病理生理學(xué)案例版缺血再灌注損傷

1、缺血再灌注損傷缺血再灌注損傷Ischemia Reperfusion Injury濰坊醫(yī)學(xué)院濰坊醫(yī)學(xué)院 病理生理學(xué)教研室病理生理學(xué)教研室第十三章第十三章患者，男性，患者，男性，48歲。因胸痛約歲。因胸痛約1小時(shí)入院。經(jīng)心電圖診斷為急小時(shí)入院。經(jīng)心電圖診斷為急性心肌梗死（前間壁）。體檢：性心肌梗死（前間壁）。體檢：BP 100/75 mmHg，HR 37次次/分，分，率齊，意識(shí)淡漠。既往有高血壓病史率齊，意識(shí)淡漠。既往有高血壓病史10年。給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)，年。給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)，同時(shí)急查心肌酶、凝血因子、電解質(zhì)、血常規(guī)等。同時(shí)急查心肌酶、凝血因子、電解質(zhì)、血常規(guī)等。入院后約入院后約1小時(shí)給予尿

2、激酶小時(shí)給予尿激酶150萬(wàn)單位靜脈溶栓（萬(wàn)單位靜脈溶栓（30 min滴滴完）。用藥完畢患者胸痛即消失，但用藥后約完）。用藥完畢患者胸痛即消失，但用藥后約10min時(shí)心電監(jiān)護(hù)顯時(shí)心電監(jiān)護(hù)顯示，出現(xiàn)室性早搏、室上性心動(dòng)過(guò)速及室顫，示，出現(xiàn)室性早搏、室上性心動(dòng)過(guò)速及室顫，BP 90/60 mmHg。立即給予除顫，同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素，監(jiān)護(hù)立即給予除顫，同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素，監(jiān)護(hù)顯示漸為竇性心律、血壓達(dá)正常。顯示漸為竇性心律、血壓達(dá)正常。復(fù)查心電圖為廣泛前壁心肌梗死。復(fù)查心電圖為廣泛前壁心肌梗死。案例案例概概 述述1發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 3機(jī)體的功能及代謝變化機(jī)體的功能及代

3、謝變化本章主要內(nèi)容本章主要內(nèi)容防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)原因及影響因素原因及影響因素熟悉熟悉氧反常、鈣反常、氧反常、鈣反常、pHpH反常、無(wú)復(fù)流現(xiàn)象、反常、無(wú)復(fù)流現(xiàn)象、呼吸爆發(fā)的概念呼吸爆發(fā)的概念掌握掌握缺血缺血- -再灌注損傷、鈣超載概念、再灌注損傷、鈣超載概念、發(fā)發(fā)病病機(jī)制機(jī)制 熟悉熟悉缺血缺血- -再灌注損傷的原因和條件再灌注損傷的原因和條件心、腦缺血心、腦缺血- -再灌注損傷變化特點(diǎn)再灌注損傷變化特點(diǎn)了解了解防治的病理生理基礎(chǔ)防治的病理生理基礎(chǔ)認(rèn)識(shí)就從這簡(jiǎn)單現(xiàn)象開(kāi)始認(rèn)識(shí)就從這簡(jiǎn)單現(xiàn)象開(kāi)始 在心肌缺血恢復(fù)血流后，在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重缺血心肌的損傷反而

4、加重缺血缺血-再灌注損傷再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI，I/R）組織缺血一段時(shí)間，當(dāng)血流重新恢復(fù)后，組織的損組織缺血一段時(shí)間，當(dāng)血流重新恢復(fù)后，組織的損傷程度較缺血時(shí)進(jìn)一步加重，器官功能進(jìn)一步惡化傷程度較缺血時(shí)進(jìn)一步加重，器官功能進(jìn)一步惡化的綜合癥。的綜合癥。從實(shí)踐到理論的從實(shí)踐到理論的總結(jié)總結(jié) 引起血流重新恢復(fù)的因素引起血流重新恢復(fù)的因素全身性因素全身性因素 休克；心臟驟停后心、腦復(fù)休克；心臟驟停后心、腦復(fù)蘇；體外循環(huán)的建立與撤除等。蘇；體外循環(huán)的建立與撤除等。局部性因素局部性因素 某一器官缺血后血流恢復(fù)或某一器官缺血后血流恢復(fù)或某一血管再通后：器

