化學(xué)制藥工藝學(xué)——第3章

1、第三章第三章 化學(xué)合成藥物的工藝研究化學(xué)合成藥物的工藝研究第一節(jié)第一節(jié) 概述概述第二節(jié)第二節(jié) 反應(yīng)物的濃度與配料比反應(yīng)物的濃度與配料比第三節(jié)第三節(jié) 反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑第四節(jié)第四節(jié) 反應(yīng)溫度和壓力反應(yīng)溫度和壓力第五節(jié)第五節(jié) 催化劑催化劑第六節(jié)第六節(jié) 藥品質(zhì)量管理和工藝研究中的特殊試驗(yàn)藥品質(zhì)量管理和工藝研究中的特殊試驗(yàn)1藥物的生產(chǎn)工藝是各種化學(xué)單元反應(yīng)與化工單元操作的有機(jī)組合和綜合應(yīng)用?；瘜W(xué)單元反應(yīng)化學(xué)單元反應(yīng)氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)縮合反應(yīng)、烴化反應(yīng)重排反應(yīng)、水解反應(yīng)化工單元操作化工單元操作離心、過濾、干燥、蒸餾、洗滌等有機(jī)化學(xué)有機(jī)化學(xué)藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)化工原理化工原理制藥

2、分離工程制藥分離工程第一節(jié)第一節(jié) 概述概述23在設(shè)計(jì)和選擇在設(shè)計(jì)和選擇藥物合成工藝路線藥物合成工藝路線之后，接下之后，接下來要進(jìn)行來要進(jìn)行工藝條件研究工藝條件研究。小試研究的目的：小試研究的目的：1. 1. 打通打通工藝路線工藝路線2. 2. 優(yōu)化優(yōu)化工藝條件工藝條件3. 3. 評價(jià)評價(jià)工藝路線工藝路線在了解或闡明反應(yīng)過程的在了解或闡明反應(yīng)過程的內(nèi)因內(nèi)因的基礎(chǔ)上，探的基礎(chǔ)上，探索并掌握影響反應(yīng)的索并掌握影響反應(yīng)的外因外因（即（即反應(yīng)條件反應(yīng)條件）。）。4反應(yīng)過程的內(nèi)因（物質(zhì)的性能）反應(yīng)過程的內(nèi)因（物質(zhì)的性能） 主要指反應(yīng)物和反應(yīng)試劑分子中原子的結(jié)合狀態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、官能團(tuán)活性，各種原子

3、和官能團(tuán)之間的相互影響及物化性質(zhì)等。反應(yīng)過程的外因（反應(yīng)條件）反應(yīng)過程的外因（反應(yīng)條件） 反應(yīng)條件，也就是各種化學(xué)反應(yīng)的一些共同點(diǎn)：配料比、反應(yīng)物的濃度與純度、加料次序、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件、反應(yīng)終點(diǎn)控制、產(chǎn)物分離與精制、產(chǎn)物質(zhì)量監(jiān)控等。5化學(xué)合成藥物工藝研究的七個(gè)重大課題化學(xué)合成藥物工藝研究的七個(gè)重大課題1)1)配料比配料比 參與反應(yīng)的各物料之間物質(zhì)量的比例稱為配料比。通常物料量以摩爾為單位，則稱為物料的摩爾比。2)2)溶劑溶劑 化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)。這里涉及到反應(yīng)物的濃度、溶劑化作用、加料次序、溫度、壓力等。3)3)溫度和壓力溫度和壓力 化學(xué)反應(yīng)需要光和熱的傳

