生物化學脂類代謝

1、脂類代謝Metabolism of lipids概論脂類（lipid）是脂肪(fat)及類脂(lipoid)的總稱，是一類不溶于水而易溶于有機溶劑，并能為機體利用的有機化合物。主要生理功能是儲存能量及氧化供能?；咎攸c不溶于水能溶解于一種或一種以上的有機溶劑分子中常含有脂肪酸或能與脂肪酸起酯化反應能被生物體所利用分類：脂肪（甘油三酯），類脂（固醇，固醇脂，磷脂，糖脂）脂肪酸（fatty acids）：包括飽和脂酸(saturated fatty acid)和不飽和脂酸(unsaturated fatty acid)，其中多不飽和脂酸多為營養(yǎng)必須脂酸（亞油酸，亞麻酸，花生四烯酸）。基本構(gòu)成：甘油

2、磷脂（兩個羥基接脂肪酸，一個接磷酸，磷酸一個羥基被X取代，如膽堿，水，乙醇胺，絲氨酸etc）膽固醇脂（膽固醇羥基接脂肪酸）鞘脂（鞘氨醇接一個脂肪酸）鞘磷脂（鞘脂下在一個羥基接取代磷酸基）鞘糖脂（鞘脂下一個羥基接糖）脂蛋白：脂質(zhì)基本轉(zhuǎn)運形式，分為細胞內(nèi)脂蛋白和血漿脂蛋白第一節(jié) 脂質(zhì)的消化吸收Digestion and absorption of lipids人體內(nèi)脂類來源 自身合成 飽和脂肪酸或單不飽和脂肪酸 食物供給 各種，特別是不飽和脂酸維持機體脂質(zhì)平衡小腸：介于機體內(nèi)外脂質(zhì)間的選擇性屏障，通過過多體內(nèi)脂質(zhì)堆積，通過過少會有營養(yǎng)障礙。消化吸收能力有可塑性，脂質(zhì)介導小腸脂質(zhì)消化吸收能力增加脂消

3、化酶及膽汁酸鹽 脂類在小腸上段，被乳化劑（膽汁酸鹽，甘油一脂，甘油二脂）乳化成微團（micelles）再經(jīng)酶催化消化。甘油三酯被胰脂酶和輔酯酶消化成2-甘油一脂，磷脂被磷脂酶A2分解為溶血磷脂+1FFA，膽固醇脂被膽固醇酯酶分解成膽固醇脂肪與類脂的消化產(chǎn)物形成混合微團(mixed micelles)，被腸粘膜細胞吸收。 膽汁酸鹽：強乳化作用脂質(zhì)消化酶：u 胰脂酶（pancreatic lipase）：特異水解甘油三酯1位及3位酯鍵 u 輔脂酶（colipase）：胰脂酶發(fā)揮脂肪消化作用的蛋白質(zhì)輔因子 u 磷脂酶A2（phospholipase A2）水解磷脂u 膽固醇酯酶（cholestery

4、l esterase）水解膽固醇1 / 21輔酯酶進入腸腔后酶原激活，它有與脂肪及酯酶結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，與胰脂酶結(jié)合是通過氫鍵進行的；它與脂肪通過疏水鍵進行結(jié)合。消化吸收過程：膽汁酸鹽、甘油三酯、膽固醇酯等與脂質(zhì)消化酶形成微團，微團內(nèi)酶解，然后吸收吸收：中鏈脂肪酸（610C）及短鏈脂肪酸（24C）形成的甘油三酯 ：直接吸收，經(jīng)門靜脈進入血液循環(huán) 長鏈脂肪酸（1226C）、2-甘油一酯、膽固醇和溶血磷脂等：進入腸黏膜細胞腸黏膜細胞脂類消化產(chǎn)物在腸粘膜細胞內(nèi)再合成進入血液循環(huán) 部位：十二指腸下段及空腸上段 中、短鏈脂酸構(gòu)成的TG乳化吸收入腸黏膜細胞之后在脂肪酶作用下分解成甘油和FFA，在經(jīng)門靜脈入血循