5、官移植、斷肢再植、某一血管再通后：器官移植、斷肢再植、冠狀動(dòng)脈痙攣的緩解、動(dòng)脈搭橋術(shù)、冠狀動(dòng)脈痙攣的緩解、動(dòng)脈搭橋術(shù)、PTCA、溶栓療法等。溶栓療法等。Langendorff 心臟灌流裝置心臟灌流裝置實(shí)驗(yàn)與臨床資料證明冠脈重新恢復(fù)血流后，實(shí)驗(yàn)與臨床資料證明冠脈重新恢復(fù)血流后，有可能造成更嚴(yán)重的心肌損傷有可能造成更嚴(yán)重的心肌損傷 缺血時(shí)間：缺血時(shí)間： 缺血時(shí)間缺血時(shí)間過(guò)短過(guò)短或或過(guò)長(zhǎng)過(guò)長(zhǎng) 都不易發(fā)生都不易發(fā)生 缺血部位：缺血部位：氧需求量高氧需求量高的器官易發(fā)生的器官易發(fā)生 ；缺血；缺血 后側(cè)支循環(huán)后側(cè)支循環(huán)不易形成者不易形成者易發(fā)生易發(fā)生 再灌注條件：再灌注條件： 一定程度一定程度低壓、低溫、

6、低低壓、低溫、低PH、 低鈉、低鈣低鈉、低鈣液液 缺血前狀態(tài)：缺血前狀態(tài)：基礎(chǔ)疾??；缺血預(yù)適應(yīng)基礎(chǔ)疾病；缺血預(yù)適應(yīng) 缺血時(shí)間缺血時(shí)間 再灌注時(shí)間再灌注時(shí)間 心律不齊心律不齊 室速室速 室顫室顫 死亡率死亡率（min) min) （min) (%) (%) (%) (%)min) (%) (%) (%) (%)大鼠在體心再灌注時(shí)缺血時(shí)間對(duì)大鼠在體心再灌注時(shí)缺血時(shí)間對(duì)IRIIRI的影響的影響鈣反常鈣反常（calcium paradoxcalcium paradox）：以無(wú)鈣溶液灌流離體大鼠心臟）：以無(wú)鈣溶液灌流離體大鼠心臟2 2分鐘后再以正常含鈣溶液灌注時(shí)，心肌電信號(hào)異常、心臟功能、分鐘后再以正常

7、含鈣溶液灌注時(shí)，心肌電信號(hào)異常、心臟功能、代謝及形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化，這種現(xiàn)象稱為鈣反常。代謝及形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化，這種現(xiàn)象稱為鈣反常。氧反常氧反常（oxygen paradoxoxygen paradox）：預(yù)先用低氧溶液灌注組織器官或）：預(yù)先用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時(shí)間后，再恢復(fù)正常氧供應(yīng)，組織在缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時(shí)間后，再恢復(fù)正常氧供應(yīng)，組織及細(xì)胞的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重，稱為氧反常。及細(xì)胞的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重，稱為氧反常。 pHpH反常反常（pH paradoxpH paradox）：再灌注時(shí)迅速糾正缺血組織的酸中毒，）：再灌注時(shí)迅速糾