4、輸和轉(zhuǎn)換，在化學(xué)合成藥物的工藝研究中要注意考察反應(yīng)溫度和壓力的變化，選擇合適的攪拌器和攪拌速度。64)4)催化劑催化劑 現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)中，80%以上的反應(yīng)涉及催化過程?；瘜W(xué)合成藥物的工藝路線中也常見催化反應(yīng)：酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、生物酶催化等。5)5)反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控 適時(shí)地控制反應(yīng)終點(diǎn)?？墒公@得的生成物純度高、收率高。6)6)后處理后處理 蒸餾、過濾、萃取、干燥等分離技術(shù)。7)7)產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn)產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn) 化學(xué)原料藥生產(chǎn)的最后工序（精制、干燥、包裝）必須在符合GMP規(guī)定的條件下進(jìn)行。7在化學(xué)合成藥物工藝研究中，還要注意：在化學(xué)合成藥物工藝研究中，還要注意：化學(xué)

5、反應(yīng)各種條件之間的相互影響；化學(xué)反應(yīng)各種條件之間的相互影響；通常采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)中的通常采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)中的正交設(shè)計(jì)正交設(shè)計(jì)和和均勻設(shè)計(jì)均勻設(shè)計(jì)法法來安排實(shí)驗(yàn)和處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；來安排實(shí)驗(yàn)和處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；目的在于用目的在于用最少實(shí)驗(yàn)次數(shù)最少實(shí)驗(yàn)次數(shù)，得出最佳的合成藥，得出最佳的合成藥物工藝條件，進(jìn)而進(jìn)行中試放大。物工藝條件，進(jìn)而進(jìn)行中試放大。8第二節(jié)第二節(jié) 反應(yīng)物的濃度與配料比反應(yīng)物的濃度與配料比基元反應(yīng)：基元反應(yīng)：凡反應(yīng)物分子在碰撞中凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步一步轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)。為生成物分子的反應(yīng)。 非基元反應(yīng)：非基元反應(yīng)：凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過若干凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過若干步，即步，即若干個(gè)基元

6、反應(yīng)若干個(gè)基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)。物的反應(yīng)。 對于任何對于任何基元反應(yīng)基元反應(yīng)來說，反應(yīng)速率總是來說，反應(yīng)速率總是與其與其反應(yīng)物濃度的乘積成正比反應(yīng)物濃度的乘積成正比。9質(zhì)量作用定律質(zhì)量作用定律 當(dāng)溫度不變溫度不變時(shí)，反應(yīng)速率與直接參與反應(yīng)的物質(zhì)瞬間濃度的乘積乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。1011一、化學(xué)反應(yīng)過程一、化學(xué)反應(yīng)過程簡單反應(yīng) 由一個(gè)一個(gè)基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)，稱為簡單反應(yīng)。u簡單反應(yīng)按反應(yīng)分子數(shù)與反應(yīng)級數(shù)分為：單分子反應(yīng)單分子反應(yīng)、雙分子反應(yīng)雙分子反應(yīng)、零級零級反應(yīng)反應(yīng)復(fù)雜反應(yīng) 兩個(gè)和兩個(gè)以上兩個(gè)和兩個(gè)以上基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反

7、應(yīng)則稱為復(fù)雜反應(yīng)。u分為可逆反應(yīng)可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)連續(xù)反應(yīng)等。121 1 單分子反應(yīng)單分子反應(yīng) 在基元反應(yīng)中，若只有一分子一分子參與反應(yīng)，則稱為單分子反應(yīng)。一級反應(yīng)一級反應(yīng)：反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度成正比。-dC/dt= kC包括熱分解反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、分子內(nèi)重排、酮式與烯醇式互變等13（一）簡單反應(yīng) 2 2 雙分子反應(yīng)雙分子反應(yīng) 當(dāng)相同或不同的兩分子兩分子碰撞時(shí)相互作用而發(fā) 生的反應(yīng)二級反應(yīng)二級反應(yīng)：反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的乘積成 正比-dC/dt= kCACB例：加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等14（一）簡單反應(yīng) 3 3 零級反應(yīng)零級反應(yīng) 當(dāng)反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度無關(guān)，僅受其它因素