5、環(huán)。 長鏈脂酸和2-甘油一脂 在腸黏膜細胞酯化成TG膽固醇和游離脂酸 酯化成CE（膽固醇脂）溶血磷脂和游離脂酸 酯化成PL（磷脂） TG,CE,PL 和載脂蛋白一同形成乳糜微粒（chylomicron，CM）在經(jīng)淋巴管入血循環(huán) 甘油一脂合成途徑2脂酰CoA 和2-甘油一脂在脂酰CoA轉(zhuǎn)移酶 作用下形成甘油三酯 合成脂酰CoA 合成甘油三酯第二節(jié) 甘油三酯代謝Metabolism of triglycerides甘油三酯是脂肪酸的主要儲存形式，主要作用是為機體提供能量，1g產(chǎn)能38KJ，蛋白質(zhì)和糖都只有17KJ，主要在肝臟合成，在脂肪組織儲存 肝臟，脂肪組織，小腸合成甘油三酯 肝臟合成能力最強，

6、肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的TG組成VLDL入血。 脂肪組織主要以葡萄糖為原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中的FA合成脂肪。 小腸粘膜利用脂肪消化產(chǎn)物再合成脂肪。 原料：甘油，F(xiàn)FA，主要來自與葡萄糖代謝和CM中的FFA 肝腎中有甘油激酶可以利用游離甘油合成3-磷酸甘油（甘油+ATP和甘油激酶反應）甘油一脂途徑 1、脂肪酸活化成脂酰CoA和PPi 2、2-甘油一脂經(jīng)兩次脂酰CoA轉(zhuǎn)移酶和脂酰CoA作用生成甘油三酯甘油二脂途徑 以3-磷酸甘油為起始物，在肝細胞和脂肪細胞進行，脂酰CoA脂化3-磷酸甘油成磷脂酸，脫磷變成1,2-甘油二脂再合成甘油三酯 其中肝腎可以直接利用甘油，甘油激酶作用變成3-磷酸甘油，而

7、脂肪細胞不行 內(nèi)源性脂肪酸合成 由脂酰CoA在脂肪酸合酶體系催化下合成 軟脂酸由乙酰CoA在脂肪酸合成酶系催化下合成，合成部位：肝 脂肪細胞的胞液（16c的軟脂肪酸），肝線粒體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（碳鏈延長） 合成原料：乙酰CoA、ATP、NADPH+H+、HCO-3 、（CO2）及Mn2+等 乙酰CoA來源：GLc(主要) 和氨基酸，全部在線粒體內(nèi)產(chǎn)生，通過檸檬酸-丙酮酸循環(huán) (citrate pyruvate cycle)出線粒體。 NAPHD來源：磷酸戊糖途徑（主要），胞液中的異檸檬酸脫氫酶及蘋果酸酶催化的反應。 軟脂酸合成反應 乙酰CoA轉(zhuǎn)化為丙二酸單酰CoA 酶：乙酰CoA羧化酶(acetyl

8、CoA carboxylase)，輔酶是生物素 激活劑是Mn2+ 是脂酸合成的限速酶 調(diào)節(jié)：磷酸化失活，胰高血糖素作用下在蛋白激酶催化下磷酸化，胰島素作用則是蛋白質(zhì)磷酸酶催化器去磷酸化復活。 重復加成每次兩碳 大腸桿菌的脂肪酸脂蛋白聚合在一起構(gòu)成多酶體系 哺乳動物7種酶活性都在一條多肽鏈上，屬多功能酶，三個結(jié)構(gòu)域：底物進入縮合單位、還原單位、軟脂酰釋放單位 酰基載體蛋白（ACP）：輔基是4´-磷酸泛酰氨基乙硫醇，是脂?；d體。 乙?；B的是CE-S-乙酰基，丙二酰連ACP-S縮合、還原、脫水、再還原,四部基本反應，7次循環(huán)然后丁酰基由ACP上轉(zhuǎn)移到CE上，ACP上再接一個丙二酰CoA

9、，看起來就是在CE上鏈不斷延長而ACP補充丙二酰CoA. 總反應式：乙酰COA+ 7丙二酰COA+ 14(NADPH+ H+)-軟脂酸+7CO2+6H2O+8HSCOA+14NADP+ 軟脂肪酸延長可在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體進行 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂肪酸延長途徑以丙二酸單酰CoA為二碳單位供體 酶：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂肪酸延長酶系 NADPH+H+供氫 一樣四步反應縮合，還原，脫水，再還原?？梢缘?4C 但以18C硬脂酸為多。線粒體脂肪酸延長途徑以乙酰CoA為二碳單位供體酶：線粒體脂肪酸延長酶系，NADPH+H+供氫與-氧化逆反應基本相似，可以到24或26C 以18C硬脂肪酸為多不飽和脂肪酸催化 植物含9，12及15去飽和酶

