魚腥草注射液工藝驗證方案重點講義資料

1、編號:魚腥草注射液工藝驗證方案版 本： 0制定人審核上批準人制定日期J審核日期J批準日期j魚腥 草 注 射 液生 產(chǎn) 工 藝 驗 證方 案1 驗證的目的及要求。魚腥草注射液工藝規(guī)程是我公司根據(jù)中國獸藥典2005年 版一部魚腥草注射液項下有關(guān)內(nèi)容制定的，在此驗證之前已對水系統(tǒng)、空調(diào)凈化系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施、計量器具等進行了驗證；所用原輔材料、包裝材料經(jīng)檢驗合格，本驗證方案對魚腥草注射液生產(chǎn)工藝中有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工序進行驗證，也是對以上各系統(tǒng)聯(lián)合起來的復(fù)驗證，以證明在規(guī)定的工藝條件下，能始終如一生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。2 生產(chǎn)過程和各部分生產(chǎn)過程的說明，流程圖，關(guān)鍵工序。2.1 生產(chǎn)過程和各部分生

2、產(chǎn)過程的說明：魚腥草注射液是由 魚腥草提取液與聚山梨酯80、氯化 鈉制成的無菌注射液，其具體制法是按生產(chǎn)指令單領(lǐng)取原輔料，準確稱取，按照原輔料順序進行投料，攪拌至全溶，粗濾后，把溶液通過管道打到稀配罐中，補加注射用水至全量，精濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝即可。2.2工藝流程圖如下:反滲透離子交換稱）量；圖示:10,000級潔凈區(qū)般生產(chǎn)區(qū)100,000級潔凈區(qū)2.3 關(guān)鍵工序2.3.1 配液：配液是魚腥草注射液的關(guān)鍵工序，此工序?qū)Ⅳ~ 腥草提取液、聚山梨酯80、氯化鈉 、注射用水混合溶解，均勻后濾過，如果混合不均勻，會造成成品均勻度不一致，有效成份含量會出現(xiàn)偏差，所以應(yīng)對攪拌時間進行驗證。如果濾過不

3、合格會造成藥液澄明度不合格，所以應(yīng)對微孔過濾器的濾芯完整性及衛(wèi)生泵壓力進行驗證。2.3.2 洗瓶及瓶干燥滅菌：洗瓶及瓶干燥滅菌是魚腥草注射 液的一個關(guān)鍵工序，瓶子的清潔度、干燥度會直接影響到成品的質(zhì)量，而注水機、甩水機水溫，干燥箱的干燥溫度會影響到瓶子的潔凈度，所以應(yīng)對清洗機、干燥箱的瓶清洗及干燥滅菌效果予以驗證。2.3.3 灌封：灌封是魚腥草注射液的成型工序，灌封裝量差 異在生產(chǎn)過程中不可能一直測定，只能每隔一定的時間測定一次，因為灌封裝量直接關(guān)系到成品的內(nèi)在質(zhì)量，所以應(yīng)對灌裝封口機的灌裝量及封口質(zhì)量予以驗證。2.3.4 滅菌：滅菌的好壞直接影響到產(chǎn)品的質(zhì)量，由于魚腥 草注射液為無菌制劑，因

4、而應(yīng)對滅菌的時間、滅菌溫度、裝量與滅菌效果進行全面驗證。2.3.5 燈檢：燈檢人員除裸眼視力達到0.9 以上外，長時間 檢視容易疲勞，因此要有休息間隔，所以要對檢視時間和漏檢率進行驗證，從而找到最佳間隔時間。2.3.6 包裝：包裝為魚腥草注射液的最后一道生產(chǎn)工序，包 裝的好壞直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量，因此應(yīng)對包裝的過程全面驗證，用以證明現(xiàn)行的工藝條件下能始終如一生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。2.3.7 成品：成品是魚腥草注射液完成所生產(chǎn)工序的產(chǎn)品，各生產(chǎn)工序在生產(chǎn)交接中是否對產(chǎn)品造成污染，成品經(jīng)過各生產(chǎn)工序生產(chǎn)后是否能保證成品的質(zhì)量，因此應(yīng)對成品的質(zhì)量全面驗證，用以證明現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝條件能始終如一生產(chǎn)出合格的成