8、影響的反應(yīng)為零級反應(yīng)，其反應(yīng)速率為常數(shù)反應(yīng)速率為常數(shù)。-dC/dt= k例：光化學(xué)反應(yīng)、表面催化反應(yīng)、電解反應(yīng)等15（一）簡單反應(yīng) （二）復(fù)雜反應(yīng) 1 1 可逆反應(yīng)可逆反應(yīng) 兩個(gè)方向相反的反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行同時(shí)進(jìn)行； 正反應(yīng)速度隨著時(shí)間逐漸減小，逆反應(yīng)速度逐漸增大，直到兩個(gè)反應(yīng)速度相等直到兩個(gè)反應(yīng)速度相等；利用影響化學(xué)平衡移動的因素（除去生成物除去生成物或加入大量某一反應(yīng)物加入大量某一反應(yīng)物），使得化學(xué)反應(yīng)向有利于生產(chǎn)需要的方向移動。16例1 乙酸和乙醇的酯化反應(yīng)17例2 共沸帶水182 2 平行反應(yīng)平行反應(yīng)平行反應(yīng)，又稱競爭性反應(yīng)競爭性反應(yīng)，也是一種復(fù)雜反應(yīng)，即反應(yīng)物系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)

9、。在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)主反應(yīng)，其余稱為副反應(yīng)副反應(yīng)。特點(diǎn)特點(diǎn)：單純增加反應(yīng)物濃度不但加快主反應(yīng)速率同時(shí)也加快副反應(yīng)速率。19級數(shù)相同的平行反應(yīng)，其反應(yīng)速率之比為一常數(shù)常數(shù)，與反應(yīng)濃度反應(yīng)濃度及時(shí)間時(shí)間無關(guān)（生成物的比例恒定恒定）。不能不能用改變反應(yīng)物配料比反應(yīng)物配料比或反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)時(shí)間來改變生成物比例。通過改變溫度溫度、溶劑溶劑、催化劑催化劑等來調(diào)節(jié)生成物比例。例1 氯苯的硝化反應(yīng)20簡單反應(yīng)kCdtdC/例2 安替比林的合成一般情況下，增加反應(yīng)物濃度，有助于加快加快反應(yīng)速率反應(yīng)速率、提高設(shè)備能力提高設(shè)備能力和減少溶劑用量減少溶劑用量。21單純增加反應(yīng)濃度，有時(shí)也加速副反應(yīng)進(jìn)行。選

10、擇適當(dāng)濃度，以統(tǒng)一矛盾：苯肼的反應(yīng)濃度應(yīng)控制在較低水平。例2 安替比林的合成22二、反應(yīng)濃度與配料比的確定二、反應(yīng)濃度與配料比的確定配料比主要根據(jù)反應(yīng)過程的類型反應(yīng)過程的類型來考慮：1) 1)可逆反應(yīng)可逆反應(yīng) 可采取增加反應(yīng)物之一的濃度增加反應(yīng)物之一的濃度（即增加其配料比），或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷不斷除去生成物之一除去生成物之一的辦法，以提高反應(yīng)速率和增加產(chǎn)物的收率。232)當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一某一反應(yīng)物反應(yīng)物的濃度時(shí)，則增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)是收率較高收率較高，同時(shí)單耗較低單耗較低的某一范圍內(nèi)。乙酰苯胺與氯磺酸投料摩爾比1.0:4.8，收率84%；摩爾比1.0:7.0，

11、收率87 % 。工業(yè)上，1.0:4.5-5.0。243) 3)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定不穩(wěn)定，則可增加增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應(yīng)。苯巴比妥的合成中，脲在堿性條件下加熱脲在堿性條件下加熱易于分解易于分解，所以需使用過量的脲。254) 4)當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時(shí)，應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)當(dāng)用量，以增加增加主反應(yīng)的競爭力主反應(yīng)的競爭力。氟哌啶醇中間體的合成265) 5)為防止連續(xù)反應(yīng)連續(xù)反應(yīng)(副反應(yīng))的發(fā)生，有些反應(yīng)當(dāng)配料比宜小于理論量小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度，停止反應(yīng)。乙苯是在三氯化鋁催化下，將乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙

12、基的供電性能由于引入乙基的供電性能，使苯環(huán)更為活潑，極易繼續(xù)引入第二個(gè)乙基。控制乙烯與苯的摩爾比為0.4:1左右。過量的苯可以回收、循環(huán)套用。27必須重視反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理和反應(yīng)物的特性與配料比反應(yīng)物的特性與配料比的關(guān)系。傅克?；磻?yīng)中，無水三氯化鋁要多于1:1摩爾比，有時(shí)甚至用1:2，因?yàn)樯缮傻逆f鹽需消耗無水三氯化鋁的鎓鹽需消耗無水三氯化鋁。對于新反應(yīng)，擬定反應(yīng)物濃度和配料比的經(jīng)驗(yàn)規(guī)則：使用使用2%-10%2%-10%的反應(yīng)物濃度和的反應(yīng)物濃度和1:1.11:1.1的的摩爾比摩爾比，作為試探性反應(yīng)條件。 28第三節(jié)第三節(jié) 反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑溶劑是一個(gè)稀釋劑，它可以幫

13、助反應(yīng)散熱散熱或傳熱傳熱，并使反應(yīng)分子能夠均勻均勻分布分布，增加分子間碰撞的機(jī)會，從而加速反應(yīng)進(jìn)程。采用重結(jié)晶法精制反應(yīng)產(chǎn)物，也需要溶劑。無論是反應(yīng)溶劑，還是重結(jié)晶溶劑，都要求溶劑具有不活潑性，即在化學(xué)反應(yīng)或在重結(jié)晶條件下，溶劑應(yīng)是穩(wěn)定穩(wěn)定而惰性惰性的。 29一、常用溶劑的性質(zhì)和分類一、常用溶劑的性質(zhì)和分類溶劑溶劑極性極性沸點(diǎn)沸點(diǎn)石油醚0.013060乙醚2.935苯380二氯甲烷3.441乙酸乙酯4.3077氯仿4.461丙酮5.457二甲基甲酰胺6.4153甲醇6.665乙二醇 6.9197二甲亞砜 7.2189水10.21001 1 極性表極性表302 2 溶劑的分類溶劑的分類31質(zhì)子性

14、溶劑質(zhì)子性溶劑質(zhì)子性溶劑含有易取代氫原子含有易取代氫原子，可與含負(fù)離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合發(fā)生氫鍵結(jié)合，發(fā)生溶劑化作用；也可與正離子進(jìn)行配位結(jié)合；或與中性分子中的氧原子或氮原子形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。質(zhì)子性溶劑有水水、醇類醇類、乙酸乙酸、硫酸硫酸、多聚磷酸、氫氟酸-三氟化銻（HF-SbF3）、氟磺酸-三氟化銻（FSO3H-SbF3）、三氟乙酸等，以及氨或胺類化合物氨或胺類化合物。32 非質(zhì)子性溶劑不含易取代的氫原子不含易取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。一般將介電常數(shù)()在15以上的溶劑稱為極性極性溶劑溶劑，介電常數(shù)()在15以下的溶劑

15、稱為非極非極性溶劑性溶劑。非質(zhì)子非極性溶劑又稱惰性溶劑惰性溶劑(芳烴、脂肪烴)非質(zhì)子性溶劑非質(zhì)子性溶劑33非質(zhì)子極性溶劑非質(zhì)子極性溶劑醚類醚類( (乙醚、乙醚、四氫呋喃四氫呋喃、二氧六環(huán)二氧六環(huán)等等) )鹵代烴類鹵代烴類( (氯甲烷、二氯甲烷、氯甲烷、二氯甲烷、氯仿氯仿、四氯化、四氯化碳等碳等) )酮類酮類( (丙酮丙酮、甲乙酮等、甲乙酮等) )含氮化合物含氮化合物( (如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙乙腈腈、喹啉、喹啉) )亞砜類亞砜類( (二甲基亞砜二甲基亞砜) )酰胺類酰胺類( (甲酰胺、甲酰胺、N,NN,N- -二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺、N N- -甲甲基吡咯酮、