8、正缺血組織的酸中毒，反而加重細(xì)胞損傷，稱為反而加重細(xì)胞損傷，稱為pHpH反常。反常。 缺血期：缺血期： ATPATP合成減少合成減少 嘌呤堿、細(xì)胞內(nèi)酸性分解代謝產(chǎn)物增多嘌呤堿、細(xì)胞內(nèi)酸性分解代謝產(chǎn)物增多再灌期：再灌期： 恢復(fù)供氧產(chǎn)生活性氧恢復(fù)供氧產(chǎn)生活性氧 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)CaCa2+2+超載超載 白細(xì)胞的激活白細(xì)胞的激活炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)IRIIRI的發(fā)生機(jī)制的發(fā)生機(jī)制活性氧生成異常增多活性氧生成異常增多鈣超載鈣超載白細(xì)胞的激活白細(xì)胞的激活 指外層電子軌道上含有單個(gè)未配對(duì)電子的原指外層電子軌道上含有單個(gè)未配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子的總稱?；瘜W(xué)性質(zhì)非常活子、原子團(tuán)或分子的總稱?；瘜W(xué)性質(zhì)非常活潑，極

9、易與其生成部位的其它物質(zhì)發(fā)生連鎖潑，極易與其生成部位的其它物質(zhì)發(fā)生連鎖反應(yīng)。反應(yīng)。 氧自由基氧自由基-由氧誘發(fā)的自由基由氧誘發(fā)的自由基（Oxygen Free RadicalsOxygen Free Radicals，OFROFR） - - e-+H+H2Oe-_O2e-+2H+H2O2 e-+H+H2O OHO21 12 298984 e + 4H+ 細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)SOD氧單電子還原氧單電子還原（二）活性氧的代謝（二）活性氧的代謝 SLOWHaber-Weiss反應(yīng)反應(yīng) (without Fe 2 )FAST 呼吸爆發(fā)（呼吸爆發(fā)（respiratory burstrespiratory

10、burst）或氧爆發(fā)：）或氧爆發(fā)：中性粒細(xì)胞在吞噬活動(dòng)時(shí)耗氧量增加，其攝入中性粒細(xì)胞在吞噬活動(dòng)時(shí)耗氧量增加，其攝入氧的氧的70%-90%70%-90%在在NADPHNADPH和和NADHNADH氧化酶氧化酶的催化下，的催化下，接受電子產(chǎn)生大量氧自由基的現(xiàn)象。接受電子產(chǎn)生大量氧自由基的現(xiàn)象。NADH(I)NADH(I)NADPH(II)NADPH(II)+ O+ O2 2NADPHNADPH氧化酶氧化酶H H+ + + O + O- -2 2 + +NADHNADH氧化酶氧化酶 殺滅病原微生物殺滅病原微生物NADNAD+ +NADPNADP+ +胞漿：還原性輔酶胞漿：還原性輔酶細(xì)胞內(nèi)外水相：細(xì)胞

11、內(nèi)外水相：半胱氨酸、半胱氨酸、Vit CVit C、谷胱甘肽谷胱甘肽細(xì)胞脂質(zhì)：細(xì)胞脂質(zhì)：Vit EVit E、 Vit AVit A過(guò)氧化氫酶過(guò)氧化氫酶(CAT)(CAT)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-GSH-PXPX）超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶MnSODCuZnSOD銅藍(lán)蛋白銅藍(lán)蛋白霍金與霍金與Cu, Zn- SODCu, Zn- SOD突變所致的脊髓側(cè)索硬化癥突變所致的脊髓側(cè)索硬化癥ROS: Enzymes: SOD、CAT、GSH-pxNon-enzyme antioxidantsVit (E、A、C）、）、GSH線粒體線粒體血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞

12、lCaCa2+2+進(jìn)入線粒體進(jìn)入線粒體 氧經(jīng)單電子還原氧經(jīng)單電子還原 O-2l缺氧缺氧 MnSOD 細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)線粒體線粒體血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶( (XOXO) ) 10%10% 黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤脫氫酶( (XDXD) 90%) 90%XOXO xanthine oxidase xanthine oxidaseXDXD xanthine dehydrogenase xanthine dehydrogenaseCaCa+2+2依賴性蛋白酶依賴性蛋白酶 缺血期缺血期再灌注期再灌注期 ATP ATP AMP