10、，能合成9 以上多不飽和脂肪酸，而人體缺乏9以上去飽和酶，多不飽和脂肪酸只能從食物（特別植物油脂）攝取 系統(tǒng)命名：標示脂肪酸碳原子數(shù)和雙鍵數(shù)目和位置。 編碼體系：從脂肪酸的羧基碳起計算碳原子的順序，n：mx n為碳數(shù)，m為雙鍵數(shù)，x為雙鍵位置（羧基數(shù)起第一個接雙鍵的） 人體主要不飽和脂酸： 亞油酸是由油酸在去飽和酶作用下12位脫氫生成的，再一步脫氫可以生成亞麻酸脂肪酸合成調(diào)節(jié) 代謝物通過改變原料供應量和乙酰CoA羧化酶活性調(diào)節(jié)脂肪酸合成。 ATP、NADPH+H+及乙酰CoA：脂肪酸合成原料，能促進脂肪酸合成脂酰CoA：變構(gòu)抑制乙酰CoA羧化酶，抑制脂肪酸合成。高脂膳食使細胞內(nèi)脂酰CoA增多，

11、抑制脂肪酸合成。糖類食物進食后糖代謝增強，NADPH+H+及乙酰CoA供應增多，ATP供應增多，導致檸檬酸蓄積，進入胞液，別構(gòu)激活乙酰CoA羧化酶，有利于脂肪酸合成。胰島素（調(diào)節(jié)脂肪酸合成的主要激素）調(diào)節(jié) 誘導乙酰CoA羧化酶，脂肪酸合成酶，ATP-檸檬酸裂解酶合成；促進脂肪酸合成磷脂酸；增加脂肪組織脂蛋白酶活性，增加脂肪組織對血液甘油三酯脂肪酸攝取。胰高血糖素 增加蛋白激酶A活性磷酸化乙酰CoA羧化酶，降低其活性抑制脂肪酸合成。減少肝細胞向血液釋放脂肪。腎上腺素，生長素 抑制乙酰CoA羧化酶。多不飽和脂肪酸衍生物的重要生理功能 廿碳不飽和脂酸衍生物：前列腺素(prostaglandin, P

12、G)、血栓噁烷(thromboxane, TX)、白三烯(leukotrienes, LT)，是二十碳多不飽和脂肪酸花生四烯酸代謝產(chǎn)生的類花生酸類物質(zhì)（eicosanoids） 前列腺素 ( Prostaglandin, PG) 前列腺酸為基本骨架，五碳環(huán)和兩條側(cè)鏈。分9型，五碳環(huán)上取代基和雙鍵位置不同，分別命名為PGA、B、C、D、E、F、G、H及I，體內(nèi)PGA、E及F較多。根據(jù)R1R2中雙鍵數(shù)目多少分為1,2,3類（兩個加起來），PGI2是帶雙環(huán)的PG，除五碳環(huán)外，還有一個含氧的五碳環(huán)，因此又稱為前列腺環(huán)素（prostacyclin）n PGE2誘發(fā)炎癥，促局部血管擴張。n PGE2、PG

13、A2 使動脈平滑肌舒張而降血壓。n PGE2、PGI2抑制胃酸分泌，促胃腸平滑肌蠕動。n PGF2使卵巢平滑肌收縮引起排卵，使子宮體收縮加強促分娩。血栓噁烷（thromboxane A2, TXA2）有前列腺酸樣骨架，但五碳環(huán)為含氧的噁烷代替。PGF2、TXA2 強烈促血小板聚集，并使血管收縮促血栓形成PGI2 PGI3對抗它們的作用，TXA3促血小板聚集，單作用弱得多白三烯（leukotrienes，LTs） 四個雙鍵、n LTC4、LTD4及LTE4被證實是過敏反應的慢反應物質(zhì)。n LTD4還使毛細血管通透性增加。n LTB4還可調(diào)節(jié)白細胞的游走及趨化等功能，促進炎癥及過敏反應的發(fā)展。此三