16、基吡咯酮、N,N-N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等三酰胺等) ) 34溶劑化效應(yīng)指每一個(gè)溶解的分子分子或離離子子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍包圍著的現(xiàn)象。對于水溶液來說，常用水合水合這個(gè)術(shù)語。3 3 溶劑化效應(yīng)溶劑化效應(yīng)35溶劑不僅為化學(xué)反應(yīng)提供了反應(yīng)進(jìn)行的場所，而且在某種意義上，直接影響化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)速率反應(yīng)速率、反應(yīng)方向反應(yīng)方向、轉(zhuǎn)化率轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物構(gòu)型產(chǎn)物構(gòu)型等。溶劑效應(yīng)溶劑效應(yīng)：溶劑對反應(yīng)速率反應(yīng)速率、化學(xué)平衡化學(xué)平衡、反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理的影響叫做溶劑效應(yīng)。二、反應(yīng)溶劑的作用和選擇二、反應(yīng)溶劑的作用和選擇36化學(xué)反應(yīng)速率的決定因素化學(xué)反應(yīng)速率的決定因素

17、37有機(jī)化學(xué)反應(yīng)按反應(yīng)機(jī)理分為：游離基反應(yīng)游離基反應(yīng)和離子型反應(yīng)離子型反應(yīng)。在游離基游離基反應(yīng)中，溶劑對反應(yīng)無顯著影響；然而在離子型離子型反應(yīng)中，溶劑對反應(yīng)影響很大。極性溶劑可以促進(jìn)離子反應(yīng)極性溶劑可以促進(jìn)離子反應(yīng)1 1 溶劑對反應(yīng)速率的影響溶劑對反應(yīng)速率的影響38例例1 1 BeckmannBeckmann重排重排39在甲醇、氯仿、苯三者中選擇該反應(yīng)最在甲醇、氯仿、苯三者中選擇該反應(yīng)最合適的溶劑并解釋原理合適的溶劑并解釋原理在第一步質(zhì)子化反應(yīng)中，強(qiáng)酸的質(zhì)子化作用在溶劑甲醇中受到甲醇分子的破壞而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的“強(qiáng)度”將集中作用在反應(yīng)物上，因而質(zhì)子化作用得到加強(qiáng)，結(jié)果加快反應(yīng)速率。

18、第二步解離反應(yīng)為離子型反應(yīng)，極性溶劑可以促進(jìn)離子反應(yīng)，因此應(yīng)選擇氯仿為反應(yīng)溶劑。40例例2 2 碘甲烷與三丙胺反應(yīng)碘甲烷與三丙胺反應(yīng)412.2.溶劑對反應(yīng)方向的影響溶劑對反應(yīng)方向的影響423.3.溶劑對產(chǎn)品構(gòu)型的影響溶劑對產(chǎn)品構(gòu)型的影響 由于溶劑極性不同，有的反應(yīng)產(chǎn)物中順反異構(gòu)體的比例不同。Wittig試劑與醛類和不對稱酮類反應(yīng)時(shí)，得到的烯烴是一對順反異構(gòu)體順反異構(gòu)體。 通過控制反應(yīng)的溶劑溶劑和溫度溫度可以使某種構(gòu)型的產(chǎn)物成為主要產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)反應(yīng)在非極非極性性溶劑中進(jìn)行時(shí)，有利于反式反式異構(gòu)體的生成；在極性極性溶劑中進(jìn)行時(shí)則有利于順式順式異構(gòu)體的生成。4.4.溶劑極性對化學(xué)平衡反應(yīng)的影響

