吳一龍NSCLC個(gè)體化靶向治療

1、NSCLC個(gè)體化治療作者：廣東省人民醫(yī)院吳一龍 來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 日期：2011-05-12吳一龍教授，博士生導(dǎo)師，國務(wù)院特殊津貼享受者。國際肺癌研究會(huì)（IASLC）分期委員會(huì)委員，CancerLetters、循證醫(yī)學(xué)雜志等10余家中英文雜志主編或編委。晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的分子靶向治療進(jìn)展較快，表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）仍是NSCLC靶向治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，近年有較多研究結(jié)果公布，這為更好地在臨床上應(yīng)用EGFR-TKI提供了有益參考。中國人群與歐美人群肺癌發(fā)病的分子事件不同，提示不同種系人群對分子靶向治療的反應(yīng)可能不同，應(yīng)給予個(gè)體化治療。廣東省人民醫(yī)

2、院對于EGFR-TKI在國人中的應(yīng)用進(jìn)行了多項(xiàng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。EGFR-TKI 靶向藥物EGFR 基因突變的預(yù)測價(jià)值IPASS 研究證實(shí)，EGFR 突變狀態(tài)是EGFR-TKI一線療效的決定性預(yù)測因素；該研究入組患者中包括了部分中國患者。其結(jié)果顯示，EGFR基因突變患者一線使用吉非替尼的無進(jìn)展生存（PFS）遠(yuǎn)優(yōu)于單純化療組，也優(yōu)于無EGFR突變而使用吉非替尼的患者。隨訪兩年的結(jié)果顯示，對于EGFR突變型和野生型患者，吉非替尼用于一線治療的總生存（OS）率與用于二線治療無差異（EGFR突變組：21.6%對21.9%；EGFR野生組：11.2%對12.7%）。這一結(jié)果似乎提示，吉非替尼一線治療或二線治

3、療療效一致。但I(xiàn)PASS研究的主要終點(diǎn)是PFS，研究中OS干擾因素較多，可能影響OS 的分析結(jié)果。目前仍主張對于EGFR突變患者，一線應(yīng)用吉非替尼治療。OPTIMAL研究是中國胸部腫瘤協(xié)作組（CTONG）進(jìn)行的一項(xiàng)研究，納入165 例EGFR 突變（19 外顯子缺失或21 外顯子L858R 突變）、既往未接受過化療的B/期NSCLC患者，隨機(jī)分為厄洛替尼單藥組或吉西他濱+卡鉑化療組。結(jié)果顯示，兩組患者的PFS 期分別為13.1 個(gè)月對4.6 個(gè)月（HR為0.16）。這是迄今為止，在所有關(guān)于晚期肺癌分子靶向藥物治療的臨床試驗(yàn)中，首次獲得如此令人欣喜的HR換言之，84%的患者在使用厄洛替尼后，疾病

4、進(jìn)展顯著延緩。與化療一樣，耐藥也是影響EGFR-TKI療效的一大挑戰(zhàn)。EGFR-TKI 耐藥存在三種情況：一是合并cMET擴(kuò)增的原發(fā)耐藥；二是合并存在第二種EGFR 突變?nèi)鏣790M的原發(fā)耐藥；三是獲得性耐藥，長期用藥誘發(fā)了新的突變（圖1）。病例1 原發(fā)耐藥?；颊咴l(fā)病灶同時(shí)存在EGFR 19外顯子缺失和cMET擴(kuò)增，應(yīng)用靶向藥物治療30天時(shí)，疾病明顯進(jìn)展。病例2 原發(fā)耐藥?；颊邞?yīng)用EGFR-TKI治療僅55天，即出現(xiàn)疾病進(jìn)展；基因檢測顯示，其同時(shí)存在21外顯子和T790M突變；伴有21外顯子突變者的PFS期多超過10個(gè)月，可能因合并存在的T790M突變促進(jìn)了疾病進(jìn)展。病例3 獲得性耐藥?；颊?/p>

5、基線時(shí)存在19外顯子缺失，經(jīng)長期EGFR-TKI治療后，病灶基本消失，并維持緩解近2年；2年后，在原部位復(fù)發(fā)，組織活檢顯示出現(xiàn)T970M突變。圖1 TKI 耐藥病例腫瘤異質(zhì)性同一個(gè)體不同病灶對EGFR-TKI的反應(yīng)性可能存在差異，即腫瘤異質(zhì)性。我課題組連續(xù)納入一組NSCLC患者（431例，其中EGFR突變183 例，占28.3%）進(jìn)行隨訪，對其中17例出現(xiàn)疾病進(jìn)展者的繼發(fā)病灶進(jìn)行了再次手術(shù)或活檢，從EGFR基因型角度進(jìn)一步探討了腫瘤異質(zhì)性。結(jié)果顯示，對于11 例未接受EGFR-TKI 治療的患者，其繼發(fā)病灶的EGFR基因型存在3種情況：單克?。? 例），EGFR 基因型無明顯變化； 多克隆（3