14、種多不飽和脂肪酸衍生物的合成部位，PG:除紅細胞外全身各組織，TX：血小板，原料皆為花生四烯酸花生四烯酸在PGH合成酶作用下變?yōu)镻GH2，在變?yōu)楦鞣NPG，和TXA2花生四烯酸在脂過氧化酶作用下變?yōu)闅溥^氧化廿碳四烯酸，脫水酶作用變?yōu)榘兹↙TA4） ，再變?yōu)楦鞣N白三烯。甘油三酯分解氧化 脂肪動員（fat mobilization）儲存在脂肪細胞中的脂肪在脂肪酶的作用下，逐步水解，釋放出游離脂肪酸和甘油供其他組織細胞氧化利用的過程。關(guān)鍵酶：激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sensitive triglyceride lipase , HSL) 催化甘油三酯變?yōu)楦视投ズ椭舅?，是脂肪?/p>

15、員的限速酶，對多種激素敏感脂解激素 促進脂肪動員的激素如胰高血糖素，去甲腎上腺素，ACTH,TSH等對抗脂解激素因子 抑制脂肪動員，如胰島素，前列腺素E2，煙酸等脂周蛋白(perilipins)儲存脂肪以儲脂顆粒形式存在脂肪細胞內(nèi)，有一單層磷脂包裹，其外表面覆以的一類特殊蛋白，稱為脂周蛋白。脂肪分解的脂酸及甘油主要供心、肝、骨骼肌等利用 甘油溶于水，直接由血液運送在肝腎腸可以經(jīng)甘油激酶磷酸化再經(jīng)磷酸甘油脫氫酶和NAD+在二號碳脫氫變?yōu)榱姿岫u丙酮進入酵解途徑。氧化是脂酸分解基本形式脂肪酸活化為脂酰CoA, 除腦組織外大多數(shù)組織都可進行，肝、肌肉最活躍。線粒體外酶：脂酰CoA合成酶 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒

16、體外膜需要輔酶A，ATP 生成脂酰CoA，AMP,PPi脂酰CoA進入線粒體酶：肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶 關(guān)鍵酶 位于線粒體外膜，脂酰CoA轉(zhuǎn)移入線粒體膜間隙后把它和肉堿反應生成脂酰肉堿和CoA， 肉堿脂酰肉堿轉(zhuǎn)移酶 把脂酰肉堿轉(zhuǎn)運入線粒體基質(zhì)，同時把肉堿轉(zhuǎn)移出去。 肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶 把脂酰肉堿和CoA反應生成肉堿和脂酰CoA總而言之把脂酰CoA弄進線粒體基質(zhì)，中間過渡態(tài)是脂酰肉堿，中間產(chǎn)物是肉堿。脂酸氧化 變?yōu)橐阴oA 12或12C以上后三部由位于線粒體內(nèi)膜的三功能蛋白(trifunction protein, TFP)多酶復合體催化完成，縮短到12c以下時，由線粒體基質(zhì)中一套四種可溶性酶催化氧化。

17、一輪產(chǎn)生一分子乙酰CoA，一分子脂酰CoA，一分子FADH2，一分子NADH 乙酰CoA進入TAC循環(huán)徹底氧化或者生成酮體為肝外組織氧化利用，F(xiàn)DH2 NADH進入呼吸鏈產(chǎn)生ATP ATP產(chǎn)生，活化：消耗2個，氧化：每輪1個乙酰CoA，一分子FADH2，一分子NADH，一共8個乙酰CoA，7分子FADH2，7分子NADH，產(chǎn)生8*10+7*2.5+7*1.5=108, 凈106個軟脂酸和葡萄糖能量利用效率都是1/3但是軟脂酸1mol產(chǎn)生106個atp，葡萄糖32個，以100g計，軟脂酸41.4ATP,葡萄糖17.8ATP肥胖源于能量攝入和輸出的不平衡，食物輸入能量，輸出兩條way：熱能，運動和

18、成長，其他的變成了脂肪。其他氧化方式 不飽和脂肪酸氧化要改變構(gòu)型，因為雙鍵位置不同，不飽和脂肪酸在過程中產(chǎn)生順式3烯脂酰CoA或順式2烯脂酰CoA，阻止-氧化繼續(xù)進行。需要對應異構(gòu)酶變成2反式或水化后表構(gòu)酶催化變成L(+)-羥脂酰CoA 長鏈脂肪酸需先在過氧化酶體氧化成較短碳鏈脂肪酸，酶：脂肪酸氧化酶，輔基FAD，脫下的H和O2結(jié)合生成H2O2不氧化磷酸化不產(chǎn)生ATP，H2O2由過氧化氫酶分解。先行氧化分解超長碳鏈脂肪酸（C20，C22）。丙酰CoA變?yōu)殓牾oA再進入TAC循環(huán)氧化。丙酰CoA來源，極少量奇數(shù)碳原子脂肪酸，-氧化會生成丙酰CoA。支鏈氨基酸氧化分解產(chǎn)生丙酰CoA。丙酰CoA