13、AMP 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 次黃嘌呤核苷次黃嘌呤核苷 次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤脫氫酶（黃嘌呤脫氫酶（XD)XD) 黃嘌呤氧化酶（黃嘌呤氧化酶（XO)XO) CaCa2 2+ +依賴性蛋白水解酶依賴性蛋白水解酶 黃嘌呤黃嘌呤+ +H2O+O2 2- - 尿酸尿酸+ +H2O2+O2 2- - OH O2O2XOXO在在OFROFR形成中作用形成中作用線粒體線粒體血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 缺血缺血 補(bǔ)體被激活補(bǔ)體被激活 C C3 3片段片段細(xì)胞膜分解產(chǎn)物細(xì)胞膜分解產(chǎn)物（白三烯）（白三烯） （趨化物（趨化物）再灌注再灌注NADPHNADHNADP+NAD+氧化酶O2O2造成組織細(xì)

14、胞損傷造成組織細(xì)胞損傷OH+ + O-23.3.中性粒細(xì)胞聚集激活中性粒細(xì)胞聚集激活（四）活性氧的損傷作用（四）活性氧的損傷作用膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)（1 1）破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)）破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu) 液態(tài)性、流動(dòng)性液態(tài)性、流動(dòng)性, ,通透性通透性， CaCa2+2+內(nèi)流增加；內(nèi)流增加；激活激活PLCPLC、PLDPLD膜磷脂分解膜磷脂分解花生四烯酸代謝花生四烯酸代謝生物活性物質(zhì)（生物活性物質(zhì)（PGPG、TXATXA2 2、LTBLTB4 4）（2 2）間接抑制細(xì)胞膜蛋白功能）間接抑制細(xì)胞膜蛋白功能 離子泵功能障礙離子泵功能障礙 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙（3 3）破壞細(xì)胞器

15、膜）破壞細(xì)胞器膜 線粒體、溶酶體、肌質(zhì)網(wǎng)線粒體、溶酶體、肌質(zhì)網(wǎng)膜脂質(zhì)過(guò)氧化指氧自由基與膜內(nèi)多膜脂質(zhì)過(guò)氧化指氧自由基與膜內(nèi)多價(jià)不飽和脂肪酸作用，生成中間代價(jià)不飽和脂肪酸作用，生成中間代謝產(chǎn)物，如脂氧自由基、脂過(guò)氧自謝產(chǎn)物，如脂氧自由基、脂過(guò)氧自由基等和過(guò)氧化物增多由基等和過(guò)氧化物增多丙二醛（丙二醛（MDAMDA）-S-S-CH3-S-脂質(zhì)脂質(zhì)- -脂質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)交聯(lián)O脂質(zhì)脂質(zhì)- -蛋白蛋白 質(zhì)交聯(lián)質(zhì)交聯(lián)OHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂肪從氧化的脂肪酸釋出的酸釋出的 丙二醛丙二醛MDAMDA自由基的損傷作用自由基的損傷作用 抑制蛋白質(zhì)的功能抑制蛋白質(zhì)的功能（1 1）自由基可使酶的巰基氧

16、化，）自由基可使酶的巰基氧化，AAAA殘基氧化殘基氧化（2 2）自由基使）自由基使蛋白質(zhì)和酶分子蛋白質(zhì)和酶分子聚合聚合、交聯(lián)交聯(lián)、 肽鏈斷裂肽鏈斷裂蛋白質(zhì)變性、酶的活性喪失蛋白質(zhì)變性、酶的活性喪失 受體、離子通道功能障礙受體、離子通道功能障礙 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)斷裂斷裂蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)- -蛋蛋白質(zhì)交聯(lián)白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-脂質(zhì)脂質(zhì)- -脂質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)交聯(lián)O二硫交聯(lián)二硫交聯(lián)脂質(zhì)脂質(zhì)- -蛋白蛋白 質(zhì)交聯(lián)質(zhì)交聯(lián)氨基酸氨基酸 氧化氧化OHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂肪從氧化的脂肪酸釋出的酸釋出的 丙二醛丙二醛MDAMDA破壞核酸及染色體破壞核酸及染色體堿基羥化、堿基羥化、DNADNA斷裂