5、品。3、魚腥草注射液生產(chǎn)工藝驗證項目3.1 配液3.2 洗瓶及瓶干燥滅菌3.3 灌封3.4 滅菌3.5 燈檢3.6 包裝3.7 成品4、再驗證：一般情況下再驗證周期為一 年。當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝條件、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)過程或某一規(guī)程發(fā)生了改變，對已確定的產(chǎn)品質(zhì)量特性有明顯影響時，要進行再驗證。5、驗證內(nèi)容5.1 配液過程驗證5.1.1 驗證目的配液過程的驗證，是為了驗證現(xiàn)行的工藝條件即配液的攪拌時間條件下藥液是否能夠始終如一達到規(guī)定的質(zhì)量標準；現(xiàn)行的過濾設(shè)備能否達到 預(yù)期的過濾效果。5.1.2 操作方法及規(guī)程生產(chǎn)前，依據(jù)過濾器完整性測試規(guī)程先做濾芯起泡點試

6、驗，合格后方可生產(chǎn)。按生產(chǎn)指令單領(lǐng)取原輔料，準確稱取，按照原輔料順序進行投料，攪拌至全溶，粗濾后，把溶液通過管道打到稀配罐中，補加注射用水至全量，啟動攪拌和衛(wèi)生泵循環(huán)，攪拌5 分鐘、 10 分鐘、 15分鐘分別取樣，并分別作PH值測定。再經(jīng)孔徑為0.22 的精密過濾器過濾。使用后的濾芯做起泡點試驗,確保濾芯的完整性。5.1.3 取樣檢驗規(guī)程和質(zhì)量標準取稀配罐中配制好的藥液作為樣品（每個時間段取兩個樣品），照 魚腥草注射液檢查項目下PHS檢查方法檢測。評價標準樣品中PH值含量：應(yīng)為4.66.4性狀：本品為無色或微黃色的澄明液體；有魚腥味。5.1.4 所用試驗儀器及其校正所用試驗儀器詳見魚腥草注射

7、液檢驗操作規(guī)程項下有關(guān)內(nèi)容，實驗中所用 的儀器已經(jīng)過校正，且使用時在其校正合格期內(nèi)。5.1.5 試驗原始數(shù)據(jù)及其整理5.1.5.1魚腥草注射液PH值檢驗數(shù)據(jù)樣品攪拌時間（分鐘）魚腥茸注射液PH值平均值A(chǔ)1-15A1-25A2-110A2-210A3-115A3-2155.1.5.2魚腥草注射液澄明度檢驗結(jié)果批 號檢驗結(jié)果5.1.5.3原始數(shù)據(jù)整理 其 中含量數(shù)據(jù)分析如下：、批PH值、 號時j-X51015結(jié) 論5.1.6 驗證小結(jié)根據(jù)以上連續(xù)三批抽樣結(jié)果，數(shù)理學統(tǒng)計檢驗可知，本工序（配液）的生 產(chǎn)工藝符合生產(chǎn)的要求，能保證產(chǎn)品質(zhì)量的合格性和重現(xiàn)性。5.1.7 驗證小組簽字5.2 洗瓶及瓶干燥滅

8、菌過程驗證5.2.1 驗證目的洗瓶及瓶干燥滅菌過程的驗證，是為了驗證現(xiàn)行的工藝條件即注水機、甩水機的清洗效果、水溫和安甑干燥箱的干燥溫度下瓶子的清潔度是否能夠始終如一達到規(guī)定的質(zhì)量標準。5.2.2 操作方法及規(guī)程將安甑置淋瓶機內(nèi)使安甑中灌滿水，用甩水機甩水保證安甑不掛水珠，粗洗 為純化水，精洗為注射用水，精洗水溫 為50c以上，將精洗后安甑置干燥機內(nèi)， 以320c干燥5min,具體操作方法見洗瓶干燥滅菌崗位操作規(guī)程中有關(guān)內(nèi)容。5.2.3 取樣和檢驗規(guī)程、質(zhì)量標準分別于干燥后安甑中隨機取樣，一個批次共取樣100支，用手工方式灌注與藥液量相當?shù)暮细褡⑸溆盟?，手工封口，注意瓶口污染，在燈檢儀下進行觀