19、先經(jīng)-羧化酶（還要ATP和生物素）（變?yōu)镈-甲基丙二酰CoA，消旋變?yōu)長-甲基丙二酰CoA），及異構(gòu)酶（or變位酶，和5¢-脫氧腺苷鈷胺素）轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾oA脂肪酸氧化從甲基端進行（-氧化），內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂肪酸-氧化酶系：羧化酶、脫氫酶、NADP+、NAD+、和細胞色素P450 催化形成, -二羧酸，然后可從任意頭進行氧化脂酸在肝氧化分解時產(chǎn)生酮體 脂肪酸在分解代謝過程中生的乙酰乙酸(acetoacetate)、-羥丁酸(-hydroxybutyrate)及丙酮(acetone)，三者統(tǒng)稱酮體(ketone bodies) 血漿水平：0.03 0.5mmol/L(0.3 5mg/dl) 生

20、成部位：肝細胞線粒體 原料：乙酰CoA 肝外組織氧化利用，部位：線粒體，乙酰乙酸利用需先活化為乙酰乙酰CoA，乙酰乙酰CoA硫解生成乙酰CoA 過程：-羥丁酸脫氫，變成乙酰乙酸，1，在琥珀酰CoA和琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶作用下變成乙酰乙酰CoA和琥珀酸。2，在輔酶A,ATP和乙酰乙酰CoA硫激酶作用下變?yōu)橐阴Ｒ阴oA和PPi，AMP。再在乙酰乙酰CoA硫激酶作用下和輔酶A 反應裂解成乙酰CoA。 酮體是肝臟向肝外組織輸出能量的重要中間產(chǎn)物。分子小，溶于水，可以血液運輸，能通過血腦屏障（腦組織重要能源）和毛細血管壁，容易被運輸?shù)礁瓮饨M織，肝外組織有活性較高的酮體利用酶。 意義:肝輸出能源的一種形式

21、，是腦組織重要能源。通體利用增加可減少糖利用，有利于維持血糖水平恒定，減少蛋白質(zhì)消耗。 酮癥酸中毒：饑餓，高脂低糖膳食，糖尿病時脂酸動員加強，酮體生成增加，酮體生成超過肝外組織利用的能力，引起血中酮體升高，可導致酮癥酸中毒 酮尿：酮癥酸中毒時酮體隨尿液排出引起酮尿可高達5000mg/24h 尿，正常為125 mg/24h尿。 調(diào)節(jié)：餐食狀態(tài)，饑餓，胰高血糖素加強脂肪動員有利于酮體生成。糖代謝，旺盛時脂肪酸主要進行酯化3-磷酸甘油生成甘油三酯及磷脂，減弱時酯化途徑大大減少，主要進行氧化，酮體生成增多。丙二酸單酰CoA，競爭性抑制肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶，脂酸氧化減弱，酮體生成減弱。第三節(jié) 磷脂代謝Meta

22、bolism of phospholipids概論磷脂是含有磷酸基團的脂類物質(zhì)的總稱分為甘油磷脂（phosphoglyceride）和鞘磷脂（sphingophospholipids）， X為膽堿、乙醇胺、絲氨酸、肌醇等， X為膽堿 磷脂酰膽堿（卵磷脂），磷脂酰乙醇胺（腦磷脂），磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油，二磷脂酰甘油（心磷脂），磷脂酰肌醇 脂類是生物膜的重要組成成分 磷脂甘油磷脂組成：甘油、脂肪酸、磷酸和含氮化合物 結(jié)構(gòu)略，其中2號碳上脂肪酸鏈常為花生四烯酸。 功能：含一個極性頭、兩條疏水尾，構(gòu)成生物膜的磷脂雙分子層。 簡稱：卵磷脂 PC 腦磷脂 PE 磷脂酰絲氨酸PS 磷脂酰肌醇PI 甘油磷