17、斷裂染色體畸變或細(xì)胞死亡，染色體畸變或細(xì)胞死亡，80%80%由由OHOH毒性作用，易與脫氧核苷酸及堿基反應(yīng)毒性作用，易與脫氧核苷酸及堿基反應(yīng)并使其結(jié)構(gòu)改變。并使其結(jié)構(gòu)改變。改變細(xì)胞功能引起組織損傷：改變細(xì)胞功能引起組織損傷：滅活滅活NONO，影響血管舒縮；，影響血管舒縮；OH OH 促進(jìn)白細(xì)胞附壁，促進(jìn)白細(xì)胞附壁，生成趨化因子和白細(xì)胞激活因子生成趨化因子和白細(xì)胞激活因子 IRIIRI的發(fā)生機(jī)制的發(fā)生機(jī)制活性氧生成異常增多活性氧生成異常增多鈣超載鈣超載白細(xì)胞的激活白細(xì)胞的激活二、鈣超載二、鈣超載- -細(xì)胞內(nèi)鈣積聚細(xì)胞內(nèi)鈣積聚 是指各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)游離鈣是指各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)游離鈣 含量異常

18、增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功 能代謝障礙的現(xiàn)象稱為鈣超載。能代謝障礙的現(xiàn)象稱為鈣超載。正常正常: :細(xì)胞外細(xì)胞外CaCa2+2+ 10 10-3 -3 mol/Lmol/L 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)CaCa2+2+ 10 10-7 -7 mol/Lmol/L細(xì)胞外細(xì)胞外CaCa2+2+ 是細(xì)胞內(nèi)是細(xì)胞內(nèi)CaCa2+2+ 1000010000倍倍 Calcium Calcium overloadoverload NaNa+ + -Ca -Ca2+2+載載體體Ca2+2+ B Pr鈣結(jié)合蛋白鈣結(jié)合蛋白線粒體線粒體肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng)Ca 2+2+ Ca 2+2+ Ca2+泵 Ca2+電

19、壓依賴性電壓依賴性Ca2+細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)CaCa2+2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié) 細(xì)胞膜細(xì)胞膜 依賴依賴ATPATP的鈣泵的鈣泵 鈣通道鈣通道 NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交換交換 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng) 鈣結(jié)合蛋白鈣結(jié)合蛋白 線粒體攝取線粒體攝取鈉泵鈉泵3Na+2 K+雙向轉(zhuǎn)雙向轉(zhuǎn)運(yùn)3Na3Na+ +/Ca/Ca2+2+NaNa+ +v胞內(nèi)胞內(nèi)NaNa+ +時(shí)時(shí)NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交換交換逆向逆向轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)3Na3Na+ +/Ca/Ca2+2+NaNa+ + 低濃度低濃度鈉泵鈉泵3Na+2 K+（1 1）細(xì)胞內(nèi)高）細(xì)胞內(nèi)高NaNa+ +對(duì)對(duì)NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交換

20、蛋白的直接激活交換蛋白的直接激活 缺血缺血 ATPNaATPNa+ + 泵泵細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)NaNa+ + 激活激活NaNa+ +-Ca-Ca2+ 2+ 交換蛋白交換蛋白 CaCa2+ 2+ 進(jìn)入進(jìn)入 再灌注再灌注K+Na+3Na+Ca2+ATPNa+Ca2+NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交換異常交換異常(2)(2)細(xì)胞內(nèi)高細(xì)胞內(nèi)高H H+ +對(duì)對(duì)NaNa+ +-Ca-Ca2+ 2+ 交換蛋白的間接激活交換蛋白的間接激活 膜膜NaNa+ +/H/H+ + 交換蛋白主受細(xì)胞內(nèi)交換蛋白主受細(xì)胞內(nèi) HH+ + 變化調(diào)節(jié)變化調(diào)節(jié) 缺血時(shí)：無(wú)氧代謝缺血時(shí)：無(wú)氧代謝產(chǎn)生產(chǎn)生H H+ +增多增多再灌時(shí)：再灌