19、溶劑極性對化學(xué)平衡反應(yīng)的影響44為什么烯醇式在非極性溶劑中的含量高于極性溶劑？45在兩種互變異構(gòu)體中，烯醇式是極性極性比較小比較小的一種形式；烯醇式的分子內(nèi)氫鍵可以降低羰基偶分子內(nèi)氫鍵可以降低羰基偶極之間的斥力極之間的斥力。當(dāng)溶劑分子間的氫鍵與分子內(nèi)氫鍵不發(fā)生競爭時(shí)，穩(wěn)定作用更為明顯；當(dāng)溶劑極性增強(qiáng)時(shí)，伴隨分子間氫鍵分子間氫鍵的形成，烯醇式含量降低。46藥物微晶化藥物微晶化可增加藥物的表面積，加快藥物的溶解速度；對于水溶性差的藥物，微晶化處理很有意義。產(chǎn)物溶劑化產(chǎn)物溶劑化：重結(jié)晶產(chǎn)物可能含有不同量的溶劑。最常見為水合物，例如阿莫西林三水合物藥物與有機(jī)溶劑形成溶劑化物，在水中的溶解溶解度度和溶解

20、速率溶解速率與非溶劑化物不同，因而劑量劑量和療效療效可能有所不同。對于口服制劑口服制劑，原料藥的晶型與療效療效和生物利生物利用度用度有關(guān)。例如棕櫚氯霉素B型結(jié)晶與無定型有效。三、重結(jié)晶溶劑的選擇三、重結(jié)晶溶劑的選擇471 1 重結(jié)晶的原理重結(jié)晶的原理2 2 溶劑的選擇原則溶劑的選擇原則-1 -148理想的重結(jié)晶溶劑理想的重結(jié)晶溶劑：對雜質(zhì)有良好溶解度，對待提純藥物有所期望的溶解性：高溫易溶、低溫難溶，溶解度隨溫度變化曲線斜率大?！跋嗨葡嗳芟嗨葡嗳堋保喝羧苜|(zhì)極性很大，就需用極性很大的溶劑才能使它溶解；若溶質(zhì)是非極性的，則需用非極性溶劑。對于含有易形成氫鍵的官能團(tuán)易形成氫鍵的官能團(tuán)（如OH, -N

21、H2, -COOH, -CONH-等）的化合物來說，它們在水水、甲醇甲醇類溶劑中的溶解度大于在苯或乙烷等烴類溶劑中的溶解度。如果官能團(tuán)不是分子的主要部分官能團(tuán)不是分子的主要部分時(shí)，那么溶解度可能有很大變化。如十二十二醇醇幾乎不溶于水，它所具有的十二個(gè)碳長鏈，使其性質(zhì)更像烴類化合物。在生產(chǎn)實(shí)踐中，經(jīng)常應(yīng)用兩種或兩種溶劑形成的混合溶劑混合溶劑做重結(jié)晶溶劑。492 2 溶劑的選擇原則溶劑的選擇原則-2-23 3 重結(jié)晶溶劑的分類重結(jié)晶溶劑的分類501 1 反應(yīng)溫度反應(yīng)溫度51第四節(jié)第四節(jié) 反應(yīng)溫度和壓力反應(yīng)溫度和壓力n注意注意反應(yīng)溫度既影響反應(yīng)速率，又影響化學(xué)平衡溫度同時(shí)對主反應(yīng)和副反應(yīng)發(fā)生影響nV

22、ant Hoff 經(jīng)驗(yàn)規(guī)則經(jīng)驗(yàn)規(guī)則反應(yīng)溫度每升高10，反應(yīng)速率約提高1-2倍該規(guī)律對固、液、氣三態(tài)都適應(yīng)，對放熱反應(yīng)、吸熱反應(yīng)都適應(yīng)。52反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率影響的類型反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率影響的類型5354反應(yīng)溫度對化學(xué)平衡的影響：反應(yīng)溫度對化學(xué)平衡的影響：ArreheniusArrehenius公式公式例例 磺胺甲噁唑的生產(chǎn)磺胺甲噁唑的生產(chǎn)55第一步適當(dāng)增加次氯第一步適當(dāng)增加次氯酸鈉的投料比酸鈉的投料比改變反應(yīng)溫度等條件改變反應(yīng)溫度等條件以提高以提高k1/k3k1/k3的值。的值。56例例 磺胺甲噁唑的生產(chǎn)磺胺甲噁唑的生產(chǎn)（1 1）直接影響）直接影響壓力對于理論產(chǎn)率的影響，依賴于反應(yīng)物與產(chǎn)物體積