23、脂合成 磷脂酸是甘油磷脂合成中間產(chǎn)物。部位：全身各組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜外側(cè)面，肝、腎、腸等組織最活躍 原料：脂肪酸、甘油、磷酸鹽、膽堿（choline） 、絲氨酸、肌醇（inositol） 等。乙醇胺和膽堿的活化上兩者繼續(xù)通過甘油二脂途徑合成。甘油二脂與CDP-乙醇胺和CDP-膽堿縮合。1、葡萄糖代謝產(chǎn)生3-磷酸甘油2、和乙酰輔酶A在乙酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶作用下變成磷脂酸和輔酶A 3、再在磷酸酶作用下脫磷酸基生成甘油二脂4、在轉(zhuǎn)移酶作用下和CDP-XX作用生成磷脂酰XX和一個CMP。(也可以和脂酰CoA作用生成甘油三酯)肌醇磷脂、絲氨酸磷脂的CDP-甘油二脂途徑，甘油二脂活化1、葡萄糖代謝生成3-磷酸甘油2

24、、3-磷酸甘油在乙酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶作用下和乙酰輔酶A反應生成磷脂酸和輔酶A（前兩步一樣） 3、磷脂酸在胞苷酰轉(zhuǎn)移酶作用下和一個CTP生成一個CDP-甘油二脂和一個PPi 4、CDP-甘油二脂在合成酶作用下和肌醇，絲氨酸，磷脂酰甘油反應生成XXXX和一個CMP胞液中存在一類能促進磷脂在細胞內(nèi)膜之間進行交換的蛋白質(zhì)，稱磷脂交換蛋白(phospholipid exchange proteins) 。不同的磷脂交換蛋白催化不同種類磷脂在膜之間交換。 二軟脂酰膽堿，甘油二脂都為軟脂肪酸，X為膽堿：型肺泡上皮細胞合成，可降低肺泡表面張力甘油磷脂降解酶：磷脂酶(phospholipase , PL)磷脂酶A1

25、 A2作用于1,2位脂鍵，C作用于3位磷酸脂鍵，B作用于溶血磷脂1位脂鍵，D作用于磷酸取代基間酯鍵鞘氨醇是神經(jīng)鞘磷脂合成的重要中間產(chǎn)物鞘脂（sphingolipids）是一類含鞘氨醇（sphingosine）或二氫鞘氨醇的脂類物質(zhì)。一個R是脂肪酸，一個是OX，根據(jù)X不同分為鞘糖脂和鞘磷脂。神經(jīng)鞘磷脂（sphingomyelin）是人體含量最多的鞘磷脂，由鞘氨醇、脂肪酸及磷酸膽堿構(gòu)成。合成部位：全身各組織細胞，以腦組織最活躍基本原料:軟脂酰CoA、絲氨酸和膽堿，和磷酸吡哆醛、NADPH+H+及FAD等輔酶1、軟脂酰CoA和絲氨酸反應生成3-酮基二氫鞘氨醇（輔酶A替換為絲氨酸殘基）2、NADPH+

26、H還原為鞘氨醇3、脂酰CoA作用下2位氨基H取代為脂肪酸鏈。生成N-脂酰二氫鞘氨醇4、混合功能氧化酶作用下這個位置脫氫得N-脂酰鞘氨醇。51、和UDP-Glc反應3位羥基取代生成鞘糖脂 52、和磷脂酰膽堿反應生成神經(jīng)鞘磷脂神經(jīng)鞘磷脂降解酶：神經(jīng)鞘磷脂酶（sphingomyelinase） 磷脂酶C類切磷酸酯鍵，水解鞘磷脂產(chǎn)生磷酸膽堿和N-脂酰鞘氨醇，存在于腦肝脾腎等組織細胞溶酶體。缺乏將會導致體內(nèi)鞘磷脂堆積，引起肝脾腫大，癡呆等癥狀。第四節(jié) 膽固醇代謝Metabolism of cholesterol概論膽固醇（cholesterol）最先從動物膽石中分理處的，有羥基的固體醇類化合物。僅含一個

27、親水性的羥基 ，疏水性極強，不溶于水而溶于非極性溶劑。熔點較高(149)基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷多氫菲 不同固醇間碳原子數(shù)目及取代基不同，動物膽固醇27C，羥基酯化為膽固醇脂。人體內(nèi)140g，廣泛分布，1/4分布于腦，神經(jīng)組織中，腎上腺、卵巢等合成類固醇激素的腺體含量較高。存在形式：游離膽固醇、膽固醇酯。細胞膜基本結(jié)構(gòu)成分，細胞器膜含量較少。比其他脂質(zhì)更強直(rigidity)，決定細胞膜性質(zhì)（柔韌性？）的重要分子。合成 原料：乙酰CoA NADPH+H+ 一分子膽固醇需要18乙酰CoA(檸檬酸-丙酮酸循環(huán)出線粒體) 36ATP 16(NADPH+H)合成場所：全身各組織（成年動物腦組織和成熟紅細胞外