21、時(shí)：組織間液組織間液 H H+ + 迅速減少迅速減少細(xì)胞內(nèi)外較高的細(xì)胞內(nèi)外較高的H H+ +濃濃度差度差激活激活 NaNa+ +/H/H+ + 交換蛋白交換蛋白細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)NaNa+ + 激活激活 NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交換蛋白交換蛋白 NaNa+ +H H+ +H H+ +NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交換異常交換異常PIPPIP2 2PKCPKCGqGqIPIP3 3DGDGPLCPLCNENE11受體受體 CaCa2 2CaCa2 2H H+ +NaNa+ +3Na3Na+ +CaCa2+2+三磷酸肌醇三磷酸肌醇 甘油二酯甘油二酯G-蛋白磷脂酶蛋白磷脂酶C磷脂酰肌醇磷脂酰

22、肌醇NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交換異常交換異常 細(xì)胞膜損傷細(xì)胞膜損傷糖被膜受損糖被膜受損細(xì)胞膜通透性細(xì)胞膜通透性 缺血或無(wú)缺血或無(wú)CaCa2+2+ 灌流液使灌流液使CaCa2+2+ 流失，流失， 細(xì)胞膜外板和外層的糖被膜分離細(xì)胞膜外板和外層的糖被膜分離磷脂酶的激活磷脂酶的激活細(xì)胞膜通透性細(xì)胞膜通透性 CaCa2+2+激活磷脂酶激活磷脂酶膜磷脂降解膜磷脂降解自由基的作用自由基的作用膜對(duì)膜對(duì)CaCa2+2+的通透性的通透性 鈣超載的機(jī)制鈣超載的機(jī)制鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制（二）鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制（二）鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制 促進(jìn)細(xì)胞膜和結(jié)構(gòu)蛋白的分解

23、促進(jìn)細(xì)胞膜和結(jié)構(gòu)蛋白的分解( (CaCa2+2+依賴性酶的激活依賴性酶的激活) )CaCa2+2+ 激活磷脂酶激活磷脂酶 膜磷脂降解膜磷脂降解 破壞細(xì)胞（器）膜破壞細(xì)胞（器）膜 肌原纖維過(guò)度收縮肌原纖維過(guò)度收縮 CaCa2+2+ 再灌注再灌注 酸中毒緩解酸中毒緩解 H+H+， CaCa2+2+競(jìng)爭(zhēng)競(jìng)爭(zhēng) 鈣超載是細(xì)胞不可逆死亡的共同通路鈣超載是細(xì)胞不可逆死亡的共同通路鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制線粒體線粒體肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng)損傷刺激損傷刺激肌漿肌漿CaCa2+2+ATPATP酶酶ATPATP磷脂酶磷脂酶磷脂分解磷脂分解蛋白酶蛋白酶膜和骨架膜和骨架蛋白破壞蛋白破壞核酶核酶染色體染

24、色體 損傷損傷自由基的作用自由基的作用鈣超載鈣超載白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用IRIIRI的發(fā)生機(jī)制的發(fā)生機(jī)制三、白細(xì)胞的作用三、白細(xì)胞的作用白細(xì)胞激活介導(dǎo)微血管損傷白細(xì)胞激活介導(dǎo)微血管損傷 無(wú)復(fù)流無(wú)復(fù)流(no-reflow phenomenon)(no-reflow phenomenon)現(xiàn)象?，F(xiàn)象。概念概念: : 是在犬的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的。結(jié)扎犬的冠狀是在犬的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的。結(jié)扎犬的冠狀動(dòng)脈造成局部心肌缺血后，在打開(kāi)結(jié)扎的動(dòng)動(dòng)脈造成局部心肌缺血后，在打開(kāi)結(jié)扎的動(dòng)脈，使血流重新開(kāi)放，缺血區(qū)并不能得到充脈，使血流重新開(kāi)放，缺血區(qū)并不能得到充分的血流灌注，此現(xiàn)象稱為無(wú)復(fù)流分的血流灌注，此現(xiàn)象稱為無(wú)復(fù)流。（