6、例），EGFR從突變型變化為野生型； 多克隆（2 例），EGFR 從野生型轉(zhuǎn)換為突變型。在6 例用EGFR-TKI 治療的患者中，2例為單克隆，4例為多克隆，出現(xiàn)新的外顯子缺失（圖2）。病例1 患者原發(fā)灶EGFR基因19外顯子缺失；術(shù)后未行治療，12 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)另一處新發(fā)病灶，再次手術(shù)切除病灶后檢測提示EGFR突變同前；5 月后左肺再次出現(xiàn)病灶，術(shù)后基因檢測結(jié)仍同前。病例2 患者右下肺切除后對病灶的檢測結(jié)果為EGFR 基因21 外顯子缺失，19 個(gè)月后左肺出現(xiàn)病灶，活檢后行基因測序，發(fā)現(xiàn)EGFR由突變型轉(zhuǎn)換為野生型。 病例3 患者原發(fā)灶合并存在EGFR野生型和突變型，術(shù)后22 個(gè)月在其他部位出

7、現(xiàn)新病灶，多點(diǎn)活檢行基因檢測顯示，EGFR 均為突變型（A 圖）；有新的突變發(fā)生（B圖）。 圖2 腫瘤異質(zhì)性圖解化療與靶向治療的序貫次序在體外試驗(yàn)中，對同一肺癌細(xì)胞株給予不同組合順序的紫杉醇和吉非替尼處理，結(jié)果顯示，化療靶向藥物模式對細(xì)胞株增殖的抑制作用最強(qiáng)，而靶向藥物化療方案的抑制率明顯降低。這一結(jié)果初步顯示了不同序貫方法對療效的影響。2009 年完成的FASTACT 研究是一項(xiàng)探索化療厄洛替尼序貫治療的期研究。結(jié)果顯示，化療厄洛替尼組患者的PFS 期優(yōu)于化療組（31.3 周對21.7 周）。這一結(jié)果與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符。在FASTACT基礎(chǔ)上啟動(dòng)的FASTACT 2研究涉及了7個(gè)國家和地區(qū)的

8、28 家醫(yī)療中心，目前450 例患者已入組完畢，明年將完成隨訪。期待這項(xiàng)研究的結(jié)果能為化療與靶向藥物的合理序貫使用提供新的證據(jù)。肺癌腦膜轉(zhuǎn)移50%的肺癌可能出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移是影響肺癌臨床療效的一大挑戰(zhàn)。研究顯示，對于腦脊膜轉(zhuǎn)移患者，可通過提高腦脊液中的EGFR-TKI濃度克服耐藥，使患者獲益。我課題組對1例腦膜轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行的臨床治療，其結(jié)果也顯示，在用3倍劑量的EGFR-TKI（750 mg）治療后，患者癥狀明顯緩解，第34天神志完全恢復(fù)；血癌胚抗原（CEA）水平在出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移后顯著升高，在EGFR-TKI加量后顯著下降。該患者目前仍生存。EML4-ALK 融合基因新的NSCLC治療靶點(diǎn)EM

9、L4-ALK融合基因是2010年ASCO年會(huì)的一大亮點(diǎn)。國外研究報(bào)告，NSCLC 中EML4-ALK 融合基因的陽性率約為5%，我課題組對114例中國肺腺癌患者進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因的陽性率高達(dá)11.6%。Kwak等的研究顯示，在該融合基因陽性的患者中，疾病控制率（DCR）達(dá)87%，有效率（RR）為57%。進(jìn)一步分析顯示，融合基因陽性患者無論吸煙與否或吸煙量如何，接受針對該基因的靶向治療都能獲得良好療效，目前正在進(jìn)行兩項(xiàng)針對該融合基因的靶向藥物Crizotinib 的臨床研究（PROFILE 1007 研究和PROFILE 1005 研究），中國關(guān)于EML4-ALK融合基因靶向

10、治療的臨床研究也已啟動(dòng)。Crizotinib 雖處于臨床試驗(yàn)階段，但已有研究顯示，接受該藥物治療后復(fù)發(fā)的病例存在該基因新的突變（4374 G-A 或4493C-A），這可能是導(dǎo)致耐藥的原因。cMET 擴(kuò)增我課題組對127例NSCLC患者進(jìn)行檢測的結(jié)果顯示，在未接受過EGFR-TKI治療的患者中，3.8%存在cMET擴(kuò)增。與哈佛大學(xué)聯(lián)合進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，預(yù)先存在cMET擴(kuò)增的患者占16.5%，但cMET拷貝數(shù)很低，不到1%；而一旦發(fā)生耐藥，預(yù)先存在的cMET拷貝數(shù)顯著增加，提示cMET擴(kuò)增主要是由藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生的。一項(xiàng)多中心雙盲安慰劑對照期研究（OAM4558g）納入B/期NSCLC患者128例，隨機(jī)給予厄洛替尼+cMET 單抗或厄洛替尼+安慰劑治療。結(jié)果顯示，cMET 強(qiáng)陽性（+）患者在聯(lián)合使用cMET 單抗時(shí)，PFS和OS顯著改善（HR分別為0.56、0.55），而cMET低表達(dá)者加用單抗后，PFS期和OS期反而縮短（HR分別為2.01、3.02），提示檢測cMET 擴(kuò)增水平是選擇聯(lián)合單抗治療與否的條件。目前，期研究正在設(shè)計(jì)中。展望靶向藥物相關(guān)臨床實(shí)踐顯示，即使病灶出現(xiàn)緩慢進(jìn)展，繼