細(xì)胞因子風(fēng)暴研究進(jìn)展

1、 。細(xì)胞因子風(fēng)暴研究進(jìn)展細(xì)胞因子風(fēng)暴（英語(yǔ)：Cytokine storm）又稱高細(xì)胞介質(zhì)癥（Hypercytokinemia），一種不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)，因?yàn)榧?xì)胞因子與免疫細(xì)胞間的正回饋循環(huán)而產(chǎn)生。這也被認(rèn)為是1918年流感大流行、2003年SARS事件、2009年H1N1流感大流行，以及H5N1高致病性禽流感中病毒致死的原因不過美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心認(rèn)為這一癥狀與H1N1之間的沒有充分的證據(jù)可以展示其關(guān)聯(lián)性。癥狀為高燒、紅腫、腫脹、極度疲倦與惡心。在某些情況下可能致命。治療：當(dāng)免疫系統(tǒng)對(duì)抗病原體時(shí)，細(xì)胞素會(huì)引導(dǎo)免疫細(xì)胞前往受感染處。同時(shí)，細(xì)胞素也會(huì)激活這些免疫細(xì)胞，被激活的免疫細(xì)胞則會(huì)產(chǎn)生更多的

2、細(xì)胞素。通常來(lái)說，人體會(huì)檢查并控制這個(gè)反饋循環(huán)。但是在有些情況下，情況會(huì)失控，導(dǎo)致一個(gè)地方聚集了太多被激活的免疫細(xì)胞。目前為止，還沒有完全了解這一現(xiàn)象的具體成因，但是有推測(cè)認(rèn)為可能是由于免疫系統(tǒng)對(duì)新的、高致病的病原體產(chǎn)生的過激反應(yīng)。細(xì)胞因子風(fēng)暴有可能會(huì)對(duì)身體組織和器官產(chǎn)生嚴(yán)重的損傷，比如當(dāng)其發(fā)生于肺部，過多的免疫細(xì)胞和組織液可能會(huì)在肺部積聚，阻塞空氣進(jìn)出，并導(dǎo)致死亡。細(xì)胞因子風(fēng)暴與各種感染性和非感染性疾病有關(guān)，甚至是治療性干預(yù)嘗試的不幸后果。已有研究證明其在移植物抗宿主病、多發(fā)性硬化癥、胰腺炎或多器官功能障礙綜合征中出現(xiàn)。隨著研究的深入，對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴的細(xì)胞定位和分子機(jī)制有所了解，并有助于病毒

3、性癥狀尤其是流行性感冒的治療。細(xì)胞因子是由細(xì)胞分泌出來(lái)用于細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)和通信的多種小蛋白質(zhì)，具有自分泌、旁分泌和/或內(nèi)分泌活性，并且通過結(jié)合受體引發(fā)多種免疫應(yīng)答。細(xì)胞因子的主要功能有控制細(xì)胞增殖和分化、血管發(fā)生、免疫、炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)（表1）。表一：與細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)的因子主要類型及功能類型功能干擾素調(diào)節(jié)先天免疫，活化抗病毒性質(zhì)，抗增殖作用。白介素白細(xì)胞增殖和分化， 趨化因子控制趨向性，募集白細(xì)胞，很多是促炎因子集落刺激因子刺激造血祖細(xì)胞增殖和分化腫瘤壞死因子促炎，激活細(xì)胞毒素T細(xì)胞干擾素（IFNs）是一種細(xì)胞因子家族，其在病毒和其他微生物病原體的先天免疫中起核心作用。根據(jù)干擾素受體特異性可以

4、將其分為三類（I、II、III類），I型IFN包含IFN-和IFN-，受體為異二聚體復(fù)合物IFNAR1 /IFNAR2；I型IFN包括IFN-，通過結(jié)合受體IFN-R1/IFN-R2發(fā)揮作用。III型IFN是一類新的干擾素，包括IFN-1、-2和-3，也稱白介素IL-29、IL-28a和IL-28b，結(jié)合受體復(fù)合體IL-28R/IL-10R，具有抗病毒活性，保護(hù)小鼠免受甲型流感病毒的侵害。IFNs通過Jak-STAT信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，結(jié)合受體導(dǎo)致下游信號(hào)級(jí)聯(lián)的啟動(dòng)，其結(jié)果是轉(zhuǎn)錄因子的激活和數(shù)百種IFN刺激的基因的誘導(dǎo)。這些基因編碼具有抗病毒、抗增殖或免疫調(diào)節(jié)特性的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。IFNs（通常與其

5、他藥物組合）可以用來(lái)治療病毒性疾病如丙型肝炎和乙型肝炎、某些類型的白血病和淋巴瘤以及多發(fā)性硬化中。白介素與IFN相反，主要在免疫細(xì)胞分化和激活中起作用，屬于免疫調(diào)節(jié)劑。白介素可以是促炎或抗炎的，并且像所有細(xì)胞因子一樣，引起多種反應(yīng)。IL-1和IL-1是通過直接和間接機(jī)制介導(dǎo)宿主對(duì)感染的反應(yīng)的促炎細(xì)胞因子。在它們的生物學(xué)功能中，這些細(xì)胞因子增加了急性期信號(hào)傳導(dǎo)，免疫細(xì)胞向原發(fā)感染部位的運(yùn)送，上皮細(xì)胞活化和繼發(fā)性細(xì)胞因子產(chǎn)生。趨化因子是細(xì)胞因子最大的家族，這些小分泌蛋白根據(jù)其前兩個(gè)半胱氨酸殘基的間隔分為四種類型（CXC、CC、C和CX3C）。趨化因子作為化學(xué)引誘物起到控制細(xì)胞遷移的作用，特別是免疫