28、）細胞胞漿，合成量1g左右，主要合成場所是肝，其次小腸。1、 由乙酰CoA合成甲羥戊酸兩個乙酰輔酶a在硫解酶作用下合成乙酰乙酰輔酶A ，乙酰乙酰輔酶A在HMG CoA合酶作用下在和一個乙酰輔酶a合成羥甲基戊二酸單酰CoA（HMG CoA），再在HMGCoA還原酶作用下和2NADPH還原成甲羥戊酸（MVA,C6）2、 甲羥戊酸經(jīng)15碳化合物變?yōu)?0C的鯊烯3、 鯊烯環(huán)化為羊毛固醇再變?yōu)槟懝檀糎MG CoA還原酶調(diào)節(jié)： 此酶活性與膽固醇合成有相同晝夜節(jié)律性(午夜最高，中午最低）。膽固醇合成的周期節(jié)律性是HMG-CoA活性周期改變的結(jié)果。變構(gòu)調(diào)節(jié)，化學修飾調(diào)節(jié)和酶含量調(diào)節(jié)膽固醇含量升高抑制HMG C

29、oA還原酶活性，抑制膽固醇合成。膽固醇及其氧化產(chǎn)物如7-羥膽固醇、25羥膽固醇可以通過變構(gòu)調(diào)節(jié)對HMG CoA還原酶活性產(chǎn)生較強抑制作用。饑餓和禁食抑制肝合成膽固醇（原料不足，乙酰CoA，ATP,NADPH不足）高糖高飽和脂肪膳食促進膽固醇合成（肝HMG CoA還原酶活性增加，原料充足）膽固醇合成受激素調(diào)節(jié)，胰島素和甲狀腺素誘導肝細胞HMG -CoA還原酶合成，甲狀腺素促進膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?。胰高血糖素化學修飾調(diào)節(jié)（還原酶磷酸化失活）。皮質(zhì)醇抑制并降低肝細胞HMG -CoA還原酶活性。轉(zhuǎn)化為膽汁酸 環(huán)戊烷多氫菲在體內(nèi)不能被降解，但側(cè)鏈可被氧化、還原或降解，實現(xiàn)膽固醇的轉(zhuǎn)化。 肝臟：膽汁酸。 腎

30、上腺皮質(zhì)、睪丸、卵巢：類固醇激素 皮膚：7-脫氫膽固醇 膽汁酸（bile acid）：主要代謝去路，肝細胞，促脂類消化吸收（乳化）和抑制膽汁中膽固醇析出。 類固醇激素：生物學活性 固醇類化合物：7-脫氫膽固醇，紫外線下合稱維生素D3（膽鈣化【甾】醇 cholecalciferol）第五節(jié) 血漿脂蛋白代謝Metabolism of plasma lipoproteins血脂 血漿所含脂類統(tǒng)稱血脂，包括：甘油三酯、磷脂、膽固醇及其酯以及游離脂肪酸。 外源性：食物中攝取 內(nèi)源性：肝、脂肪細胞及其他組織合成后釋放入血血脂含量受膳食、年齡、性別、職業(yè)及代謝等的影響，波動范圍很大血脂運輸及代謝形式血漿脂蛋

31、白成分：脂質(zhì)和蛋白質(zhì)載脂蛋白(apolipoprotein, apo) 指血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分。種類：apoA(),B（100,48）,C（）,D,E功能：結(jié)合和轉(zhuǎn)運脂質(zhì)，穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu) PTP轉(zhuǎn)運磷脂，CETP轉(zhuǎn)運膽固醇脂 A穩(wěn)定HDL結(jié)構(gòu) 參與脂蛋白受體的識別，A識別HDL受體，B100，E識別LDL受體 調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性A激活LCAT (卵磷酯膽固醇脂轉(zhuǎn)移酶)C激活LCAT？C激活LPL (脂蛋白脂肪酶)A輔助激活LPLC抑制LPLA激活HL (肝脂肪酶) 脂蛋白代謝關(guān)鍵酶：脂蛋白脂酶（LPL） 肝脂酶（HL）膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（LCAT）脂蛋白脂酶（LPL）催化CM、VLD