25、一）再灌注時(shí)白細(xì)胞增多的機(jī)制（一）再灌注時(shí)白細(xì)胞增多的機(jī)制n 黏附分子生成增多黏附分子生成增多: : 如選擇素如選擇素、整合素、細(xì)胞間整合素、細(xì)胞間粘附分子等；粘附分子等；n 中性粒細(xì)胞釋放趨化作用的炎癥介質(zhì)中性粒細(xì)胞釋放趨化作用的炎癥介質(zhì): :如白介素如白介素等，促進(jìn)白細(xì)胞聚集和浸潤(rùn)。等，促進(jìn)白細(xì)胞聚集和浸潤(rùn)。n 趨化因子生成增多趨化因子生成增多: : 膜磷脂分解膜磷脂分解LTs,PAF,LTs,PAF,補(bǔ)補(bǔ)體體, ,激肽。激肽。 粘附分子（粘附分子（adhesion moleculeadhesion molecule） 是指由細(xì)胞合成的、可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞是指由細(xì)胞合成的、可促進(jìn)細(xì)

26、胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一大類分子的總稱，與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一大類分子的總稱，如整合如整合素、選擇素、細(xì)胞間粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子及素、選擇素、細(xì)胞間粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子及血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子等血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子等。功能：維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整功能：維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。粘附粘附初始粘附初始粘附牢固粘附牢固粘附血管血管組織組織白細(xì)胞組織浸潤(rùn)的機(jī)制白細(xì)胞組織浸潤(rùn)的機(jī)制趨化趨化細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷（二）白細(xì)胞介導(dǎo)缺血（二）白細(xì)胞介導(dǎo)缺血- -再灌注損傷的機(jī)制再灌注損傷的機(jī)制微血管損傷微血管損傷微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變微血管內(nèi)血

27、液流變學(xué)改變微血管口徑改變微血管口徑改變微血管通透性增加微血管通透性增加再灌注再灌注損傷損傷微血管血液流變學(xué)改變微血管血液流變學(xué)改變中性粒細(xì)胞體積大與血管內(nèi)皮中性粒細(xì)胞體積大與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附細(xì)胞黏附, ,嵌頓嵌頓, ,堵塞毛細(xì)血管堵塞毛細(xì)血管 內(nèi)皮損傷、血小板內(nèi)皮損傷、血小板栓子和微血栓的形成栓子和微血栓的形成無(wú)復(fù)流無(wú)復(fù)流微血管舒縮功能改變微血管舒縮功能改變縮血管物質(zhì)增多縮血管物質(zhì)增多擴(kuò)血管物質(zhì)減少擴(kuò)血管物質(zhì)減少缺血缺氧缺血缺氧血管內(nèi)皮受損血管內(nèi)皮受損PGIPGI2 2CACA刺激刺激TXATXA2 2強(qiáng)烈的血管收縮和血小板聚集強(qiáng)烈的血管收縮和血小板聚集TXATXA2 2微血栓形成和血管堵塞

28、微血栓形成和血管堵塞微血管通透性增高微血管通透性增高l微血管通透性的增高可能與白細(xì)胞釋放微血管通透性的增高可能與白細(xì)胞釋放 的炎癥介質(zhì)有關(guān)的炎癥介質(zhì)有關(guān)l通透性增高通透性增高組織水腫組織水腫無(wú)復(fù)流現(xiàn)象無(wú)復(fù)流現(xiàn)象 血液濃縮血液濃縮再灌注再灌注 炎性介質(zhì)炎性介質(zhì)OFROFR活性酶活性酶組織細(xì)胞組織細(xì)胞損傷損傷2. 細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷（Cell InjuryCell Injury）激活的中性粒細(xì)胞與內(nèi)激活的中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量炎性因皮細(xì)胞釋放大量炎性因子，造成局部炎癥反應(yīng)子，造成局部炎癥反應(yīng)再灌注再灌注中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞無(wú)復(fù)流無(wú)復(fù)流致炎因子致炎因子氧自由基氧自由基鈣超載鈣超載細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷

29、缺血缺血O O2 2CaCa2+2+細(xì)胞壞死細(xì)胞壞死缺血損傷恢復(fù)缺血損傷恢復(fù)第三節(jié)第三節(jié) IRIIRI時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化一、一、IRIIRI對(duì)心功能的影響對(duì)心功能的影響 再灌注性再灌注性 心律失常心律失常心肌動(dòng)作電位時(shí)程不均一心肌動(dòng)作電位時(shí)程不均一心肌動(dòng)作電位后延遲后除極心肌動(dòng)作電位后延遲后除極的形成的形成心肌電生理特性改變心肌電生理特性改變纖顫閾降低纖顫閾降低NONO減少減少 心功能心功能 變化變化 心肌舒縮心肌舒縮 功能降低功能降低心肌頓抑心肌頓抑鈣超載鈣超載自由基爆發(fā)性生成自由基爆發(fā)性生成4021340213脂質(zhì)過(guò)氧化，蛋白質(zhì)及酶失活脂質(zhì)過(guò)氧化，蛋白質(zhì)及酶失活線

30、粒體線粒體損傷損傷收縮蛋白收縮蛋白損傷損傷膜通透性膜通透性離子泵活性離子泵活性心肌頓抑的發(fā)生機(jī)制心肌頓抑的發(fā)生機(jī)制102344021302134缺血性損傷缺血性損傷 再灌注性損傷再灌注性損傷發(fā)病環(huán)節(jié)發(fā)病環(huán)節(jié)缺血、缺氧缺血、缺氧再灌注再灌注微小血管微小血管早期無(wú)堵塞現(xiàn)象早期無(wú)堵塞現(xiàn)象微小血管堵塞，微小血管堵塞，出現(xiàn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象出現(xiàn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象心肌功能心肌功能進(jìn)行性下降進(jìn)行性下降心肌頓抑心肌頓抑心律失常心律失常多緩慢發(fā)生多緩慢發(fā)生多突然發(fā)生多突然發(fā)生較少為室顫較少為室顫很快轉(zhuǎn)化為室顫很快轉(zhuǎn)化為室顫-阻滯劑有效阻滯劑有效-阻滯劑有效阻滯劑有效心電圖改變心電圖改變STST段抬高，段抬高，R R波波增高增高

31、STST段不抬高，段不抬高，R R波降低，出現(xiàn)病波降低，出現(xiàn)病理性理性U U波波心肌缺血性損傷和再灌注性損傷的主要表現(xiàn)心肌缺血性損傷和再灌注性損傷的主要表現(xiàn) 心肌能量代心肌能量代謝變化謝變化 ATPATP含量降低含量降低ATPATP合成的前體物質(zhì)不足合成的前體物質(zhì)不足缺血心肌對(duì)氧利用障礙缺血心肌對(duì)氧利用障礙細(xì)胞膜破壞細(xì)胞膜破壞肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞線粒體損傷線粒體損傷心肌超微心肌超微結(jié)構(gòu)變化結(jié)構(gòu)變化IRIIRI對(duì)心功能的影響對(duì)心功能的影響二、腦二、腦IRIIRI損傷的變化損傷的變化腦組織富含磷脂，脂質(zhì)過(guò)氧化是腦損傷的主要特征腦組織富含磷脂，脂質(zhì)過(guò)氧化是腦損傷的主要特征ATP、CP、G、糖原、糖原乳酸乳酸cGMP腦能量代謝變化腦能量代謝變化腦腦IRIIRI損傷的變化損傷的變化腦氨基酸代謝變化腦氨基酸代謝變化腦組織學(xué)變化腦組織學(xué)變化興奮性氨基酸降低（谷氨酸、興奮性氨基酸降低（谷氨酸、天門冬氨酸）天門冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）氨