9、察，剔除有可見物的安甑，計取安甑清潔合格率，每批取樣三次，共取連續(xù)生產(chǎn)的三個批次。清潔率98.0%。5.2.4試驗原始數(shù)據(jù)及其整理批號淋瓶甩水清洗 水溫干燥 溫度抽樣量不合格 量瓶子的清潔度百分 率Mpa轉(zhuǎn)/分CC支支%5.2.5 驗證小結(jié)根據(jù)以上連續(xù)三批抽樣結(jié)果數(shù)理學統(tǒng)計檢驗可知，本工序（洗瓶干燥）的 生產(chǎn)工藝符合生產(chǎn)的要求，能保證產(chǎn)品質(zhì)量的合格性和重現(xiàn)性。5.2.6 驗證小組成員簽字5.3.1 驗證目的灌封過程的驗證，是為了驗證現(xiàn)行的工藝條件下即灌裝時的裝量和封口質(zhì)量，是否能夠始終如一達到規(guī)定的質(zhì)量標準。5.3.2 操作方法及規(guī)程啟動灌封機，調(diào)節(jié)灌裝量，灌裝成10ml/支的注射液，具體操作

10、參見 魚腥草注射液工藝規(guī)程中有關(guān)內(nèi)容。5.3.3 取樣和檢驗規(guī)程質(zhì)量標準在魚腥草注射液灌裝過程中每隔20 分 鐘 取樣 1 次，每次取5 支 ，分別測定其裝量和封口質(zhì)量，具體方法見魚腥草注射液產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程，每支裝量與標示裝量相比較，均不得少于標示量，封口光滑，無泡頭、尖，溝漏眼等不良品，共取連續(xù)生產(chǎn)的三個批次。合格率 95%5.3.4 所用試驗儀器及其校正所用試驗儀器詳見魚腥草注射液檢驗操作規(guī)程項下有關(guān)內(nèi)容，實驗中所用的儀器已經(jīng)過校正，且使用時在其校正合格期內(nèi)。5.3.5 試驗原始數(shù)據(jù)及其整理5.3.5.1 試驗原始數(shù)據(jù)5.3灌封過程驗證批號灌裝量（ml） /封口質(zhì)量A1A2A3A4A5B

11、1B2B3B4B5C1C2C3C4C5D1D2D3D4D5E1E2E3E4E5F1F2F3F4F5A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5C1C2C3C4C5D1D2D3D4D5E1E2E3E4E5F1F2F3F4F5A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5C1C2C3C4C5D1D2D3D4D5E1E2E3E4E5F1F2F3F4F5封口質(zhì)量以“V”標示合格，標示不合格5.3.5.2 原始數(shù)據(jù)分析5.3.5.2.1 規(guī)定注射液裝量限度每支裝量與標示裝量相比較，均不得少于標示裝量。不同設(shè)備裝量之間無 顯著差異。5.3.522 實測值與規(guī)定值相比較以上連續(xù)三批抽樣檢驗，注射液裝量均符合規(guī)定。1.

12、1.6 驗證小結(jié)：根據(jù)以上連續(xù)三批抽樣結(jié)果數(shù)理學統(tǒng)計 檢驗可知，本工序（灌封）的生產(chǎn)工藝符合生產(chǎn)的要求，能保證產(chǎn)品質(zhì)量的合格性和重現(xiàn)性。1.1.7 驗證小組成員簽字5.4 滅菌過程驗證5.4.1 驗證目的滅菌過程驗證是為了證實現(xiàn)行的工藝滅菌的溫度、時間、裝量能夠始終如 一地使產(chǎn)品達到規(guī)定的質(zhì)量要求。5.4.2操作方法及規(guī)程將灌裝后中間產(chǎn)品裝入滅菌器中，啟動滅菌程序后進行115c流通蒸汽滅菌30分鐘，具體操作方法見滅菌崗位操作規(guī)程。5.4.3 取樣和檢驗規(guī)程、質(zhì)量標準滅菌結(jié)束后，打開出口門，于相當于滅菌車內(nèi)的如圖位置取樣作為供試品，每個樣品取4支，共取5個樣。照無菌檢查法檢驗，應(yīng)無菌。共取連續(xù)生