32、L內(nèi)核TG水解（CM中TG和磷脂，產(chǎn)生甘油，脂肪酸，溶血磷脂），生成的FFA供肝外組織利用 。存在骨骼肌，心肌及脂肪等組織毛細血管內(nèi)皮細胞表面，需要apoC2激活。肝脂酶（HL）催化HDL內(nèi)核TG水解，使HDL2轉(zhuǎn)變?yōu)镠DL3;催化IDL內(nèi)核TG水解，使IDL轉(zhuǎn)變?yōu)長DL 膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（LCAT）促進新生HDL成熟，轉(zhuǎn)變?yōu)镠DL2，HDL2促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運脂蛋白相似基本結(jié)構(gòu)： 以單分子層借其非極性疏水基團與內(nèi)部疏水鏈相聯(lián)系，極性基團朝外。疏水性較強的TG及膽固醇酯位于內(nèi)核。 血脂與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而運輸。 分類：電泳法和超速離心法 、前、及乳糜微

33、粒4類Chylomicron CM 乳糜微粒密度最小，含TG最多蛋白質(zhì)最少，小腸黏膜細胞組成，轉(zhuǎn)運外源性膽固醇和TG 又被稱為外源性脂質(zhì)轉(zhuǎn)運途徑或外源性脂質(zhì)代謝途徑 來源：小腸合成的TG和合成及吸收的磷脂，膽固醇+載脂蛋白 apoB48，A1，A2，A4 代謝：新生CM在血液中成熟CMLPL作用下FFA部分到外周組織利用，CM殘粒由肝細胞攝?。╝poE受體） LDL受體相關(guān)蛋白能識別結(jié)合清楚CM殘粒。 正常人體代謝迅速，半衰期515min，空度1214小時血漿不含CMVery low density lipoprotein VLDL 極低密度脂蛋白含TG 50%-70%,蛋白質(zhì)5%-10%，肝

34、細胞合成，轉(zhuǎn)運內(nèi)源性膽固醇和TG運輸內(nèi)源性甘油三酯主要形式，血漿中代謝中間產(chǎn)物LDL是運輸內(nèi)源性膽固醇主要途徑。 VLDL及LDL代謝途徑又被稱為內(nèi)源性脂質(zhì)轉(zhuǎn)運途徑或內(nèi)源性脂質(zhì)代謝途徑 合成以肝細胞為主，小腸為輔，內(nèi)源性TG,磷脂，膽固醇及其酯+ apoB100、E 代謝：LPL作用，F(xiàn)FA進入外周組織，IDL在HTGL作用下變?yōu)長DL進入外周組織或者肝Low density lipoprotein LDL 低密度脂蛋白含膽固醇及其酯最多40%-50%，蛋白質(zhì)20%-50%，血漿合成，轉(zhuǎn)運內(nèi)源性膽固醇轉(zhuǎn)運肝合成的內(nèi)源性膽固醇，血漿中VLDL轉(zhuǎn)變而來。代謝：LDL受體代謝途徑，受體廣泛分布于肝動

35、脈壁細胞等全身各組織細胞膜表面，特異識別、結(jié)合含apoE B100的脂蛋白。進入細胞后在溶酶體中水解為氨基酸和游離膽固醇?？梢栽贏CAT(脂酰CoA膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶）作用下和脂酰CoA合成膽固醇酯游離膽固醇調(diào)節(jié)細胞膽固醇代謝：抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)HMGCoA還原酶，在轉(zhuǎn)錄水平阻抑LDL受體蛋白合成，激活ACAT，被細胞膜攝取，合成類固醇激素（腎上腺，卵巢，睪丸）非受體代謝途徑 氧化修飾LDL為ox-LDL可被清除細胞（巨噬細胞，血管內(nèi)皮細胞）清除。這兩類細胞表面有清道夫受體（scavenger receptor SR）攝取清除血漿中的修飾LDL半壽期24天，每天降解45%，2/3經(jīng)受體途徑降解High density lipoprotein HDL 高密度脂蛋白含脂類50%，蛋白質(zhì)最多約50%，肝、腸、血漿合成，逆向轉(zhuǎn)運膽固醇HDL在LACT、apoAI及CETP等的作用下，可將膽固醇從肝外組織轉(zhuǎn)運到肝進行代謝。這種將膽固醇從肝外組織向肝轉(zhuǎn)運的過程，稱為膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運（reverse cholesterol transport, RCT）作用：通過這種機制將外周組織中衰老細胞膜的膽固醇運至肝，轉(zhuǎn)化為膽汁酸