23、體積或分子數(shù)分子數(shù)的變化: 分子數(shù)增加(體積增加)，加壓對產(chǎn)物生成不利。 體積縮小，加壓對產(chǎn)物的生成有利。572 2 反應(yīng)壓力反應(yīng)壓力（2 2）間接影響）間接影響對于反應(yīng)物或反應(yīng)溶劑具有揮發(fā)性揮發(fā)性或沸沸點(diǎn)較低點(diǎn)較低的反應(yīng)，提高溫度，有利于反應(yīng)進(jìn)行；但若在常壓下進(jìn)行，可能成為氣相反應(yīng)。此時(shí)需要加壓。 如果反應(yīng)物有氣體氣體，則可通過加壓提高該反應(yīng)物的濃度。反之，減壓可降低反應(yīng)物的濃度。例：加氫反應(yīng)。58例例 磺胺嘧啶的合成磺胺嘧啶的合成591 1 催化劑與催化作用催化劑與催化作用催化劑催化劑 某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速度，而本身在化學(xué)反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)沒有變化。正催化劑、負(fù)催化劑自

24、動催化作用自動催化作用 某些反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物本身即具有加速反應(yīng)的作用60第五節(jié)第五節(jié) 催化劑催化劑催化作用機(jī)理催化作用機(jī)理催化劑能降低反應(yīng)活化能降低反應(yīng)活化能，增大反應(yīng)速度。催化劑只能改變反應(yīng)速度，而不能不能改變化學(xué)平衡改變化學(xué)平衡。催化劑具有特殊的選擇性選擇性：不同類型的化學(xué)反應(yīng)，有各自適宜的催化劑；對于同樣的反應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。影響催化劑活性的因素影響催化劑活性的因素1) 1)溫度溫度 溫度對催化劑活性影響很大，溫度太低時(shí)，催化劑的活性小，反應(yīng)速度很慢；隨著溫度上升，反應(yīng)速度逐漸增大；但達(dá)到最大反應(yīng)速度后，又開始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫活性溫度范圍度范圍

25、。2) 2)助催化劑助催化劑 在制備催化劑時(shí)，往往加入少量物質(zhì)( HBr HCl ArSO3H RCOOH H2CO3 H2S ArSH ArOH RSH ROH常用的堿性催化劑堿性催化劑有：金屬氫氧化物、金屬氧化物、強(qiáng)堿弱酸鹽類、有機(jī)堿、醇鈉、氨基鈉和金屬有機(jī)化合物。 常用堿的%強(qiáng)度順序如下：RCH2- RO- RNH2 NH3 ArNH2703 3 生物酶催化生物酶催化例例 固定化酶在氨基酸生產(chǎn)中的應(yīng)用固定化酶在氨基酸生產(chǎn)中的應(yīng)用71724 4 相轉(zhuǎn)移催化相轉(zhuǎn)移催化從相轉(zhuǎn)移催化原理來看，整個(gè)反應(yīng)可視為絡(luò)合物反應(yīng)動力學(xué)反應(yīng)絡(luò)合物反應(yīng)動力學(xué)反應(yīng)。兩個(gè)階段：1 1、有機(jī)相中的反應(yīng)有機(jī)相中的反應(yīng) 2 2、繼續(xù)轉(zhuǎn)移負(fù)離子到有機(jī)相、繼續(xù)轉(zhuǎn)移負(fù)離子到有機(jī)相2快于1稱為萃取型萃取型；1快于2稱為界面型界面型734.14.1 相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程4.2 4.2 相轉(zhuǎn)移催化劑的分類和催化機(jī)制相轉(zhuǎn)移催化劑的分類和催化機(jī)制74(1) (1) 鎓鹽類鎓鹽類 （離子型）（離子型）由中心原子中心原子(P/N/As/S)、取代基取代基(烷基/芳基)和負(fù)