13、產(chǎn) 的 三個批次。取樣采用五點取樣法，即在長方體容器上表面水平定兩個取樣點，取樣點距消毒車長邊50cm,距寬過30cm再以上述方法在下層定兩個取樣點，第 5個取樣點在消毒車的約中心處，距上面、下面各40cm處，距兩側(cè)面90cm, 5個取樣點如下圖所示。5.4.4 所用檢驗儀器及其校正所用試驗儀器已經(jīng)過校正，且使用時在其校正合格期內(nèi)5.4.5 試驗原始數(shù)據(jù)及其整理5.4.5.1試驗原始數(shù)據(jù)批號火菌溫度火菌時間需氣菌厭氣菌陽性對照真菌C分陽性+ 陰性-陽性+ 陰性-陽性+ 陰性-陽性+ 陰性-5.4.6 驗證小結(jié)根據(jù)以上連續(xù)三批抽樣結(jié)果數(shù)理學統(tǒng)計檢驗可知，本工序（滅菌）的生產(chǎn)工藝符合生產(chǎn)的要求，能

14、保證產(chǎn)品質(zhì)量的合格性和重現(xiàn)性。5.4.7 驗證小組成員簽字5.5 燈檢過程驗證5.5.1 驗證目的魚腥草注射液燈檢過程驗證是為了證實現(xiàn)行的工藝條件生產(chǎn)的魚腥草注射 液成品能夠始終如一達到規(guī)定的質(zhì)量標準。5.5.2 操作方法及規(guī)程按澄明度檢查方法檢查。5.5.3 取樣和檢查燈檢后中間產(chǎn)品每批隨機取樣 200支，不合格率不得超過10.0%5.5.4 檢驗結(jié)果及判定批號抽取數(shù)（支）不合格數(shù)（支）不合格率（%結(jié)論2002002005.5.5驗證小結(jié)同以上連續(xù)三批檢驗結(jié)果可知本工序工藝條件是否符合要求，能保證產(chǎn)品質(zhì)量的合格性和重現(xiàn)性。5.5.6 驗證小組成員簽字5.6 魚腥草注射液貼簽、包裝過程驗證5.

15、6.1 驗證目的魚腥草注射液貼簽、包裝過程驗證是為了證實現(xiàn)行的工藝條件生產(chǎn)的魚腥 草注射液成品能夠始終如一達到規(guī)定的質(zhì)量標準。將魚腥草注射液安甑放入貼標機中，開動機器，將貼簽后成品裝入包裝盒中，裝箱，具體操作見魚腥草注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程中有關(guān)內(nèi)容5.6.3 取樣和檢驗規(guī)程、質(zhì)量標準在生產(chǎn)過程中分別取樣觀察檢驗，共取連續(xù)生產(chǎn)的三個批次，質(zhì)量標準見下表。5.6.4 檢驗結(jié)果及判定項目質(zhì)量標準批號檢驗結(jié)果合格口不合格貝占簽端正、到位、清晰合格口不合格合格口不合格合格口不合格裝小盒數(shù)量準確，扣合嚴密、到位合格口不合格合格口不合格合格口不合格奘 箱數(shù)量準確，排列整齊、封合嚴密，合格口不合格有裝箱單、合格證合格口不合格結(jié)論：5.6.5驗證小結(jié)同以上連續(xù)三批包裝檢驗可知本工序工藝條件符合要求，能保證產(chǎn)品質(zhì)量 的合格性和重現(xiàn)性。5.6.6 驗證小組成員簽字6、魚腥草注射液生產(chǎn)工藝驗證總結(jié)驗證項目驗證情況詳見工藝驗證條款配液口符合規(guī)定口/、符