareMed，1999，25：959-965.3 ManjiliMH，WangXY，ParkJ，etal.Immunotherapyofcancerusingheatshockproteins.FrontBio

24、sci，2002，7：43-52.4 SrivastavaPK，AmatoRJ.Heatshockproteins：theSwissarmyknifevaccinesagainstcancersandinfectiousagents.Vaccine，2001，19：2590-2597.5 AwajiY，SatoT，SeikiM，etal.Heatshock-mediatedtransientincreaseinintracellular3，5-cyclicampresultsintumorspecoficsuppressionofmembranetype1-martixmetalloprote

25、inaseproductionandprogelatinaseaactivation.ClinExpMetastasis，2000，18：131-138.6 EvansSS，WangWC，BainMD，etal.Fever-rangehyperthermiadynamicallyregulateslymphocytedeliverytohighendothelialvenules.Blood，2001，97：2727-2733.cellapoptosislymphocyterecruitmentandtumorvascularchangeareinducedbylowtemperation，longdue/ration(fever-like)whilebodyhyperthermia.JCellPhysiol，1998，177：137-147.8 HuangGW，MasanoriS，LiJE，etal.Therelationshipbetweenmicrovesseldensitytheexpressionofvascularendothelialgrowthfactor(VEGF)，andth