6、系統(tǒng)的遷移，有助于胚胎發(fā)生，先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)發(fā)育和功能以及癌癥轉(zhuǎn)移等多種過程。大多數(shù)趨化因子被認(rèn)為是炎癥性的，并且它們被響應(yīng)于病毒（或其他微生物）感染的各種細(xì)胞釋放。促炎趨化因子的釋放導(dǎo)致免疫系統(tǒng)細(xì)胞（嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）募集到感染部位。盡管大多數(shù)細(xì)胞因子具有多效性，但是對(duì)于特定細(xì)胞類型，免疫細(xì)胞的趨化因子募集可以是高選擇性的。例如，IL-8、CCL2（單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1）和CCL11（嗜酸細(xì)胞活化趨化因子）分別是嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的主要化學(xué)引誘因子。集落刺激因子（CSF），如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子

7、（M-CSF）和粒細(xì)胞游離刺激因子（G-CSF）刺激造血祖細(xì)胞增殖和分化。集落刺激因子也與炎癥有關(guān)，有證據(jù)表明，這些因子可能是包含IL-1和腫瘤壞死因子（TNF）的相互依賴的促炎細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的一部分。研究表明，CSF通過增加炎癥部位的細(xì)胞因子，提高巨噬細(xì)胞的數(shù)量，使炎癥反應(yīng)持續(xù)。腫瘤壞死因子（TNF）可能是最有名的和最強(qiáng)烈的促炎細(xì)胞因子，它在細(xì)胞因子風(fēng)暴中起著重要作用。TNF被認(rèn)為是急性病毒性疾病的中樞細(xì)胞因子，包括流感病毒、登革熱病毒和埃博拉病毒引起的疾病。TNF由多種免疫細(xì)胞表達(dá)。TNF蛋白超家族擴(kuò)大了TNF的多效性。過量的TNF產(chǎn)生與許多慢性炎癥和自身免疫性疾病相關(guān)。TNF抑制劑已被批準(zhǔn)

8、用于治療炎癥性腸病、牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。肺部炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度反映了促炎細(xì)胞因子（如TNF和IL-1）及其同源可溶性受體或抑制劑TNFR1，TNFR2和IL-1RA之間的平衡，抑制這些炎性細(xì)胞因子的活性在肺泡液的水相中。抑制肺部炎癥的一種機(jī)制是調(diào)節(jié)特定細(xì)胞類型的活化。例如，肺泡巨噬細(xì)胞上的CD200R表達(dá)有助于通過抑制巨噬細(xì)胞活性來(lái)解決流感病毒感染期間的肺部炎癥。負(fù)調(diào)節(jié)因子如IL-1受體相關(guān)激酶（IRAK-M），細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子1（SOCS1），磷酸肌醇-3-OH激酶（PI3K），Toll相互作用蛋白（TOLLIP）和鋅指蛋白A20，也有助于通過預(yù)防異常的TLR活化來(lái)維持先天免疫過程。

9、巨噬細(xì)胞和某些類型的T細(xì)胞（Th2和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）和B細(xì)胞的抗炎細(xì)胞因子（主要是IL-10）的產(chǎn)生代表調(diào)節(jié)促炎反應(yīng)的另一種機(jī)制。盡管IL-10最常被認(rèn)為是抗炎細(xì)胞因子，但最近的證據(jù)將IL-10與纖維化中的潛在作用聯(lián)系起來(lái)，據(jù)報(bào)道IL-10表達(dá)增加會(huì)誘導(dǎo)膠原蛋白生成和纖維細(xì)胞募集到肺中。相比之下，IL-6與其可溶性受體之間的相互作用增強(qiáng)了靶細(xì)胞上IL-6的活性，提供了當(dāng)可溶性TNF受體和IL-1RA濃度非常高時(shí)增強(qiáng)TNF和IL-1活性的機(jī)制。由于促炎和抗炎機(jī)制的平衡對(duì)于維持肺免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，可以想象，如果這些調(diào)節(jié)機(jī)制中的一種或多種不存在或異常調(diào)節(jié)，則結(jié)果可能有助于細(xì)胞因子風(fēng)暴。細(xì)胞因子風(fēng)暴是對(duì)急性或慢性損傷的免疫反應(yīng)，可能由疾病本身或通過針對(duì)潛在疾病的治療引起，結(jié)果是可以引起膿毒癥樣反應(yīng)并可能導(dǎo)致多系統(tǒng)器官衰竭甚至死亡的細(xì)胞因子的壓倒性釋放。細(xì)胞因子風(fēng)暴主要由以下幾個(gè)特點(diǎn)：在細(xì)胞因子風(fēng)暴中，大量產(chǎn)生的不同種族的細(xì)胞因子和趨化因子，其在急性嚴(yán)重全身性炎癥并發(fā)癥的發(fā)展中起病理作用。細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生可以引發(fā)多種疾?。òǜ腥荆▏?yán)重?cái)⊙Y，敗血性休克）、創(chuàng)傷、損傷、急性胰腺炎、風(fēng)濕性疾病。 IL-6可以作