藥劑學(xué)2013 固體分散

1、. v 固體分散體（固體分散體（solid dispersion）是指是指藥物高度分散在適宜的載體材料中形成的藥物高度分散在適宜的載體材料中形成的一種固態(tài)物質(zhì)。一種固態(tài)物質(zhì)。固體固體.分子、微晶分子、微晶無定形狀態(tài)無定形狀態(tài)藥藥 物物固體分散體固體分散體solid dispersionsolid dispersion固體分散技術(shù)：固體分散技術(shù)：載體材料載體材料 水溶性水溶性 難溶性難溶性 腸溶性腸溶性.固體分散體的主要特點(diǎn)：固體分散體的主要特點(diǎn)：|采用水溶性載體可采用水溶性載體可提高難溶性藥物的提高難溶性藥物的溶解度溶解度和和溶解速率溶解速率，加快難溶性藥物的溶出，提高藥物的生物利用度，制備加

2、快難溶性藥物的溶出，提高藥物的生物利用度，制備速效速效、高效的制劑。高效的制劑。|采用難溶性載體可采用難溶性載體可阻止藥物釋放，達(dá)到阻止藥物釋放，達(dá)到緩釋緩釋或控釋目的。或控釋目的。|采用腸溶性載體可控制藥物在腸中釋放，采用腸溶性載體可控制藥物在腸中釋放，提高藥物的選擇提高藥物的選擇性，性，減少藥物的減少藥物的副作用副作用，制成制成新劑型新劑型。|可使油性藥物固體化可使油性藥物固體化 固體分散體的主要問題：固體分散體的主要問題：|載藥量小載藥量小|物理穩(wěn)定性差物理穩(wěn)定性差 藥物處于高度分散狀態(tài)，久貯后不穩(wěn)定，藥物處于高度分散狀態(tài)，久貯后不穩(wěn)定，久貯后易發(fā)生久貯后易發(fā)生老化現(xiàn)象老化現(xiàn)象。|工業(yè)化

3、生產(chǎn)困難工業(yè)化生產(chǎn)困難.20min的溶解的溶解速度速度雙炔失碳酯：聚維酮（雙炔失碳酯：聚維酮（PVP）的）的比例比例 ，溶解速度溶解速度 ，比原藥增大了，比原藥增大了38倍倍。.常用載體材料常用載體材料水溶性水溶性難溶性難溶性腸溶性腸溶性聚乙二醇類聚乙二醇類(PEG)(PEG) 聚維酮類聚維酮類(PVP)(PVP) 表面活性劑類表面活性劑類 有機(jī)酸類有機(jī)酸類糖類及多元醇類糖類及多元醇類纖維素類纖維素類(EC)聚丙烯酸樹脂類聚丙烯酸樹脂類(Eudragit RL)纖維素類纖維素類(CMEC HPMCP)聚丙烯酸樹脂類聚丙烯酸樹脂類(Eudragit L).(1)安全安全：無毒、無致癌。：無毒、無

4、致癌。(2)有效有效：使藥物達(dá)到最佳的分散效果。：使藥物達(dá)到最佳的分散效果。(3)穩(wěn)定穩(wěn)定：不與藥物反應(yīng)：不與藥物反應(yīng) ， 不影響藥物的穩(wěn)定性測定。不影響藥物的穩(wěn)定性測定。 (4)經(jīng)濟(jì)經(jīng)濟(jì): 價廉。價廉。載體材料具備的條件：載體材料具備的條件：.載體材料的作用：載體材料的作用：（1 1）對藥物的促進(jìn)作用：）對藥物的促進(jìn)作用：速效原理速效原理 A.提高藥物溶解度提高藥物溶解度 B.對藥物有抑晶作用對藥物有抑晶作用 C.保證藥物高度分散性保證藥物高度分散性 D.提高藥物的可潤濕性提高藥物的可潤濕性（2 2）對藥物的抑制作用：）對藥物的抑制作用：緩釋原理緩釋原理 藥物分散在疏水、脂質(zhì)載體材料形成的藥

5、物分散在疏水、脂質(zhì)載體材料形成的網(wǎng)網(wǎng)狀骨架狀骨架結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)。 .固體分散體溶出速率的影響因素固體分散體溶出速率的影響因素溶出速率溶出速率分散狀態(tài)分散狀態(tài)載體材料載體材料分子分散分子分散無定形分散無定形分散微晶分散微晶分散水溶性水溶性難溶性難溶性腸溶性腸溶性提高溶解度提高溶解度抑晶性抑晶性高度分散性高度分散性可潤濕性可潤濕性. 固體分散體主要三種類型（制備原理）：固體分散體主要三種類型（制備原理）：1.簡單低共熔物簡單低共熔物微晶形式微晶形式2.固體溶液固體溶液分子狀態(tài)分子狀態(tài)3.共沉淀物共沉淀物非結(jié)晶性無定形物非結(jié)晶性無定形物.分散過程分散過程 熔融分散法熔融分散法 溶劑分散法溶劑分散法 機(jī)械

6、分散法機(jī)械分散法固化過程固化過程 溶劑蒸發(fā)法溶劑蒸發(fā)法 熔融液驟冷法熔融液驟冷法3. 機(jī)械分散法機(jī)械分散法.藥物與載體材料混勻藥物與載體材料混勻加熱至熔融加熱至熔融在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體關(guān)鍵：關(guān)鍵：由高溫迅速冷卻，大量晶核迅由高溫迅速冷卻，大量晶核迅速形成，藥物高度分散，而非粗晶。速形成，藥物高度分散，而非粗晶。.藥物與載體材料共同溶于藥物與載體材料共同溶于有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑蒸去有機(jī)溶劑，蒸去有機(jī)溶劑，使藥物與載體材料同時使藥物與載體材料同時析出析出藥物藥物 + 載體材料的載體材料的共沉淀共沉淀固體分散體固體分散體.（一）熔融法（一）熔融法優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)： 1 、 簡單

7、經(jīng)濟(jì)，簡單經(jīng)濟(jì)， 2、適用于、適用于熱穩(wěn)定熱穩(wěn)定藥物。藥物。 3 、適用于熔點(diǎn)低，不溶于有機(jī)、適用于熔點(diǎn)低，不溶于有機(jī) 溶劑的載體材料溶劑的載體材料，PEG類、枸類、枸 櫞酸、糖類等。櫞酸、糖類等。 缺點(diǎn)：藥物可能發(fā)生分解和蒸發(fā)。缺點(diǎn)：藥物可能發(fā)生分解和蒸發(fā)。固體分散體的制備方法：固體分散體的制備方法：.(二二). 溶劑法溶劑法（共沉淀法（共沉淀法 ）：優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：適用于對：適用于對熱不穩(wěn)定熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物，或易揮發(fā)的藥物，缺點(diǎn)缺點(diǎn)：有機(jī)溶劑的用量較大，：有機(jī)溶劑的用量較大，成本高成本高。固體分散體的制備方法：固體分散體的制備方法：(三三).溶劑溶劑-熔融法熔融法：優(yōu)點(diǎn)：藥物優(yōu)點(diǎn)：藥物受熱

8、時間短受熱時間短、穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量好，、穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量好， 適用于液態(tài)藥物，如魚肝油等，適用于液態(tài)藥物，如魚肝油等，缺點(diǎn)：只適用于缺點(diǎn)：只適用于劑量小于劑量小于50 mg的藥物。的藥物。.固體分散體的制備方法：固體分散體的制備方法：(四四).溶劑溶劑-噴霧（冷凍）干燥法噴霧（冷凍）干燥法：適用對熱不穩(wěn)定的藥物適用對熱不穩(wěn)定的藥物(五五).研磨法：研磨法：優(yōu)點(diǎn)：不需要加溶劑，借助機(jī)械力降低藥物的粒度。優(yōu)點(diǎn)：不需要加溶劑，借助機(jī)械力降低藥物的粒度。.1、固體分散技術(shù)適用于固體分散技術(shù)適用于劑量小劑量小的藥物的藥物 固體藥物：固體藥物：5%-20% 液態(tài)藥物：液態(tài)藥物： 10%2、載體材料的選擇載體材

9、料的選擇 A.決定固體分散體的溶出速率決定固體分散體的溶出速率 注注 意：意：.顆粒顆粒片劑片劑 粉末粉末加工加工.尼莫地平尼莫地平是一種是一種難溶性難溶性藥物，在藥物，在3737水中溶水中溶解度僅解度僅4.6g/mL4.6g/mL。尼莫地平制成固體分散體，可尼莫地平制成固體分散體，可提高它的生物提高它的生物利用度。利用度。.處方處方：尼莫地平，：尼莫地平，PEG6000制法制法：尼莫地平：尼莫地平：PEG6000PEG6000固體分散體的制備固體分散體的制備：熔融法熔融法.尼莫地平尼莫地平聚乙二醇（聚乙二醇（PEG6000)尼莫地平尼莫地平PEG6000固體分散體固體分散體 分散分散難溶性藥

10、物難溶性藥物水溶性的材料水溶性的材料一、尼莫地平固體分散劑的組成一、尼莫地平固體分散劑的組成以微晶狀態(tài)以微晶狀態(tài)分散分散.尼莫地平不同劑型的比較尼莫地平不同劑型的比較0 010102020303040405050606070708080固體分散體固體分散體片劑片劑溶出度溶出度.尼莫地平不同劑型的比較尼莫地平不同劑型的比較0 010102020303040405050606070708080尼固尼固尼片劑尼片劑生物利用度生物利用度.應(yīng)用實(shí)例（布洛芬栓）應(yīng)用實(shí)例（布洛芬栓）M布洛芬（布洛芬（ibuprofen)ibuprofen)是臨床常用的非甾體解熱是臨床常用的非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛藥，M以布洛芬以布洛芬PVPPVP共沉淀物制成栓劑，共沉淀物制成栓劑，M避免其對胃腸道的不良反應(yīng)，避免其對胃腸道的不良反應(yīng)，M減少首過效應(yīng)，減少首過效應(yīng)，M增加釋放，提高生物利用度。增加釋放，提高生物利用度。.三種處方布洛芬栓的制備三種處方布洛芬栓的制備 A.布洛芬布洛芬0.25g. A栓栓 混合甘油三酯混合甘油三酯5.9g 沉淀沉淀1.5g .混合甘混合甘 B栓栓 山梨醇山梨醇-80 0.15ml 混